LYMSKA BORELIOZA in KLOPNI MENINGOENCEFALITIS klinični potek, zdravljenje in preprečevanje Franc Strle Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja Univerzitetni klinični center Ljubljana Želim Vam prikazati še pogled klinika na KME. Klinike zanima predvsem kako pogosta je bolezen, kakšen je način prenosa, kakšne so klinične značilnosti, kakšne so laboratorijske možnosti utrditve diagnoze, kakšne mikrobiološke pristope uporabljamo za dokazovanje vzroka bolezni, kakšno je zdravljenje, kakšen je izhod bolezni in kakšna je diferencialna diagnoza.

ETIOLOGIJA LB Borrelia burgdorferi sensu lato Borrelia burgdorferi sensu stricto Borrelia afzelii Borrelia garinii Borrelia bissettii Borrelia valaisiana Borrelia lusitaniae Borrelia spielmanii

VIRUS KME Virusi KME - evropski podtip - sibirski podtip - daljnovzhodni podtip Vektorji - Ixodes ricinus - Ixodes persulcatus TBEV belongs to genus Flavivirus, family Flaviviridae. In addition to Flavivirus the family of Flaviviridae comprises of Pestivirus and Hepacivirus.

ŽIVALSKI REZERVOAR LB, KME KME Animal reservoir for TBEV are small mammals. The main transmitters – ticks – also serve as an reservoir: trans-ovarial and trans-stadial transmission were documented.

VEKTORJI

VIRUS KME v KLOPIH V endemičnih predelih Evrope: 0,1-5% V predelih Rusije: do 40% In endemic regions of Europe 0.1-5% of ticks are infected with TBEV, while some reports from Russia claimed much larger proportions of infected ticks - up to 40%.

Durmiši E, Knap N, Saksida A, Trilar T, Duh D, Avšič-Županc T Durmiši E, Knap N, Saksida A, Trilar T, Duh D, Avšič-Županc T. Prevalence and molecular characterization of tick-borne encephalitis virus in Ixodes ricinus ticks collected in Slovenia Vector-Borne and Zoonotic Diseases 2011; 11 (6): 659-664.

Glavni klinični znaki lymske borelioze v posameznih obdobjih bolezni Obdobje (štadij) bolezni Klinični znak Zgodnje bolezensko obdobje Lokalizirana bolezen erythema migrans (1. štadij) borelijski limfocitom Diseminirana bolezen multipli erythema migrans (2. štadij) lymska nevroborelioza prizadetost srca prizadetost sklepov Kasno bolezensko obdobje (3. štadij) Kronična bolezen prizadetost sklepov prizadetost živčevja prizadetost kože

Glavni klinični znaki lymske borelioze v posameznih obdobjih bolezni Obdobje (štadij) bolezni Klinični znak Zgodnje bolezensko obdobje Lokalizirana okužba erythema migrans (1. štadij) borelijski limfocitom Diseminirana okužba multipli erythema migrans (2. štadij) lymska nevroborelioza prizadetost srca prizadetost sklepov Kasno bolezensko obdobje (3. štadij) Kronična okužba prizadetost sklepov prizadetost živčevja prizadetost kože

Diagnoza lymske borelioze temelji na Klinični sliki Laboratorijski potrditvi borelijske okužbe: # posredna # neposredna

ZDRAVLJENJE LYMSKE BORELIOZE ANTIBIOTIKI Zdravljenje lymske borelioze z antibiotiki ZDRAVLJENJE LYMSKE BORELIOZE ANTIBIOTIKI Razlogi Izbira Način zdravljenja Trajanje zdravljenja Ocena uspešnosti zdravljenja

GLAVNI RAZLOGI ZA NEUSPEŠNOST ZDRAVLJENJA Z ANTIBIOTIKI Zdravljenje lymske borelioze z antibiotiki GLAVNI RAZLOGI ZA NEUSPEŠNOST ZDRAVLJENJA Z ANTIBIOTIKI Perzistenca borelij v tkivih Nepopravljiva okvara tkiva Sproženje avtoimunskih mehanizmov Napačna diagnoza "zdravljenje seroloških testov"

KME KLINIČNE ZNAČILNOSTI Začetno obdobje (prva faza): vročina (2–7 dni), glavobol, mialgije utrujenost, navzea, vnetje žrela meningitisni znaki: neg likvorski izvid normalen Izboljšanje: interval brez vročine (“brez težav”) 2–10 (1–14) dni Meningoencefalitisno obdobje (druga faza): vročina 4–10 (1–30) dni, glavobol, nauzea, bruhanje, slabo počutje, mialgije… meningitisni znaki + + +, encefalitisni znaki + + + nenormalen likvorski izvid (pleocitoza)

KME – KLINIČNE ZNAČILNOSTI Serozni meningitis : Meningoencefalitis vročina (4-10 dni) glavobol navzea, bruhanje meningitisni znaki motnje koncentracije somnolenca - nezavest tremor ekstremitet fascikulacije jezika otežen govor nistagmus asim. okvare možg. živcev

KME - KLINIČNE ZNAČILNOSTI Menigoencefalomielitis Zahodni podtip 5% (2–10%) Vzhodni podtip 20% (5–30%) medulla oblongata, možgansko deblo pogosto smrt – v nekaj dneh po začetku nevrološke prizadetosti

KME - KLINIČNE ZNAČILNOSTI Menigoencefalomielitis medulla oblongata, možgansko deblo medulla spinalis: mlahave ohromitve mišic vratu, zg. udov, dihalnih mišic in/ali nog – pogosto pred tem hude mišične bolečine – običajno se pojavijo v času vročine – značilna je prizadetost proksimalnih mišičnih skupin udov – pareze so pogosto asimetrične, često trajne

KME - DIAGNOZA KLINIČNE ZNAČILNOSTI LABORATORIJSKI UGOTOVITKI DOKAZ OKUŽBE z VIRUSOM KME

KME - DIAGNOZA DOKAZ OKUŽBE z VIRUSOM KME: - Protitelesa proti KMEV v serumu in/ali CSF komercialne ELISAe IgM - dokaz nedavne okužbe (prisoten do 1 leto) IgG - seropozitivnost v endemskih predelih v do 20% - križna reaktivnost z drugimi flavivirusi - PCR: dokaz RNA KMEV v klopih dokaz viremije v živalih klinična uporaba - potrebna je še kritična ocena

KME – ZDRAVLJENJE Ni vzročnega zdravljenja Simptomatsko zdravljenje: analgetiki, antipiretiki aspirin, paracetamol, nesteroidni antirevmatiki Antiedematozno zdravljenje: manitol+diuretik, kortikosteroidi, hiperventilacija Podporni ukrepi: intubacija, ventilacija

KME - KLINIČNE ZNAČILNOSTI Izhod KME Smrtnost: Evropski podtip ~ 1% (0.5-2%) otroci < odrasli D-vzhodni podtip ~ 10% (5-20%) otroci < (~) odrasli Trajne pareze: Evropski podtip ~ 5% (2-10%) otroci < odrasli D-vzhodni podtip ~ 20% (5-30%) otroci ~ odrasli Kronična progresivna bolezen: ??? Sibirski podtip: progresivna ali intermitentna prizadetost živčevja ~ bolezni motoričnega nevrona

KME - KLINIČNE ZNAČILNOSTI Izhod KME Postencefalitisni sindrom Kronični simptomi in znaki prisotni po akutem KME glavobol, slabše prenašanje stresov, težave s spominom, tremor, motnje koordinacije in ravnotežja, izguba sluha, kronična utrujenost Evropski podtip 40/114 (36%) (Huglund et al. Scand J Infect Dis 1996; 28: 217 – 24 “Vzhodni” podtip ~ 60%

DEJAVNIKI, ki VPLIVAJO na POTEK in IZHOD BOLEZNI Podtip virusa ?različni sevi znotraj istega podtipa? Količina virusa? Način okužbe? Gostitelj: - imunost - starost - druge lastnosti

PREPREČEVANJE LB in KME Pasterizacija mleka KME Nespecifični ukrepi KME + LB Iztrebljanje klopov Iztrebljanje živali, ki klope gostijo Omejitev gibanja živalim, ki klope gostijo Zmanjšanje izpostavitve klopom Primerna obleka in obutev Uporaba repelentov Čimprejšnje odkritje in odstranitev prisesanega klopa Lymska borelioza prizadene številne organske sisteme in ima zelo raznolik potek. Podobno kot sifilis jo delijo na zgodnje in kasno obdobje, zgodnje obdobje pa še naprej na lokalizirano in diseminirano (1). Delitev na obdobja, ki je prikazana v Tabeli 1, je do določene mere nasilna in jo je potrebno uporabljati z zrnom soli. Kadar je bolezen izražena v celoti (to je izjemno), slede vbodu klopa kožne spremembe, tem prizadetost srca in živčevja, še kasneje lahko pride do prizadetosti sklepov. Poznane so tudi okvare oči, kasne nevrološke spremembe in kasna prizadetost kože (2). Pri nekaterih bolnikih so izraženi le posamezni bolezenski znaki.

PREPREČEVANJE LB in KME Preventivno jemanje antibiotikov po vbodu klopa LB Zgodnje zdravljenje borelijske okužbe LB Cepljenje KME Lymska borelioza prizadene številne organske sisteme in ima zelo raznolik potek. Podobno kot sifilis jo delijo na zgodnje in kasno obdobje, zgodnje obdobje pa še naprej na lokalizirano in diseminirano (1). Delitev na obdobja, ki je prikazana v Tabeli 1, je do določene mere nasilna in jo je potrebno uporabljati z zrnom soli. Kadar je bolezen izražena v celoti (to je izjemno), slede vbodu klopa kožne spremembe, tem prizadetost srca in živčevja, še kasneje lahko pride do prizadetosti sklepov. Poznane so tudi okvare oči, kasne nevrološke spremembe in kasna prizadetost kože (2). Pri nekaterih bolnikih so izraženi le posamezni bolezenski znaki.

KME - PREPREČEVANJE Specifični ukrepi: Cepljenje - FSME-Immun (Baxter) s formaldehidom inaktiviran, očiščen cel virus adsorbens: aluminijev hidroksid - Encepur (Behringwerke AG) cepivo iz inaktiviranega celotnega virusa - Ruska cepiva

Cepljenje proti KME Mrtvo cepivo (inaktiviran virus) Odmerek odvisen od starosti <16 let: 0,25ml ≥16 let: 0,5 ml intramuskularno (deltoidna mišica, anterolateralni del stegna) lahko sočasno z drugimi cepivi (živimi ali mrtvimi), vendar ne na isto mesto Sheme cepljenja: bazično poživitveni odmerki na 3 – 5 let

IMUNIZACIJSKE SHEME Hitra Klasična Osnovno cepljenje Poživitveni odmerki 1 2 zaščitna protitelesa 3 dan 0 14 12 mesecev ~ 3-5 let Klasična Osnovno cepljenje Poživitveni odmerki 1 2 3 dan 0 28 42 ~ 12 mesecev ~ 3-5 let

Navodila za cepljenje proti KME CENTER ZA NALEZLJIVE BOLEZNI ODDELEK ZA PROGRAM CEPLJENJA Navodila za cepljenje proti KME Previdnost avtoimunske bolezni ni dokazov, da bi cepljenje proti KME sprožilo avtoimunost ali poslabšalo potek avtoimunske bolezni prizadetost OŽ (otroci) nosečnost in dojenje uporaba cepiva ni bila ustrezno ocenjena osebe z okvarjeno imunostjo

Neželeni učinki Neželeni učinki Zelo pogosti ≥10% Pogosti ≥1% in <10% Redki ≥0,1% in <1% Lokalne težave bolečina + bolečnost rdečina oteklina zatrdlina

Neželeni učinki Neželeni učinki Zelo pogosti ≥10% Pogosti ≥1% <10% Redki ≥0,1% <1% glavobol + navzea bruhanje bezgavke mialgije artalgije utrujenost vročina

FSME-IMMUN je preizkušeno, varno cepivo. Doslej je bilo uporabljenih že 100 milijonov odmerkov cepiva FSME-IMMUN.1 Cepivo FSME-IMMUN po 30 letih uporabe v praksi dokazuje klinično učinkovitost.2 Cepivo FSME-IMMUN odrasli in otroci dobro prenašajo.3 1. Data on file, Baxter AG. 2. Kunze M. FSME-IMMUN: Successfully protecting against tick-borne encephalitis (TBE) for more than 30 years. Immunogenicity, effectiveness, and safety of FSME-IMMUN. The Vaccine Companion 2010;3:iii-v. 3. Barrett PN, et al. History of TBE vaccines. Vaccine 2003; 21:S41-9.

Cepljenje proti KME Obstojnost cepiva 30 mesecev Shranjevanje v hladilniku (2 – 80 C) ne zmrzovati