1. Tania O. Crișan
Cursul 6 Epigenetica

2. Obiectivele cursului Sistematizarea bazelor epigeneticii
Scurtă descriere a mecanismelor de control epigenetic
De a arăta cum epigenetica poate influența starea de sănătate sau de boală
De a da câteva exemple specifice în care epigenetica are implicații în pratica medicală

3. Întrebări de răspuns Ce este epigenetica?
De ce ne interesează epigenetica?
Cum funcționează epigenetica?
Care e rolul epigeneticii în medicină?
Boli rare
Boli comune multifactoriale
Bonus:
Epigenetica în cercetare - E posibilă transmiterea caracterelor epigenetice de la o generație la alta?

4. -1. Definiție și scop -2. Mecanismele reglării epigenetice -2. 1
-1. Definiție și scop -2. Mecanismele reglării epigenetice Metilarea ADN Modificări histonice ARN non-codant -3. Epigenetica în medicină Anomalii de amprentare (boli rare) Epigenetica indusă de factori de mediu -4. Epigenetica în cercetare -5. Concluzii
Planul cursului

5. modificările heritabile
-1. Definiție și scop
ENCODE – Encyclopedia of DNA Elements
Epi-genetica
(deasupra geneticii?)
Știința care studiază
modificările heritabile
în expresia genică
ce NU se datorează modificărilor
în secvența ADN

6. -Cunoaștem deja unele procese epigenetice...
-1. Definiție și scop
-Cunoaștem deja unele procese epigenetice...
Diferențierea celulară
Inactivarea cromosomului X
Vira et al, Cancer stem cells, microRNAs, and therapeutic strategies including natural products, CANCER AND METASTASIS REVIEW 31(3-4):733-51, 2012
NHS National Genetics Education and Development Centre Genetics and Genomics for Healthcare

7. -1. Definiție și scop Cum au acestea loc?
-Modificările în expresia genică sunt datorate gradului de împachetare a cromatinei
-Cu cât ADN-ul e mai condensat, cu atât genele din acea regiune sunt mai puțin active
Medierea
Mărcilor epigenetice
The molecular hallmarks of epigenetic control C. David Allis & Thomas Jenuwein Nature Reviews Genetics 2016

8. -1. Definiție și scop
-Mărcile epigenetice sunt setate și modificate pe parcursul dezvoltării: mecanisme strâns reglate

9. -2. Mecanismele reglării epigenetice -2.1. Metilarea ADN
• Are loc la nivelul dinucleotidelor CpG
• Implicare în inhibiția genică (localizare promotor)
• Menține stabilitatea genomică
(intra/inter genic și secvențe repetitive)
• Setată de metiltransferaze, ștearsă de demetilaze
• Heritabilitate mitotică
• Poate fi înlăturată activ sau pasiv
• Esențială pentru viabilitate

10. -2. Mecanismele reglării epigenetice -2.1. Metilarea ADN
-Pisicile vărgate: un exemplu viu al inactivării cromosomului X

11. -2. Mecanismele reglării epigenetice -2.2. Modificări histonice
-Diferitele modificări sunt corelate cu diferite grade de împachetare a cromatinei.
-Acetilarea histonelor este corelată cu activarea genică
-Metilarea histonelor se corelează fie cu activitatea transcripțională, fie cu inactivitatea
Example trimethylation
Example acetylation

12. -2. Mecanismele reglării epigenetice -2.3. ARN non-codant
ARN non-codant lung (lncRNAs) - molecule lungi de ARN care direcționează complexele epigenetice și ajută la stabilirea unor mărci epigenetice.
-MicroRNAs (miRNAs) - molecule de ARN scurte care sunt implicate în inhibarea post-transcripțională a genelor
Regulation of Parkinson’s disease inflammatory responses by a microRNA by Jeff Hansen February 23, 2016

13. -3. Epigenetica în medicină
-3.1. Anomalii rare de amprentare
Amprentarea genomică
Sindroamele Beckwith-Wiedemann și Russell-Silver
Modul de transmitere dependent de originea parentală
-3.2. Epigenetica indusă de factorii de mediu
Reproducere asistată
Boli comune multifactoriale
Cancer

14. -3. Epigenetica în medicină -3.1. Anomalii rare de amprentare
Amprentarea genomică

15. -3. Epigenetica în medicină -3.1. Anomalii rare de amprentare
Sindroamele:
-Beckwith-Wiedemann
-Russell-Silver
Macrosomie
Macroglosie
Defecte perete abdominal
Hemihipertrofie
Hipoglicemie
Tumori embrionare
Restricția creșterii
Dificultăți de alimentare
Hipotonie
Hipoglicemie
Asimetrie
IGF2

16. -3. Epigenetica în medicină -3.1 Anomalii rare de amprentare
Modul de transmitere dependent de originea parentală
(exemplu teoretic de transmitere BWS: Mutație ce rezultă în tulburarea de amprentare H19/IGF2))
Cauzele anomaliilor de amprentare:
Variația numărului de copii
Disomie uniparentală
Anomalii de secvență la nivelul ICR sau unor gene
Epimutație (eroare epigenetică)

17. -3. Epigenetica în medicină.
-3.2. Epigenetica indusă de factorii de mediu
Efectele epigenetice
- nu sunt restricționate la genele amprentate;
- sunt mecanism pentru adaptarea la condițiile de mediu
-Stimulii metabolici – hiperglicemia - modifică reglarea genică în celule, cu consecințe relevante asupra sănătății (boli cardiovasculare, boli metabolice)
-Tehnicile de reproducere asistată (TRA), în special injecția intra-citoplasmatică a spermatozoizilor (ICSI) se asociază cu o incidență mai mare a tulburărilor de amprentare
-Hipometilarea ADN la nivel genomic este o caracteristică găsită în toate cancerele studiate vreodată și este chiar mai consistentă decât mutațiile genetice (instabilitate genomică marcată și o recombinare ilegitimă care provoacă mutații)
The importance of gene–environment interactions in human obesity, Hudson Reddon, Jean-Louis Guéant, David Meyre, Clinical ScienceAug 08, 2016,

18. -4. Epigenetica în cercetare. Transmitere transgenerațională?
The Dutch Hunger Winter
Aprovizionarea cu alimente în copilărie (exces /lipsă)
la bărbați modifică metabolismul la nepoțIi lor
(studiu epidemiologic în Suedia)
Expunerea la foamete în perioada peri-concepțională este asociată cu un risc mai mare de tulburări metabolice (obezitate, diabet, boli cardiovasculare) la vârsta de adult în cazul descendenților care au fost concepuți în timpul “foametei olandeze“ ( ).

19. -4. Epigenetica în cercetare. Transmitere transgenerațională?
Șoriceii condiționați să se teamă de mirosul de acetofenonă transmit frica la puii din prima și a doua generație

20. Înapoi la Lamarckism?

22. -5. Concluzii Mesaje de ținut minte
Epigenetica este știința care studiază reglarea genică → efecte genetice care nu sunt cauzate de variațiile în secvența ADN, ci de gradul expresiei genice.
Deja avem cunoștințe cu privire la unele procese epigenetice cunoscute și acceptate (diferențierea celulară, inactivarea cromosomului X).
Multe descoperiri făcute au elucidat unele mecanisme de control epigenetic (metilare ADN, modificări post-translaționale histonice, ARN non-codant). Totuși, multe întrebări rămân neelucidate, iar cercetarea continua în domeniu.
Importanța epigeneticii în medicină este imensă:
boli rare de amprentare sunt explicate de diferențe în reglarea epigenetică în anumite regiuni cromosomiale, în funcție de originea parentală;
boli comune pot să fie mediate și, eventual tratate, prin modificările epigenetice instituite în genom prin interacțiunea dintre genetică-epigenetică-factorii de mediu de pe parcursul vieții
alte studii sunt în derulare pentru a descoperi dacă modificările epigenetice dobândite pe parcursul vieții pot fi transmise de la o generație la alta