Imunologia tumorală: antigene tumorale, oncogene, mecanisme în imunologia cancerului.

nu au specificitate pentru tumoră Antigene tumorale Antigene asociate tumorilor (TAA) expuse şi pe ţesuturile normale embrionare/adulte şi pe ţesutul tumoral nu au specificitate pentru tumoră valoare în concentraţii serice foarte mari ex: PSA, 1 fetoproteina, antigenul carcinoembrionar

Antigene specifice tumorilor (TSA) expuse numai pe ţesutul tumoral şi absente în ţesuturile normale embrionare/adulte au rol în carcinogeneză: proteine de fuziune, proteine de semnalizare intracelulară, mutaţii ale protooncogenelor, translocaţii cromozomiale

Răspunsul imun antitumoral specific: DC, LTC, LTH1 şi Tregs înnăscut: celule NK Infiltrarea cu limfocite şi DC a tumorii este frecvent factor de prognostic favorabil

Etapele răspunsului imun antitumoral specific CPA prezintă antigenele tumorale simultan în context HLA cl.II în context HLA cl.I LTH1 CD4 Molecule de co-stimulare LTC CD8 Molecule de co-stimulare Interferon  LB plasmocit anticorpi antitumorali Distrucţie celule tumorale pe calea Fas-FasL sau prin perforine

Răspunsul imun antitumoral nespecific Mediat prin celulele NK Stimulate prin interferon  şi direct de celulele tumorale prin recunoaşterea de către NK la suprafaţa celulelor tumorale a proteinelor MIC (proteine asociate moleculelor HLA)

Celulele efectorii ale răspunsul imun antitumoral Celulele NK Limfocitele T citotoxice

Ineficienţa răspunsului imun antineoplazic Împotriva tumorii în sine Număr mare de limfocite T reglatorii Imunosupresie generalizată a imunităţii celulare Număr mare de limfocite T reglatorii infecţii cu germeni cu localizare intracelulară a 2-a neoplazie

Mecanismele evaziunii neoplazice “Furişare” (sneaking-through) Inhibarea celulelor efectorii Inhibarea mecanismelor de distrucţie tumorală

Mecanismele de “furişare” Lipsa expresiei antigenelor tumorale sau a proteinelor MIC Învelirea antigenelor tumorale cu anticorpi antitumorali nepatogeni Secreţia unor factori tumorali ce scad expresia moleculelor HLA şi a moleculelor de co-stimulare pe suprafaţa celulelor imune Învelirea TCR cu sICAM1 secretat de tumoră

Inhibarea celulelor efectorii Secreţie de către limfocitele T reglatorii şi de către celulele tumorale a TGF  şi IL10 Expresie CTLA4 de către limfocitele T reglatorii Secreţie de către celulele tumorale sau LTC2 a citokinelor din profilul TH2

Inhibarea mecanismelor de distrucţie tumorală Rezistenţa la apoptoză secreţie Fas solubil de către celulele tumorale ce blochează FasL de pe suprafaţa LTC up-reglarea bcl2 în celule tumorale expresie FasL de către celulele tumorale cu inducţia apoptozei LTC (Fas counterattack) indusă prin survivină; expresia Fas pe LTC este indusă de TGF

Importanţa expresiei moleculelor de adeziune la suprafaţa celulelor tumorale Expresie crescută caderine = adeziune fermă între celulele neoplazice Expresie crescută 1 integrine (VLA) = creşterea potenţialului metastazant

Evaluarea imunologică în neoplazii număr limfocite T şi celule dendritice ce infiltrează tumora Raport CD8/CD4 şi LTC1/LTC2 număr şi funcţie limfocite T reglatorii ce infiltrează tumora sau sistemic număr şi funcţie limfocite T reglatorii sistemice număr limfocite T apoptotice ce infiltrează tumora (Fas counterattack)

Evaluarea imunohistochimică a celulelor tumorale expresia antigenelor tumorale expresia MIC expresia FasL expresia bcl2 raportul caderine/ 1 integrine

Evaluarea serologică în neoplazii nivelul seric al sICAM1 şi sFas nivelul seric al TGF  şi IL10 anticorpi monoclonali împotriva TSA marcaţi radioactiv – detecţie scintigrafică a metastazelor

Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor Ex vivo prin prelucrarea celulelor efectorii sau a celulelor tumorale şi reintroducerea acestora In vivo

Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor De la început ca adjuvant la tratamentul citostatic Masă tumorală mare dar RI nedeprimat După tratamentul citostatic, RT, exereză, etc în stadiul de boală minimă reziduală Masă tumorală mică dar RI deprimat

Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor - obiective Creşterea expresiei antigenelor tumorale şi a moleculelor HLA Stimularea expresiei moleculelor de co-stimulare Stimularea recrutării de celule efectorii şi activarea acestora

Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor - mijloace Interferon Creşte expresia HLA Stimulează expresia Fas pe celulele tumorale Stimulează LTC şi celulele NK

Terapia genică a celulelor dendritice – ex vivo Stimularea expresiei HLA, CD40, B7.1 şi B 7.2 Terapia genică a celulelor tumorale – ex vivo Stimularea expresiei antigenelor tumorale Anticorpi monoclonali antiTSA cuplaţi cu citostatice – “magic bullets”

Neoplaziile sistemului imun - particularităţi De la început diseminate Celulele răspunsului imun îşi păstrează funcţia iniţială dar o exercită aberant Plasmocitul tumoral în mielomul multiplu secretă aberant imunoglobuline sub formă de component monoclonal În limfomul cu celule NK acestea prezintă citoxicitate excesivă