1. Prof. Dr. Daniela Bartoş

2. Definiţie
Boala granulomatoasă sistemică, de etiologie necunoscuta, care afectează in special adultul tânăr.
Boala se manifesta cu predilecţie in sfera mediastino-pulmonara având in general o evoluţie favorabila, sub rezerva complicaţiilor atât respiratorii şi extrarespiratorii.
primul caz de sarcoidoză - descris de Hutchinson (1869), boala fiind cunoscuta sub denumirea de boala Besnier-Boeck-Schaumann. In 1940 s-a acceptat denumirea de sarcoidoză.

3. Epidemiologie
60% din cazurile de sarcoidoză sunt descoperite intre de ani
mai frecventa la femei, unde exista si un al doilea vârf al incidenţei crescute – perimenopauza
Boala este mai frecventa si mai severa la negri
In România prevalenta bolii se apreciază in jur de 4 la

4. Anatomie patologica
Leziunea caracteristica = granulomul epitelioid necazeificat
granuloame tuberculoide, fără necroza, caracteristice unui răspuns imunitar de tip celular
Acestea sunt constituite dintr-o coroana de limfocite dispuse in jurul unui folicul central, format in principal din celule epiteliale, celule gigante si limfocite.
Granulomul epitelioid nu este specific pentru sarcoidoză. El mai poate fi întâlnit si in tuberculoza, lepra, sifilis, bruceloza, ciroza biliara primitiva, infecţii fungice; in aceste cazuri nu exista depresia imunităţii celulare.

5. Anatomie patologica (2)
Plămânul sarcoidotic are trei aspecte distincte:
Alveolita – infiltrarea peretelui alveolar cu celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, mastocite, limfocite B, macrofage si limfocite T), care apar si in spaţiul alveolar. Macrofagele si limfocitele T sunt celulele predominante in sarcoidoză.
Granulomul – se poate resorbi in totalitate fără urme, poate persista perioade lungi de timp sau poate evolua spre fibroză. Granuloamele mai pot fi întâlnite si de-a lungul ţesutului conjunctiv, invadând peretele
Fibroza – fibrele de reticulina se îngroaşă si se transformă in fibre de colagen sub acţiunea unor factori necunoscuţi

6. Granulom epitelioid - mărire 10x Granulom epitelioid - mărire 40x
Microscopie optică
Granulom epitelioid - mărire 10x
Granulom epitelioid - mărire 40x

7. Microscopie optică (2)
Granulom epitelioid - mărire 40x
Granuloame epitelioide – in ţesut interstiţial pulmonar

8. Aspecte macroscopice (1)

9. Aspecte macroscopice (2)

10. Etiopatogenie
Etiologia sarcoidozei nu este cunoscuta. A fost incriminata:
predispoziţie genetica – sugerata de o anumita frecventa mai cunoscuta in cadrul unei familii
antigene diferite cu rol de determinanţi ai dezvoltării unor granuloame sarcoidotice (polen de fin, beriliu, infecţii cu mycobacterii tipice sau atipice, virusuri, fungi)

11. Patogenie
Sarcoidoza este secundara unui răspuns imunologic exagerat care este responsabil de formarea granulomului
Stimulul antigenic este necunoscut
Antigenul este preluat de macrofage pentru a-l distruge si pentru a-l prezenta limfocitului T specific
Interacţiunea dintre monocite, macrofage si limfocite T duce la eliberarea a numeroşi mediatori celulari, care joaca rolul patogenic central.
Limfocitele secreta IL2, iar macrofagele IL1. Limfocitele T pulmonare proliferează in contract cu IL2 explicând numărul lor mare in sarcoidoză.

12. Acumulare de limfocite T care produc:
Patogenie (2)
Antigen necunoscut
IL2
Factori chemotactici monocitari (MCF)
Factori inhibitori ai migrării macrofagelor (MIF)
Factori de activare macrofagică (MAF)
Interferon
Limfocit
Macrofag
Acumulare de limfocite T care produc:
IL 1
IL 2

13. Patogenie (3)
Limfocitele T pulmonare – secreta o cantitate mare de MCF explicând aglomerarea monocitelor preferenţial către plămâni. Acestea interacţionează cu alte celule pentru formarea granulomului.
Limfocitele activate produc limfokine → activează Limfocitele B → produc gamma globuline
Macrofagele activate eliberează:
gamma interferon
fibronectină
factor de creştere al macrofagelor alveolare
pentru fibroblaşti (AMDGF)
Modularea procesului imun in sarcoidoză este dependent de balanţa dintre LT helper si supresoare prezente la nivelul leziunii.
acestea pot initia fixarea si proliferarea fibroblastilor si deci procesul de fibroza

14. Patogenie (4)
Rezumând, putem preciza ca etapele imunopatologiei si sarcoidoză sunt:
atenuarea reacţiei cutanate la tuberculina. Sarcoidoza antrenează o atenuare a reacţiei la tuberculina si o limfopenie fără sa producă o imunodepresie manifesta pe plan clinic
activarea LT:
la nivelul plămânului se notează o acumulare si o activare a macrofagelor si a limfocitelor
stimularea proprietăţilor secundare ale macrofagelor
enzima de conversie a angiotensinei
citokine: IL1
Majoritatea limfocitelor activate sunt fără o intervenţie directa a antigenelor
formarea granulomului

15. Tablou clinic Pacienţii cu sarcoidoză pot fi împărţiţi in 3 categorii:
asimptomatici – 50% din pacienţi pot fi, la depistarea bolii, fără acuze sau cu simptome discrete care ţin de organul afectat
simptome generale – 40% dintre pacienţi au simptome generale: fatigabilitate, astenie fizica, scădere in greutate, febra. Rareori apar forme severe cu dispnee, insuficienta cardio-respiratorie si/sau renala
simptome de organ – sarcoidoza are determinări extratoracice si aproape întotdeauna si toracice

16. Determinari extratoracice
Adenopatie periferica – 20% din cazuri
unice sau multiple, pot afecta orice grupa ganglionara
ganglionii sunt mobili, nedureroşi, cu diametrul pana la 3-4 mm
ganglionii scalenici, epitrohleari, pre- si postauricular, axilari
Localizare oftalmologica – 25% din cazuri
cea mai frecventa este uveita: lacrimare, roşeaţa, fotofobie, formele cronice de uveita pot evolua spre cecitate
intumescenta a glandelor lacrimale
nevrita optica este rara

17. Localizare oftalmologica
Nevrita optica
Uveita
If the inflammation is intense, the conjunctiva around the corneal border may be red ("ciliary flush"). But the inflammation is usually so indolent that the patient has minimal symptoms and there are no signs except with the slit lamp biomicroscope. Biomicroscopy shows manifestations of disruption of the blood-aqueous barrier. Protein and lymphocytes leak into the anterior chamber of the eye. The high protein content makes the biomicroscope beam smokey rather than clear.
As the lymphocytes float into the beam, they produce a sudden glint of light ("Brownian movement"). The floating lymphocytes may alight on the back surface of the cornea to form gray-white clumps that resemble mutton fat ("keratic precipitates").

18. Manifestări cutanate Apar la 20% dintre pacienti
Sarcoidele (granuloame cutanate) – este vorba de noduli, placarde, lupus pernio. Ei apar fie pe pielea indemna fie la nivelul unor cicatrici.
Eritemul nodos – nu este o leziune specifica, reprezintă doar o asociere morbida
Sindromul Löfgren – asociere de adenopatii intratoracice hilare bilaterale plus eritem nodos, IDR la tuberculina negativ. Acesta are un pronostic bun cu o remisiune completa in 90% din cazuri după 24 de luni.
Legenda imagini:
1. Sarcoid cutanat 2. Eritem nodos 3. Lupus pernio

19. Localizare cardiaca Afectează in principal ventriculul stâng
Apar manifestări clinice la 5% din bolnavi
Principalele manifestări sunt: tulburări de ritm ventricular, dureri toracice sau anginoase, insuficienta ventriculara stânga progresiva, tulburări de repolarizare, aspect EKG de IMA, pericardita, moarte subita
Disfuncţia miocardica poate fi datorata si fibrozei pulmonare difuze severe care induce HTP si CPC
Pentru diagnostic este uneori necesara biopsie endomiocardică

20. Manifestări neurologice
apar in 5% din cazuri
Sunt afectate in ordine descrescătoare: meninge, SNC, nervi cranieni, rahidieni si musculatura
Afectarea perechii a 7-a de nervi cranieni este frecventa.
Meningita limfocitară sterila este frecventa
Atingerea SNC: epilepsie, tulburări mentale si psihice, hidrocefalie, deficite localizate pseudotumorale, manifestări neuroendocrine (in special diabet insipid ca o invazie a glandei hipofize)
Imagini – 1.inflamatie durala

21. Alte manifestări Manifestări renale Afectare hepato-splenică
nefropatie interstiţiala granulomatoasă specifica (pronostic rezervat)
nefrocalcinoza sau litiaza calcica pot duce la insuficienta renala. (anomalie a metabolismului calciului cu hipercalcemie)
Afectare hepato-splenică
in 50-60% din cazuri dar manifestările clinice sunt rare
creştere moderata a fosfatazei alcaline si/sau transaminazelor in 20% din cazuri
colestază intrahepatică cronica sarcoidotică – simulează tabloul unei ciroze biliare primitive (lipsesc Ac antimitocondriali)
HT portală – complicaţie rara sau foarte grava
splenomegalie cu sau fără hipersplenism indica fie localizarea granulomului sarcoidotic fie HT portală
Imagine: Afectare splenica

22. Alte manifestări (2) afectare parotidiana
5% din cazuri
parotidita bilaterala nedureroasa
sindromul Heerford – asociază uveita cu parotidita, febra si atingerea unui nerv craniana adesea facial
alte localizări cu frecventa mai redusa
leziuni osoase – radiologic la mâini si picioare (geode, ruptura de corticala) sau la craniu
adenopatii abdominale
tiroida, stomac, sfera ORL, epididim – rar
sindrom Mikulitz: asociază kerato-conjunctivită uscata, hipo- sau anaciditate gastrica, poliartrita cronica, eczema

23. Determinări mediastino-pulmonare
reprezintă cea mai frecventa manifestare a sarcoidozei 80-90% la nivelul ggl. hilio-mediastinali si a parenchimului pulmonar
dispneea este rara la debut
auscultaţia pulmonara este irelevantă. Pot fi percepute in 15% din cazuri raluri crepitante
in stadiul tardiv pot apare semne de cord pulmonar cronic
1. si 2. Adenopatie hilara 3. afectare parenchim 4. afectare pleuro-parenchimatoasa 5. fibroză (aspect de fagure de miere)

24. Debutul sarcoidozei
acut: aceasta forma este apreciata in a avea un pronostic favorabil
insidios: cu tuse rebela productiva, dureri retrosternale, fatigabilitate. Aceasta forma are in general o evoluţie spre cronicizare a determinărilor sarcoidotice pulmonare sau extrapulmonare.

25. Explorări paraclinice
Radiografia toracica % din cazuri au adenopatie hilara bilaterala si/sau infiltrare pulmonara difuza
Din punct de vedere radiologic sarcoidoza poate fi stadializată:
Stadiul 0 – imagine radiologica normala
Stadiul 1
adenopatie hilara bilaterala, simetrica si necompresivă;
se asociază sau nu cu adenopatie laterotraheală
adenopatiile sunt situate de preferinţa in mediastinul mediu
după 5 ani de evoluţie pot apare calcificări in „coaja de ou”
Stadiul 2
adenopatie hilara bilaterala asociata cu infiltrat pulmonar sau reticulo-micronodular
micronodulii pulmonari sunt difuzi in câmpurile pulmonare
rareori – imagini in plaja, pseudo-tumorale
Stadiul 3 – infiltrare pulmonara difuza, fără adenopatie
Stadiul 4 – infiltrare pulmonara difuza cu fibroză. Retracţiile predomina in lobii superiori la majoritatea cazurilor
Nu exista o corelatie stricta intre stadiile radiologice si statusul fiziopatologic pulmonar

26. CT pulmonar aduce date suplimentare fata de radiografia toracica
poate pune in evidenta o adenopatie infraradiografică
leziuni micronodulare distribuite peribronşic sau subpleural
poate decela unele complicaţii: fibroză pulmonara, bronşiectazie, grefa aspergilară
poate diferenţia leziunile ireversibile (opacităţi liniare, deformări ale scizurilor, distorsiuni, bronşiectazii) de cele cu potenţial reversibil (opacităţi nodulare sau in plaja)
1. Fereastra mediastinala 2. fereastra pulmonara 3. sarcoidoză cavitara

27. Explorări funcţionale respiratorii
nu sunt specifice sarcoidozei
in general exista o lipsa de corelaţie intre modificările radiologice si probele ventilatorii pulmonare
cele mai importante modificări sunt:
alterarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilara
creşterea rigidităţii pulmonare -> alterarea volumelor pulmonare statice
sindrom obstructiv periferic
raportul VEMS/CV e scăzut la 5% din pacienţi
gazele in sângele arterial sunt normale
au rol important in decizia terapeutica, evaluarea răspunsului la tratament si supravegherea evoluţiei bolii

28. Alte explorări paraclinice
Examen bronhoscopic:
granulaţii endobronşice/leziuni pseudotumorale
biopsia de mucoasa bronşică
pozitiva in 50% din cazuri (noduli sarcoidotici);
are o sensibilitate mai mare – cu rezerva posibilelor complicaţii
Lavajul bronho-alveolar:
hipercelularitate totala moderata (~ /ml) cu:
Limfocitoza alveolara in 80% din cazuri
Creşterea raportului limfocite T CD4/CD8
Neutrofilie – in stadiile tardive de boala
Scintigrafia pulmonara cu Galliu 67 -
este rar indicata, poate arata o captare anormala pulmonara, mediastinala, extratoracică, datorita capacităţii galiului de a se fixa la nivelul granulomului

29. Semnele biologice hemograma:
limfopenie
trombopenie in caz de hipersplenism
probele funcţionale hepatice – anormale in 20 % din cazuri
hipergammaglobulinemie policlonala la 50% din bolnavi
nivelul enzimelor musculare poate fi crescut
hipercalciurie – la 40-60% din cazuri – mai ales in formele diseminate
hipercalcemie – in 10% din cazuri
parathormonul seric scăzut

30. Semnele biologice (2)
angiotensin convertaza serica (ACS) - ↑ in 60% din cazuri
creşterea ACS - specificitate medie pentru sarcoidoză
mai este crescuta si in: unele pneumoconioze, mielom multiplu, amiloidoza, limfom, hipertiroidism
indicator util de urmărire a evoluţiei bolii
nu are valoare prognostica
fibronectina si neopterina – crescute
IDR – tuberculina – negativ (↓ hipersensibilităţii de tip întârziat)
testul Kwein
injectare intradermică a 0,1 – 0,2 ml suspensie de ţesut sarcoid uman si examinarea histologică după 4-6 săptămâni a teritoriul in care s-a făcut inocularea. Se evidentiaza granulomul – specificitate crescuta
biopsia
granulom tuberculoid fără necroza de cazeificare. (ggl., noduli cutanaţi, mucoasa bronşică, parotida, amigdale)

31. Diagnostic
Pentru diagnosticul de sarcoidoză este necesar sa se facă coroborarea dintre:
date radiologice – adenopatie hilara bilaterala
simptomatologia clinica
determinări extratoracice
IDR la tuberculina negativ
prezenta granulomului tuberculoid fără cazeificare la examinarea histologica
testul Kwein pozitiv
observaţia îndelungata pentru excluderea altor afecţiuni

32. Diagnostic diferenţial - adenopatia intratoracica
Limfomul malign:
Adenopatie hilara unilaterala
Astenie, inapetenţa
IDR tuberculina negativ
ACS – normala sau scăzuta
Histologic – celule Sternberg-Reed sau granulom inflamator
Tuberculoza:
Tuse, stare subfebrila
IDR tuberculina – hiperergic
Ex. sputa – Bk prezent
Histologic – foliculi TBC cazeificaţi
Metastaze:
Adenopatie hilara sau unilaterala
IDR tuberculina – negativ
ACS – scăzuta
Histologic – aspect caracteristic cu atipii celulare

33. Diagnostic diferenţial - atingerea pulmonara
1. Tuberculoza:
– Rx – aspect de TBC miliara
– Lavaj bronşic – predomina granulocitele, BK pozitiv
– IDR tuberculina pozitiv
– Biopsie pulmonara – foliculi tuberculoşi
2. Silicoza:
– Adenopatie hilara bilaterala si cu desen reticulo-nodular pulmonar
– Dispnee
– IDR tuberculina frecvent pozitiv
– ACS uneori crescuta
– Histologic – reacţie granulomatoasă fibroasa
3. Fibroza difuza idiopatica:
– Rx – desen reticular sau reticulo-nodular
– Dispnee de efort
– Lavaj bronşic – granulocite neutrofile crescute
– IDR tuberculina normal
– ACS – normala sau scazuta
– Biopsie – infiltrarea peretelui alveolar cu limfo-plasmocite

34. Diagnostic diferenţial
atingerea extratoracică granulomatoasă
O injecţie
Reacţie de corp străin
Reacţie la un medicament
Patologie tumorala de vecinătate (limfom sau cancer)
Alta granulomatoză idiopatica (boala Crohn, ciroza biliara primitiva, granulomatoza de organ)

35. Evoluţie si prognostic
posibilitatea vindecării spontane variază in funcţie de tipul radiologic
tipul I – 80%
tipul II – 60%
tipul III – 20-30%
riscul de fibroză pulmonara este practic nul in primii 2 ani, pentru a deveni important la 5 ani de evoluţie
exista unele semne cu valoare prognostica↓
semne favorabile:
latenta clinica a bolii
asocierea cu eritem nodos
semne nefavorabile:
diseminarea initiala a bolii
evolutivitatea clinica
prezenta unor localizari multiple (SNC, cord)
fibroza pulmonara

36. Urmărire
orice bolnav cu sarcoidoză trebuie supravegheat periodic pana la vindecare in scopul depistării precoce a complicaţiilor si a instituirii tratamentului.
Se va face examen clinic si radiografie pulmonara la 3,6 si 12 luni, la care se adaugă:
pulsoximetrie
examen oftalmologic
EKG, hemograma
teste pentru funcţia hepatica, renala
metabolismul calciului
ACS

37. Complicaţii Complicaţii respiratorii precoce:
Insuficienta respiratorie subacută – prezenta micronodulilor pulmonari
dispnee progresiva
sindrom restrictiv franc si o alterare a capacităţii de transfer CO
hipoxie arteriala de repaus, care se accentuează la efort
Corticoterapia este eficace
Atingerea severa a cailor aeriene:
dispnee subacută, tuse cronica, raluri sibilante si uneori hemoptizie
Adesea se face confuzia cu astmul bronşic
Radiografie pulmonara cu aspect tipic

38. Complicaţii Complicaţii respiratorii tardive:
- rezulta in principal datorita dezvoltării fibrozei.
Insuficienta respiratorie prin fibroză pulmonara:
diagnosticata atât Rx cat si la examenul CT
sindrom restrictiv si tulburări de hematoza
Aspergilomul intracavitar:
evidenţiat fie după o hemoptizie, fie la examenul CT
serologia pentru aspergilom este pozitiva
Bronhopatia cronica obstructiva – complicaţie a a unei sarcoidoze bronşice severe
Cord pulmonar cronic – prin leziuni vasculare pulmonare sau prin insuficienta respiratorie determinata de fibroză pulmonara

39. Tratament
Evoluţia spontan favorabila a bolii face ca tratamentul sa NU fie indicat in caz de:
Pacienţi asimptomatici, cu leziuni radiologice tip I/II
Sindrom Löfgren – tratament cu AINS sau colchicină câteva săptămâni

40. Tratament (2) Corticoterapie - indicaţii:
Boala recenta si prost tolerata
Granulomatoză bronşică cu sindrom obstructiv
Leziuni pseudotumorale la bronhoscopie
Localizări extrapulmonare: oftalmologice, neurologice, cardiace, hipotalamo-hipofizare, renale, hepatice, cu colestază severa, ORL sau parotidiene
Hipercalcemia
Sarcoidoza stadiul III cu fibroză constituita – pt prevenirea in continuare a evoluţiei fibrozei

41. Tratament (3) Corticoterapie – doză
30-40 mg/zi prednison timp de 1-2 luni, după care doza se scade treptat la pana la mg/zi, doza care se menţine 6-18 luni
se prefera actual administrarea intermitenta a prednisonului adică: mg la 2 zile, apoi dozele se scad treptat pana la in zile alternative
Sub acest tratament se obţine in cele mai multe cazuri remisiunea semnelor clinice.
Corticosteroizii mai pot si aplicaţi:
pe cale inhalatorie in doza de μg/zi
local – pt localizările cutanate si oftalmologice

42. Tratament (4) Se mai folosesc:
antimalaricele de sinteza (clorochină si hidroxiclorochină)
citostatice (clorambucil, methotrexat)
AINS
Precauţii igienodietetice - la pacienţii netrataţi:
Nu se indica vit. D sau complexe vitaminice care sa conţină vitamina D
Aportul alimentar al preparatelor bogate in calciu sa fie redus
Interzisa expunerea la soare

43. NB Methotrexat – a fost utilizat mai puţin in tratamentul sarcoidozei
Azathioprina – a fost utilizata cu succes in unele cazuri de sarcoidoză
S-au mai utilizat:
Ciclosporina
Radioterapie
Melatonina
Pentoxifilin
Utilizări limitate in cazurile refractare la alte tratamente