PNEUMONII COMUNITARE (CAP) Pneumoniile sunt a 6-a cauză de îmbolnăvire în SUA. 2-3 milioane de adulţi sunt afectaţi anual. Aproximativ 10 milioane vizite medicale pe an. 45000 decese anual în SUA. Bartlett JG et al. Clin Infect Dis. 1998;26:811-838 Marrie TJ Clin Infect Dis. 1994;18:501-515

Etiologia pneumoniilor comunitare Microorganism % Nr. pacienţi Necunoscut 61 11,229 Bacterian 38 6,866 S. pneumoniae 64.5 H. influenzae 12.1 M. pneumoniae 7.4 Legionella spp. 4.0 S. aureus 2.3 Alţi patogeni 9.7 Virali 1 197 Fine MJ et al. JAMA,1996;275:134-141

Pneumoniile comunitare ~ Etiologie La grupa de vârstă 0-2 ani, etiologia cea mai frecventă rămâne cea virală (adenovirusuri, parainfluenzae tip 3, RSV) H.influenzae a scăzut în populaţia vaccinată cu 99% în perioada 1987-1998 (34% la 0,4%) La grupa de vârstă 2-15 ani, patogenii atipici sunt incriminaţi în 50% din cazuri. La copii cu vârste mai mari de 5 ani, serologia pentru C. pneumoniae este pozitivă în 31% din cazuri. Într-un studiu ce a cuprins pacienţi din Seattle şi Danemarca, la 50 de ani, jumătate din cei investigaţi aveau anticorpi Ig G pentru Chlamid. Pneumoniae. Legionella pneumophila este responsabilă de 2-6% din cazurile de pneumonii comunitare, mortalitatea menţinându-se ridicată (în jur de 19%) datorită dificultăţilor de diagnostic şi tratamentului incorect. Deşi mai rar implicată în etiologia CAP, mortalitatea globală este identică cu cea din pneumoniile datorate pneumococului.

Pneumoniile comunitare ~ Tendinţe Sunt contractate din mediul extra-spitalicesc sau survin în 48 de ore de la internarea pacientului, având un potenţial sever de morbiditate şi mortalitate, în lipsa instituirii unui tratament precoce şi ţintit. În SUA se înregistrează anual 3,3 milioane de noi cazuri, dintre care 500.000 sunt de etiologie bacteriană la pacienţi > 15 ani. Modificări recente epidemiologice: - aparitia > 40% tulpini rezistente de pneomococ - vaccinarea internaţională anti HIb a scăzut numărul de pneumonii cu H. Influenzae tip b - vaccinarea anti VSR a dus la modificări importante în spectrul etiologic a 0-12 ani. - vaccinarea antipneumococică - perfecţionarea tehnicilor de laborator a dus la punerea în evidenţă a patogenilor atipici (15-35%) Bacteriemia este prezentă doar în 15-35% din cazuri, frecvent flora izolată provine din nazo-faringe şi nu din parenchimul br. pulmonar!

Patogeni Atipici Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae. Din ce în ce mai frecvent incriminaţi (identificaţi) ca fiind răspunzători de pneumonii comunitare. În 38-50% din situaţii, pacienţi infectaţi cu un agent tipic sunt purtători ai unei co-infecţii cu un microorganism atipic. Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Pneumoniile comunitare ~ Patogenii atipici Dintre cele patru specii identificate de Chlamidii, doar tipurile pneumoniae, trachomatis şi, ocazional, psittaci s-au dovedit a fi patogene la om. Chalmidia pneumoniae, cel mai frecvent intâlnită, are ca unic rezervor natural omul, întâlnindu-se de la 4-12 săptămâni de viaţă. Prevalenţa în sfera nordică este de 40-50%, seroconversia majoritară având loc între 5-14 ani. NU prezintă sezonalitate! Este implicată atât în infecţii de tract respirator superior, cât şi inferior. Debutul este necaracteristic cu febră, cefalee, tuse neproductivă, imagine radiologică de tip alveolar sau interstiţial uni sau bi laterală acompaniată uneori de pansament pleural. Există studii care sugerează o corelaţie între prezenţa Chlamidiei în ţesutul vascular şi Sd.Kawasaki la copii. Dat fiind tropismul ridicat pentru tractul bronşic, alături de M. pneumnoniae a fost incriminată în wheezingul recurent la copii.

Pneumoniile comunitare - Patogenii atipici Dintre speciile de micoplasme izolate până în prezent, la om au dovedit patogenitate: pneumoniae, hominis, genitalium şi Ureaplasma urealyticum. U. urealyticum, cauza cea mai frecventă de uretrite negonococice, a fost izolată şi din tractul respirator al noului născut. Într-un studiu realizat recent (Southwestern University Texas), s-a dovedit implicarea U. urealyticum în septicemii neonatale, pneumonii, meningite, osteomielite, hydrops fetal şi abcese ale scalpului. Tratamentul cu Klacid pe sonda nasogastrică în doze uzuale, a dus la succes terapeutic în toate cazurile studiate. 88 de copii < 3 ani care prezentau wheezing din primul an de viaţă (Harvard University-Boston) aveau prezent U. urealyticum în 33% din cazuri. 87% dintre tulpini erau rezistente la eritromicină şi 80% la tetraciclină. Toate tulpinile au fost constant sensibile faţă de Klacid.

Pneumoniile comunitare ~ Concluzii Aspectele noi legate de: modificările etiopatogenice în CAP tehniciile moderne de testare (ELISA, PCR), au determinat apariţia unor consensuri în ceea ce priveşte abordarea terapeutică: EUROPA: Amoxicilina 3 g/zi 10-14 zile; în caz de răspuns nefavorabil, schimbarea terapiei după 3 zile – macrolid (Klacid) SUA: pacient sub 60 ani, fără patologie cronică asociată – macrolid 10 zile pacient peste 60 ani, cu boli cronice asociate – cefuroxim sau TMP/SMX sau AP-IBL +/- macrolid pacient spitalizat CAP – CS II/III sau AP-IBL +/- macrolid pacient spitalizat CAP sever – macrolid + CS III/ Imipenem/Cipro

Probleme în discuţie [DRSPTWG*] 1. Rezistenţa streptococului la -lactamine influenţează CAP tratamentul pneumoniilor comunitare? În SUA, în anul 1997, 28% dintre tulpinile identificate de pneumococ erau rezistente la penicilină! * DRUG RESISTANT STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE THERAPEUTIC WORKING GROUP 2. Care este cel mai indicat tratament ambulator empiric în pneumoniile comunitare? 3. Care sunt tratamentele empirice indicate pentru pacienţii internaţi, cu pneumonii comunitare? Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Rezistenţa Streptococcus pneumoniae (DRSPTWG*) Grup de studiu format din clinicieni, academicieni şi medici practicieni [Centres For Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, Georgia - Martie 1998]. Obiective: stabilirea recomandărilor pentru: tratamentul pneumoniilor comunitare; supravegherea tulpinilor rezistente de Streptococcus pneumoniae (DRSP) * Drog Resistent Strept.Pneumoniae Therapeutic Working Group Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Etiologia bacteriană a ITR Agentul infecţios (%) Streptococcus Haemophilus Moraxella Boala pneumoniae influenzae catarrhalis Otita medie acută 30 – 35 20 – 25 10 - 15 Sinuzita maxilară acută 25 – 30 20 – 25 8 - 12 Episoade acute ale Br.Cr. 7 – 10 30 – 35 23 - 25 Pneumonia comunitară* 35 – 55 15 – 25 2 - 8 * şi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, şi rar Staphylococcus aureus. Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital Cote de Nacre Universite de Caen France

Streptococcus pneumoniae Cel mai întâlnit agent patogen Generează cea mai mare mortalitate şi morbiditate Profilul de rezistenţă cel mai disputat Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital Cote de Nacre Universite de Caen France

Rezistenţa pneumococcilor la Penicilină 1945 SUA: laboratory-mutant rezistent la penicilină 1967 Australia: primul izolat clinic (penicillin- intermediate) 1977 Africa de Sud: primul pneumococ (meningitidis) rezistent la penicilină 1978 Spania: 10% din pneumococci ne-susceptibili la penicilină 1979 Franţa: 2 izolaţi clinici, rezistenţi la penicilină 1999 Franţa: >40% rezistenţă la penicilină Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital Cote de Nacre Universite de Caen France

“Pandemia” pneumococilor rezistenti la penicilina 6 regiuni principale cu pneumococci rezistenţi la penicilină: America de Nord: Alaska America de Sud: Chile Pacificul de Vest: Australia Africa: Africa de Sud Europa de Est: Ungaria Europa de Vest: Spania Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital Cote de Nacre Universite de Caen France

Rezistenţa pneumococcilor la penicilină în Europa (1997–1998) Norvegia 9% Suedia 3% Germania 7.1% Polonia 9% Marea Britanie 19.5% Republica Cehă 7.1% Irlanda 32.8% Slovacia 51.4% Olanda 3.2% Ungaria 41% Belgia 8% România 41% Franţa 53% Portugalia 17.1% Bulgaria 34% Barcelona 51.4% 0-10% 11-30% 31->50% Elvetia 14.5% Austria 12.4% Grecia 31.6% Italia 9% Schito et al, JAC 2000, Felmingham et al, JAC 2000

Rezistenţa S. pneumoniae la macrolide Zhanel and Hoban 2002 Doern et al 2001. Felmingham and Harding 2002.

DRSP: De unde provin pacienţii? De ce supraestimează studiile incidenţa DRSP? Se desfăşoară în centre medicale universitare Includ pacienţi bolnavi, spitalizaţi Este mai probabil să aibă deja o cultură bias către factorii de risc cunoscuţi pentru DRSP Extreme de vârstă Utilizare recentă de antibiotice Spitalizare recentă Bolnavii cronici spitalizati in institutii speciale Pacienţi imunocompromişi Here we can see some of the reasons there might be a discrepancy between academic medical center based studies and community-based experiences. And why academic medical centers might have a bias towards higher rates of drug resistance. First, they care for sicker patients, they are more likely to perform cultures particularly abnormally sterile body sites, such as BALs or plural taps or tympanocentesis or sinus aspirations. But more importantly, they are more likely to care for patients who have some of the known risk factors for drug resistance. These risk factors are shown here: extremes of age, recent hospitalization, recent antibiotic use, being from a chronic care facility, or being immunocompromised.

Rezistenţa S. pneumoniae la macrolide în Canada (1997-2001) Mecanismele de rezistenţă ermB Metilarea sitului de legare ribozomală Rezistenţă crescută la macrolide (MIC90  64ug/ml) Duce la fenotipul MLSB Prevalenţă în Canada ~ 50% mefA Eflux de macrolide Rezistenţă scăzută la macrolide (MIC90 = 4ug/ml) Fenotip M Hoban, Wierzbowski Nichol and Zhanel AAC 2001.

Rezistenţa pneumococcilor la macrolide în Europa (1997–1998) Germania 4.2% Republica Cehă 1.0% Marea Britanie 18.4% Irlanda 12.7% Polonia 6.2% Olanda 2.4% Slovacia 8.3% Belgia 34.0% Franţa 47.3% Portugalia 9.3% Grecia 18.1% Barcelona 32.6% 0-10% 11-30% 31->50% Elveţia 18.8% Austria 11.4% Italia 42.0% Schito et al, JAC 2000, Felmingham et al, JAC 2000

Evoluţia rezistenţei la fluorochinolone (Canada) Prescripţii la 100 persoane %R/I 1 2 3 4 5 6 1997 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996  1998 * Pacienţi între 15 şi 64 ani Chen DK, NEJM 1999

Concluzii Streptococcus pneumoniae s-a modificat rapid în cursul anilor “90”, în ceea ce priveşte activitatea în scădere a numeroase clase de antibiotice. Factorul epidemiologic dominant a fost răspândirea clonală a tulpinilor multirezistente. Nivelele rezistenţei in vitro nu sunt corelate cu eşecurile clinice când se folosesc beta-lactamaze în doze mari. Datorită variaţiilor geografice ale incidenţei rezistenţelor, se justifică cercetarea epidemiologiei locale. Este nevoie să se menţină activitatea antibioticelor disponibile şi să se dezvolte noi medicamente. Roland Leclercq Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital Cote de Nacre Universite de Caen France

Suportul Raţional al Tratamentului de Primă Intenţie în CAP La majoritatea pacienţiilor cu pneumonii comunitare, agentul cauzal nu poate fi pus in evidenţă (>50%). Există o paletă largă de patogeni tipici, atipici şi de asocieri mixte, responsabile pentru CAP. Instaurarea precoce a tratamentului CORECT duce la ameliorarea rapidă a simptomatologiei, cu o evoluţie mai scurtă şi mai uşoară. Niederman MS. Fed Pract. 1997;14 (Suppl 25A):10-14

Legea “totul sau nimic” se aplică de la început, de fiecare dată! Împiedicarea apariţiei rezistenţei la antibiotice – un “trebuie” indiscutabil Pentru a împiedica apariţia rezistenţei, terapia trebuie să fie: potentă cât mai ţintită pentru o concentraţie optimă in situ scurtă adaptată Legea “totul sau nimic” se aplică de la început, de fiecare dată! . So, we can conclude that some of our tools in preventing resistance are to use more potent agents, highly focused agents for short courses, and to use the drugs appropriately. I think that is simply no rational argument for using weak drugs at the outset when stronger, more potent agents are available. We MUST throw our best pitch first!

Care sunt antibioticele de primă intenţie pentru tratamentul pneumoniilor comunitare în epoca Pneumococilor multi-rezistenţi? Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Recomandările CDC* pentru tratamentul pneumoniilor comunitare Macrolide (Claritromicină, Eritromicină, etc.) Doxiciclină (sau Tetraciclină) -lactamine cu activitate bună asupra pneumococilor * CENTRES FOR CONTROL DISEASES Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Tratamentul Empiric al CAP Antibioticul Ideal Trebuie să fie eficient, atât asupra patogenilor tipici (S. pneumoniae, H. influenzae şi M. catarrhalis), cât şi atipici (M. pneumoniae, C. pneumoniae şi L. pneumophila). Să se concentreze la nivele active antimicrobiene în ţesutul arborelui respirator, cu o distribuţie echilibrată între spaţiul intra şi extracelular. Să fie uşor de administrat şi bine tolerat. Zhanel et al. Drugs 2000

Recomandări pentru managementul empiric al CAP necomplicate CDC (5/2000) Macrolide Doxiciclină -lactamaze IDSA (9/2000) Macrolide Doxiciclină Fluorochinolone ATS (2001) Macrolide Doxiciclină CENTRE FOR DISEASES CONTROL INFECTIOUS DISEASES SOCIETY OF AMERICA AMERICAN THORACIC SOCIETY CDC = Center for Diseases Control IDSA = Infectious Diseases Society of America ATS = American Thoracic Society Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

CDC - CONCLUZII În ciuda creşterii CMI-urilor, există puţine date clinice, care să susţină că apariţia de tulpini de pneumococ rezistente, este urmată de o creştere a ratei de eşec terapeutic. Macrolidele (KLACID®) rămân antibiotice de primă intenţie în tratamentul infecţiilor respiratorii comunitare, datorită acoperirii potrivite, atât a patogenilor tipici, cât şi a celor atipici. Macrolidele în asociere cu o -lactamină reprezintă terapia de prima intenţie a pacienţilor cu pneumonie comunitară, în forme moderate şi severe.

Analiza statistică a succesului bacteriologic în CAP şi în bronşita acută, utilizând KLACID® SR împotriva tulpinilor sensibile şi rezistente ale S. pneumoniae % % ntotal = 739 nSpn = 67 nS pn sensibil = 59 nS pn rezistent = 8 R.Palmer, K. Devcich, J.Notario, ICC Amsterdam 2001

Sensibilitatea H. influenzae la macrolide Focht 1997, Felmingham 1998, Anderson 1998, Seewald 1998

Pneumoniile comunitare ~ Patogeni atipici Într-un studiu (Spitalul Universitar din Milano), pe un lot de 24 de copii cu M. pneumoniae şi 11 cu C. pneumoniae, care prezentau wheezing, tratamentul cu Klacid a dus la vindecarea atât a infecţiei respiratorii acute, cât şi a wheezingului. Rezultatele s-au menţinut constante şi la trei luni de tratament. Un alt studiu clinic (Universitatea din Colorado, SUA) a demonstrat normalizarea funcţiei respiratorii la 46 de copii astmatici, după un tratament de 10 zile utilizând Klacid 1000 mg/zi OD. Evaluarea rezultatelor s-a facut la 6 săptămâni de la terminarea tratamentului.

Activitatea macrolidelor pe S. pneumoniae şi pe H. influenzae Zhanel et al. Drugs 2001. ZZhanel Low and Hoban. AAC 1999. Zhanel et al. JAC 2000. * LEP = lichid epitelial pulmonar

Cauzele rezistenţei in vitro, succesul clinic Fiziologic Starea fiziologică modificată a bacteriei în timpul infecţiei Activarea medicamentului de către gazdă Efectul “Compartment”: “ţesutul este cheia” Efectele anti-inflamatoare ale medicamentului Cutiile Petri - un model nepotrivit pentru: Diferitele compartimente: serul vs ELF vs celule Prezenţa celulelor gazdă imune Mărirea (Waxing) şi scăderea (waning) concentraţiilor medicamentului = efectul “flux-reflux” Tehnic Rezistenţa in vitro datorata antibiogramei gresit realizata (folosirea precoce a antibioticului in cultura) Why might this be? I’d like to go through a couple of physiologic reasons and then some bureaucratic reason for why this in vivo/in vitro paradox exists. An important physiologic reason is that the microbe itself might be in an altered physiologic state during infection and the microbe achieves a state that cannot be mimicked in the test tube. A second reason could be that drug is activated by the host and is in a state that also cannot be modeled in the test tube. An example of such drug activation is the active metabolites; for example clarithromycin is activated to 14 hydro-oxyclarithromycin and the metabolite and drug are both active and that’s something that cannot easily be mimicked in a clinical micro-lab. The third reason is the anti-inflammatory effects of antimicrobial agents macrolides and fluoroquinolones have been associated with anti-inflammatory effects that are independent of their antibacterial effects and these might assist the host in clearing the infection. And of course the fourth reason is that the petri dish simply cannot model many of the variables of the true infection. There are compartment effects that cannot be mimicked by the petri dish, immune cells are absent and the ebb and flow of antibiotic concentrations cannot be mimicked easily microbiologically. A fifth reason, a bureaucratic one, is that perhaps the break points that we use to set the resistance and susceptibility determinations are misleading in respiratory tract infections.

KLACID® SR – succesul clinic în terapia CAP

Avantajele Utilizării KLACID® SR Eficienţa demonstrată clinic împotriva majorităţii (rata de succes clinic 91-100%) agenţilor patogeni tipici din sfera respiratorie Acoperire largă a agenţilor atipici întâlniţi în patologia respiratorie Distribuţie activă şi concentrare masivă în ţesuturile arborelui respirator Profil de siguranţă excelent Recomandate de consensurile actuale ale ATS şi ERS Zhanel et al. Drugs 2000 Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408