1. “Evropska mreža za nadzor in obvladovanje raka materničnega vratu v novih državah članicah - Aurora”
Prvi modul: Znanstveno ozadje za zdravstvene delavce

2.
Publikacija je nastala v okviru projekta AURORA, ki je dobil sredstva Evropske unije v okviru Zdravstvenega programa.

3. Kazalo 1. Epidemiologija raka materničnega vratu (RMV)
2. Spolno prenosljive bolezni (SPB) in okužba s humanimi papiloma virusi (HPV )
3. Presejalni in diagnostični testi za predrakave in rakave spremembe materničnega vratu: bris materničnega vratu – klasični in tekočinska citologija, HPV DNK testiranje, kolposkopija z biopsijo
4. Organiziran, populacijski presejalni program
5. Cepljenje proti HPV
6. Odkrivanje in zdravljenje RMV

4. 1. EPIDEMIOLOGIJA RAKA MATERNIČNEGA VRATU

5. Epidemiologija raka materničnega vratu
RMV je v svetovnem merilu tretji najpogostejši rak pri ženskah, pri ženskah med 15. in 44. letom pa je celo na prvem mestu po pogostnosti, z okoli novimi primeri v letu Več kot 85 % RMV je odkritega v državah v razvoju, kjer predstavlja 13 % vseh ženskih rakov.
Največ RMV je v Vzhodni in Zahodni Afriki (starostno standardizirana incidenčna stopnja (SSS) večja od 30/ ), Južni Afriki (26,8/ ), Južni in Srednji Aziji (24,6/ ), Južni Ameriki in Srednji Afriki (23,9 in 23,0/ ). RMV je še vedno najpogostejši rak pri ženskah v Vzhodni Afriki, Južni in Srednji Aziji ter Melaneziji.
Breme RMV je najmanjše v Zahodni Aziji, Severni Ameriki in Avstraliji/Novi Zelandiji (SSS manj kot 6/ ).
V Sloveniji je RMV danes redka bolezen, letno zboli okoli 130−140 žensk, to je okoli 13/ prebivalk Slovenije. SSS (svetovni standard) RMV je v Sloveniji v zadnjih letih okoli 9/
Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C in Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Incidenca raka in smrtnost po svetu: IARC CancerBase št. 10 Mednarodna agencija za raziskavo raka; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Ocena globalne prevalence raka v letu 2008 za 27 mest med odraslo populacijo.
Interaktivni spletni portal Registra raka RS – SLORA:

6. Umrljivost
V svetu umre okoli 52 % žensk, ki zbolijo za RMV. V letu 2008 je zaradi RMV umrlo žensk, od tega približno 88 % v državah v razvoju: v Afriki, v Latinski Ameriki in na Karibih ter v Aziji.
V Sloveniji letno zaradi RMV umre v zadnjih letih okoli 40−50 žensk. 5-letno relativno preživetje bolnic je okoli 80 % in je odvisno od stadija bolezni ob diagnozi. Če je RMV odkrit v omejenem stadiju je 5-letno relativno preživetje okoli 95 %, v razši-rjenem okoli 53 % in v razsejanem okoli 20 %.
Viri: Interaktivni spletni portal SLORA ( Primic Žakelj M, Zadnik V, Žagar T, Zakotnik B. Preživetje bolnikov z rakom, zbolelih v letih v Sloveniji. Onkološki inštitut Ljubljana, 2009.
Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C in Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Incidenca raka in smrtnost po svetu: IARC CancerBase št. 10 Mednarodna agencija za raziskavo raka; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Ocena globalne prevalence raka v letu 2008 za 27 mest med odraslo populacijo.

7. Incidenca RMV Po svetu Evropa
Ocenjena incidenca RMV v 2008
Incidenca RMV
GLOBOCAN 2008, Mednarodna agencija za raziskavo raka
Starostno standardizirana stopnja na
Po svetu
Ocenjena incidenca RMV v letu 2008 – starostno standardizirana stopnja (evropski standard) na
Evropa
European Cancer Observatory

8. Umrljivost zaradi RMV Po svetu
Ocenjena umrljivost zaradi raka materničnega vratu v 2008
Umrljivost zaradi RMV
GLOBOCAN 2008, Mednarodna agencija za raziskavo raka
Starostno standardizirana stopnja na
Po svetu
Ocenjena umrljivost zaradi RMV v letu 2008;
Starostno standardizirana stopnja (evropski standard) na
Evropa
European Cancer Observatory

9. Ocenjene starostno standardizirane stopnje v letu 2008 na 100.000
Evropa
Po svetu

10. RMV v EU
Med državami EU obstajajo razlike tako v incidenci kot umrljivosti zaradi RMV. Umrljivost (SSS, svetovni standard) je največja v Romuniji (13,7/ ) in najmanjša na Finskem (1,1/ ). V Sloveniji je bila umrljivost v letu ,7/
Breme raka materničnega vratu je še posebej veliko v novih državah članicah. Vse nove članice EU razen Malte so imele večjo incidenco in umrljivost zaradi RMV kot 15 držav, ki so bile članice pred širitvijo leta 2004 in 2007.
Arbyn M et al., 2007a & b.
Interaktivni spletni portal SLORA (

11. 2. SPOLNO PRENOSLJIVE BOLEZNI (SPB) IN OKUŽBA S HUMANIMI PAPILOMA VIRUSI (HPV )

12. Uvodna vprašanja o SPB in HPV
Leta 2008 je Harald zur Hausen (Nemški center za raziskavo raka, Heidelberg, Nemčija) prejel Nobelovo nagrado za “odkritje vloge, ki jo ima humani papilomski virus pri nastanku RMV"
HPV so majhni DNK virusi brez ovojnice s premerom 52–55 nm.
Genom virusa HPV vsebuje okoli 8000 baznih parov:
Zgodnja regija kodira 6 proteinov: E6 in E7 (rdeča) sta transformirajoča onkoproteina; ostali (zeleni) so potrebni za replikacijo virusa
Pozna regija kodira 2 kapsidna proteina: L1 in L2 (rumena); L1 ORF – najbolj ohranjen, omogoča identifikacijo novih vrst (protein L1 se uporablja za izdelavo virusom podobnih delcev VLP, ki se nahajajo v trenutno dostopnih cepivih)
Dolga kontrolna regija (LCR): zaporedje, ki nadzira transkripcijo virusne DNK
Elektronski posnetek HPV16 L1 VLP-jev
(J.Schiller, 2000)
Genski zemljevid genoma HPBV16
(Doorbar J. Clinical Science, 2006)

13. Prenašanje okužbe s HPV
● S spolnimi odnosi
● S tesnim stikom kože ali sluznice okužene osebe
● Redko – z matere na otroka med vaginalnim porodom
● HPV se lahko prenese tudi, ko okužena oseba nima nobenih znakov ali simptomov
Okužba s HPV je zelo pogosta, vsaj enkrat v življenju se okuži večina spolno aktivnih žensk in moških. Okužba z onkogenimi HPV je nujen, vendar ne zadosten pogoj za razvoj RMV. Večina okužb s HPV bo pri ženskah izzvenela brez zdravljenja v 1 do 2 letih. Le dolgotrajne okužbe lahko, ni pa nujno, vodijo v razvoj RMV.
◄ Schiffman & Castle, 2005
Naravni potek okužbe s HPV, razvoja predrakavih stopenj in RMV (

14. Dejavniki tveganja
Okužba z onkogenimi HPV je nujen, vendar ne zadosten pogoj za nastanek RMV.
Pri večini okuženih žensk se RMV ne bo nikoli razvil.
Na večjo verjetnost okužbe s HPV vplivajo:
manjša starost ob pričetku spolnih odnosov;
večje število spolnih partnerjev
Na večjo verjetnost dolgotrajne okužbe vplivajo:
oslabljen imunski odziv (npr. pri okuženih s HIV);
okužba z bolj invazivnimi genotipi HPV (16 in 18);
mnogorodnost;
uporaba kontracepcijskih tabletk;
kajenje…

15. Testi HPV ne ločijo med prehodno in dolgotrajno okužbo.
◄ Ključni dogodki po okužbi.
Ti vzorci izražanja genov so opazni v ploščatocelični intraepitelijski neoplaziji nizke stopnje PIL-NS (LSIL).
Doorbar J. Clinical Science (2006)110,
Okužba s HPV
Dolgotrajna okužba
Praviloma produktivna (prisoten CIN);
Lahko vodi v razvoj RMV (povprečnen čas od okužbe do razvoja RMV je več kot 10 let).
Prehodna okužba
Lahko klinično nema (brez CIN) ali produktivna (prisoten CIN)-
90−95 % okužb izzveni v 1-2 letih.
Testi HPV ne ločijo med prehodno in dolgotrajno okužbo.

16. Klasifikacija RMV tveganja glede na genotip HPV
Obstaja več kot 100 različnih genotipov virusa HPV. Preko 30 genotipov je udeleženih pri spolnih okužbah. Glede na to, ali lahko povzročajo RMV; HPV delimo v visokotvegane ali onkogene (high- risk) in nizkotvegane (low-risk).
Onkogeni HPV
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82
Nizkotvegani HPV
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
Onkogeni HPV povzročajo cervikalno intraepitelijsko neoplazijo (CIN) in RMV. Več kot 99 % vseh primerov raka materničnega vratu povzroči okužba z virusi HPV.
Dva genotipa HPV (16 in 18) povzročita 70 % vseh primerov RMV. HPV16 ima največji onkogeni potencial.
Nizkotvegani HPV (npr. 6 in 11) povzročajo genitalne bradavice, lahko tudi patološke spremembe materničnega vratu nizke stopnje.
Porazdelitev onkogenih genotipov HPV se med različnimi geografskimi območji razlikuje, vendar je HPV 16 dominantni genotip v vseh regijah.

17. Tipi virusa HPV pri ženskah z normalno citologijo
Razširjenost virusa HPV na 5 kontinentih: meta-analiza žensk
z normalnimi citološkimi izvidi
Čeprav se razširjenost genotipov HPV med deželami razlikuje, so tipi 16, 18, 31, 52 in 58 povsod med 10 najbolj razširjenimi.
V Evropi so med onkogenimi najbolj razširjeni HPV 16, 31, 18, 39, 33 in 66.
◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202,

18. Najpomembnejši onkogeni genotipi HPV glede na histološke skupine RMV
GENOTIP HPV – PORAZDELITEV PRI RMV GLEDE NA HISTOLOGIJO
RAZISKAVA NA VZORCIH V 38 DRŽAVAH
V vzorcih RMV so najpogostejši HPV 16, 18, 45, 58, 31, 33, 52 in 35.
◄ HPV Today, slide №22, april 2011
Nedavne meta-analize kažejo, da so najpogostejši genotipi HPV pri ženskah z normalno citologijo in genotipi, povezani z rakom materničnega vratu, enaki po vsem svetu. To je pomembno za oceno učinka sedanjih preventivnih cepiv, kot tudi za razvoj novih.

19. Naravni potek okužbe s HPV in nastanka RMV
Normalne celice
HPV okužba
PIL-NS/CIN 1
RMV
okužba
okužba izzveni >90%
vztrajanje okužbe 10%
nazadovanje 70%
invazija
PIL-VS/CIN 2 in 3
vztrajanje okužbe 30%
nazadovanje 30 %
Prehodna okužba
V enem letu
Dolgotrajna okužba
Čeprav je dolgotrajna okužba z onkogenimi HPV nujna za razvoj RMV, sama po sebi ni dovolj, saj se pri večini okuženih žensk rak ne razvije.
Do 5 let
Nad 10 let
PIL-NS – ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje
PIL-VS – ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje
1. Koutsky, Am J Med Feoli-Fonseca et al. J med Virol Liaw et al. JNCI Clifford et al. Int Papillomvirus Conference Globocan Sawaya et al. NEJM Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. .

20. Pojavljanje HPV okužbe in RMV glede na starost (nizozemski podatki)
1. vrh
2. vrh
Prevalenca okužb z onkogenimi HPV (%)
Incidenčna stopnja RMV/
Starost (leta)
Vrh okužb z onkogenimi HPV v populaciji prehiteva vrh pojavljanja RMV za več kot deset let. Okužb s HPV je največ v zgodnjih 20-ih letih (kmalu po začetku spolnih odnosov v populaciji), medtem ko je RMV največ v poznih 30-ih letih.
Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465. 20

21. 3. PRESEJALNI IN DIAGNOSTIČNI TESTI ZA PREDRAKAVE IN RAKAVE SPREMEMBE MATERNIČNEGA VRATU

22. BRIS MATERNIČNEGA VRATU (BMV)
V skladu z Evropskim priporočilom iz leta 2003 in Evropskimi smernicami za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV iz leta 2008 je v organiziranih presejalnih programih kot presejalni test najpogosteje v uporabi bris materničnega vratu za citološki pregled. c
1. BMV odvzamemo s področja transformacijske cone materničnega vratu – lesen loparček (a) , endocervikalna krtačka (b) ali cervikalna metlica (c).

23. 1 2 2. Bris razmažemo na objektno steklo a b
3. Bris takoj fiksiramo (v nekaj sekundah) s tekočim fiksativom (1) ali razpršilom (2) c 1 2

24. Tekočinska citologija
Alternativa klasični citologiji, pri kateri BMV razmažemo na objektno stekelce, je tekočinska citologija:
Brisa ne razmažemo na objektno stekelce ampak ga potopimo v stekleničko s konzervirno raztopino, ki jo pošljemo v laboratorij;
V laboratoriju iz vzorca s centrifugiranjem ali filtriranjem pridobijo celice, ki jih nato razmažejo na objektno steklo in obarvajo za pregled pod mikroskopom.
Prednosti
Manj neustreznih vzorcev.
Potreben krajši čas za analizo brisa, kar poveča učinkovitost.
Odvzete vzorce lahko testiramo tudi za HPV DNK.

25. (glede na 3 različne klasifikacijske sisteme CIN/ TBS/ WHO)
Izvidi BMV
(glede na 3 različne klasifikacijske sisteme CIN/ TBS/ WHO)
Bris normalen – v odvzetem vzorcu ne najdemo celic s patološkimi spremembami.
Neneoplastične spremembe – v BMV so spremembe, ki pa niso patološke.
Patološke spremembe v BMV:
Cervikalna intraepitelijska neoplazija (CIN) ali Ploščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) – predrakave spremembe ploščatih celic materničnega vratu
PIL – citološka diagnoza (izvid BMV)
CIN – histološka diagnoza (izvid tkivnega vzorca)
Lezije nizke stopnje (CIN 1/PIL-NS) – zgodnje spremembe v velikosti, obliki in številu patološko spremenjenih celic materničnega vratu.
Lezije visoke stopnje (CIN 2 in 3/ karicinom in situ/ PIL-VS) – veliko število predrakavih celic, ki se opazno razlikujejo od normalnih celic. Kadar celice predrejo čez bazalno membrano, pravimo, da je bolezen napredovala v RMV (invazivna bolezen).

26. Adenokarcinom – RMV iz žleznega epitelija materničnega vratu.
Karcinom in situ (CIS) – Rakave celice so omejene na epitelij in še niso prodrle čez bazalno membrano v druge strukture materničnega vratu.
Rak materničnega vratu (RMV, invazivna bolezen) – Če CIN predre bazalno membrano epitelija in celice prodrejo v globlja tkiva materničnega vratu ali se celo razširijo izven materničnega vratu, govorimo o RMV.
Ploščatocelični karcinom – RMV iz ploščatega epitelija materničnega vratu.
Adenokarcinom – RMV iz žleznega epitelija materničnega vratu.
▲ Ključni dogodki pri ploščatocelični intraepitelijski neoplaziji visoke stopnje (PIL-VS/CIN 2 in 3) in RMV. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

27. Primerjalna tabela klasifikacijskih sistemov
V rabi je več klasifikacij citoloških in histoloških diagnoz predrakavih sprememb materničnega vratu, ki pa jih med seboj lahko primerjamo in pretvarjamo. V Sloveniji od leta 2011 uporabljamo klasifikacijo citoloških izvidov po Bethesdi (TBS 2001), že dlje časa pa je v uporabi klasifikacija histoloških izvidov po SZO (v tabeli označeno z odebeljenim tiskom).
Primerjalna tabela klasifikacijskih sistemov
Papanicolaou I II
III IV V
WHO
Normalni
rezultat
Atipični rezultat
Atipične žlezne celice
Blaga displazija
Zmerna displazija
Huda displazija
CIS
AIS
Invazivni karcinom
(RMV)
CIN
Kondilomi
CIN I
CIN II
CIN III
CGIN
TBS 1991
Infekcija, reaktivno popravilo
ASCUS
AGUS
LSIL
HSIL
TBS 2001
Negativni rezultat
(normalen izvid ali neneoplastične spremembe)
ASC-US
(APC-N)
ASC-H
(APC-VS)
(AŽC)
(PIL-NS)
(PIL-VS)
Prilagojeno po

28. Kolposkopija Kolposkop – mikroskop za povečavo materničnega vratu.
Zdravniku omogoča natančno preverjanje patoloških sprememb materničnega vratu.
Če med pregledom zdravnik ugotovi patološke spremembe, odvzame vzorec tkiva (biopsija), ki ga pošlje na pregled v histopatološki laboratorij.
Kolposkopija po premazu z raztopino ocetne kisline - kolposkopska slika kaže na lezije visoke stopnje.
CERVUGID-Ovoules

29. HPV- DNK testiranje
Trenutno najbolj razširjene metode HPV testiranja temeljijo na detekciji HPV DNK in vključujejo:
Metode na osnovi hibridizacije nukleinske kisline s pomnoževanjem signala (Hybrid Capture).
Metode na osnovi verižne reakcije s polimerazo (PCR).

30. Hibridizacijski DNK testi s pomnoževanjem signala
Skupina kvalitativnih ali delno kvantitativnih kompleksnih testov, v katerih določimo DNK onkogenih genotipov HPV s pomočjo različnih sondiranj (testni koktejli) za različne genotipe HPV s podobnimi kliničnimi lastnostmi.
Ti testi ne omogočajo natančne določitve genotipa HPV, prisotnega v vzorcu, ampak pokažejo rezultat na skupino HPV genotipov, na kateri testiramo, kot pozitiven ali negativen. 30

31. Verižna reakcija s polimerazo (PCR)
To je molekularna metoda, ki omogoča kopiranje odsekov DNK s pomočjo encima DNK-polimeraze.
Postopek sestavlja 30−40 ciklov, v katerih v treh korakih kontrolirano spreminjamo temperaturo. Vsak cikel podvoji število kopij.
Po končanem kopiranju lahko analiziramo željene odseke DNK in določimo genotip HPV s pomočjo sekvenciranja ali hibridizacije po različnih metodah.

32. 3 koraki metode PCR
Denaturacija - verigo DNK razbijemo na enoverižno obliko.
Prileganje začetnih oligonukleotidov na matrico. Uporabimo dve kratki molekuli DNK, ki sta komplementarni začetnemu in končnemu delu segmenta, ki ga želimo kopirati.
Kopiranje: DNK polimeraza ustvari komplementarno verigo. Encim prebere nasprotno sekvenco verige in doda nukleotide v potrebnem zaporedju.

33. Testi za določanje genotipa HPV
Po izvedenem PCR pomnoževanju določimo tip virusa HPV s pomočjo reverzne hibridizacije. Uporabimo specifične sonde v različnih formatih. Pri uporabi za tip značilne metode PCR izberemo začetne nukleotide, ki bodo pomnožili samo točno določen genotip HPV. 33

34. Občutljivost in specifičnost
Pomembni meri veljavnosti testa HPV sta:
Klinična občutljivost – delež resnično bolnih ljudi (s CIN ali RMV) v testirani populaciji, katere presejalni test prepozna kot bolne.
Klinična specifičnost – delež resnično zdravih ljudi (nbrez CIN ali RMV), katere presejalni test prepozna kot zdrave.
Pri uporabi testov HPV v presejalnih programih za RMV je potrebna velika klinična občutljivost in specifičnost, ne pa nujno tudi analitična. Prevelika analitična občutljivost testov lahko (zaradi prevelike detekcije prehodnih okužb) občutno zmanjšanja klinično specifičnost testa – taki testi niso primerni za uporabo v presejalnih programih za RMV. .

35. Presejalni testi za RMV
Številni dokazi nesporno kažejo, da presejanje žensk z BMV na 3-5 let v dobro organiziranih presejalnih programih za RMV učinkovito zmanjša incidenco RMV do 80 %. Presejanje naj se ne začne pred 20 in ne po 30. letu, traja pa naj do 60 ali 65 leta (Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV).
V zadnjem času se v presejalnih programih vse več uporabljajo tudi testi HPV, za določanje okužbe z onkogenimi HPV. Testi HPV so bolj občutljivi za CIN 2 ali več, vendar ne razlikujejo med prehodno in dolgotrajno okužbo, zato je lahko ob nekritični uporabi testa HPV (pri npr. premladih ženskah) specifičnost preiskave premajhna. Negativna napovedna vrednost testa HPV je večja kot pri BMV, kar pomeni da imajo ženske z negativnim testom HPV manjše tveganje za CIN 2+ kot ženske z negativnim BMV. Testi HPV se lahko uporabljajo za triažo žensk s patološkimi spremembami nizke stopnje (APC-N, PIL-NS, CIN 1), za spremljanje žensk po zdravljenju CIN ali za primarno presejanje s testom HPV (namesto BMV). Velika negativna napovedna vrednost dovoljuje varno in stroškovno učinkovito podaljšanje intervala izvajanja presejalnih testov.
Glavni izziv primarnega presejanja s HPV je, da je delež HPV-pozitivnih žensk v dobro organiziranih presejalnih programih večji od deleža žensk s patološkim izvidom BMV (več žensk potrebuje dodatno diagnostično obravnavo) in da ni povsem jasno, kako obravnavati ženske, ki imajo normalen izvid BMV ob pozitivnem testu HPV – te ženske imajo v naslednjih letih povečano tveganje za CIN 2+ (ki zahteva zdravljenje), vendar CIN 2+ ne bodo razvile vse. Iščejo metode, s katerimi bi prepoznali ženske s povečanim tveganjem, druge pa vrnili v presejanje.
IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ

36. Presejalni algoritmi: nove perspektive
Glavni izziv v dobro organiziranih presejalnih programih je vprašanje zamenjave presejalnega testa – test HPV namesto BMV. Oba testa imata svoje prednosti in slabosti, je pa test HPV bolj občutljiv (pravočasno odkrije več predrakavih sprememb).
Tudi HPV cepljenje bo zahtevalo nadaljnje prilagajanje algoritma v prihodnosti.

37. 4. ORGANIZIRANO POPULACIJSKO PRESEJANJE

38. DEFINICIJA - presejanje
“PRESEJANJE” je organizirana, nadzorovana, sistematična, aktivna, periodična javnozdravstvena intervencija, ki vključuje uporabo relativno enostavnega, neškodljivega, sprejemljivega, ponovljivega in cenovno ugodnega (za izvajalce, za populacijo brezplačnega) testa, da bi pri asimptomatični in dobro opredeljeni ciljni populaciji pravočasno odkrili predrakave ali zgodnje rakave bolezni z namenom, da bi zmanjšali umrljivost in, če je mogoče, tudi incidenco raka (z odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb).

39. DEFINICIJA organiziranega, populacijskega presejalnega programa
Presejalni program, v katerem so identificirani in z osebnim vabilom k udeležbi povabljeni vsi posamezniki iz populacije, ki sodijo v ciljno skupino presejalnega programa. Dobro organiziran presejalni program ima zagotovljeno kakovost na vseh ravneh procesa: osebno vabilo vsem posameznikom iz ciljne populacije, nadzor učinkovitosti presejalnega testa, sistem ponovnega vabljenja, zagotavljanje in nadzor kakovosti vseh postopkov v diagnostiki in zdravljenju v presejanju odkritih sprememb, centralni presejalni register, dobra komunikacija in usposabljanje izvajalcev na vseh ravneh.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

40. Presejalni testi raka materničnega vratu
POMEMBNO!
Med vsemi raki je rak materničnega vratu tisti, ki ga lahko s presejalnimi testi najbolj učinkovito nadzorujemo. Pravočasno odkrivanje predrakavih sprememb z BMV ali testom HPV ter njihovo zdravljenje, prepreči razvoj RMV. Odkrivanje in zdravljenje zgodnjih oblik raka pa poveča preživetje bolnic z RMV.
Miller, 1993

41. Učinek
Dobro organiziran populacijski presejalni program za RMV učinkovito zmanjša tako incidenco kot umrljivost za RMV v državi.
V Evropi se presejalni programi za RMV razlikujejo, vendar imajo države, ki so uspešno zmanjšale incidenco in umrljivost zaradi RMV vpeljane organizirane, populacijske programe – za razliko od držav, kjer je ženskam na voljo priložnostno presejanje (na željo ženske ali predlog lečečega zdravnika), kjer so populacijski učinki manjši, stroški programa pa praviloma večji.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

42. Finska
Na Finskem so z organiziranim presejalnim testiranjem pričeli v zgodnjih šestdesetih letih; od zgodnjih sedemdesetih let z vabili na presejalne teste pokrivajo skoraj celotno ciljno prebivalstvo.
Med leti 1955–1964 je bila incidenca invazivnega raka materničnega vratu na Finskem 15 primerov na žensk (starostno standardizirana stopnja); trenutno pa je 4 primere na žensk (starostno standardizirana stopnja).
Starostno standardizirana stopnja smrtnosti je padla za več kot 80 % iz vrednosti 7,0 smrti na v zgodnjih šestdesetih na 1,2 smrti na v devetdesetih letih (starostno prilagojena stopnja glede na svetovno populacijo).
Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

43. Incidenca in umrljivost zaradi RMV na Finskem
Mortaliteta
Leto
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

44. Združeno kraljestvo
Citološko presejalno testiranje je bilo uvedeno že v šestdesetih letih, vendar se je organizirani program, ki vključuje tudi sistem vabljenja/ponovnega vabljenja in ki zagotavlja kakovost, začel šele leta V letih pred tem sta se incidenca in umrljivost zmanjševali za 1-2 % na leto, po letu 1988 pa za okoli 7 % na leto, kljub povečanemu tveganju za pojav bolezni pri ženskah, rojenih po letu 1940.
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

45. Učinek presejanja na incidenco RMV v Angliji%
Pregledanost
Incidenčna stopnja/
RMV
Uvedba novega programa presejanja
Leto
Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

46. Strategija Strategija presejalnega programa mora jasno določiti:
Kaj je ciljna populacija
splošna populacija
določene starostne skupine / kategorije spola
določene geografske regije
osebe z določeno stopnjo tveganja
Katere presejalne in diagnostične teste uporabiti, v katerem vrstnem redu in v kakšnih intervalih naj se izvajajo.
Kdo naj testiranje izvaja in kje naj testiranje poteka.
Presejalni program mora imeti strukturo zagotavljanja kakovosti.
Na voljo morajo biti viri (kader, znanje, finance).

47. Težko dosegljiva populacija
Z izvajanjem presejalnega testiranja na težko dosegljivi populaciji so povezana pomembna vprašanja.
Definicija težko dosegljive populacije (TDP): tisti deli skupnosti, ki se težko vključujejo v javno sodelovanje.
Izraz lahko uporabimo, ko se sklicujemo na manjšine, kot so etnične skupine, ko govorimo o skriti populaciji, kot so nelegalni priseljenci, ko se nanašamo na skupine, za katere storitve niso na voljo, ali pa na populacijo, ki je na storitve “odporna” (ljudje ne koristijo storitev, čeprav so jim na voljo).
izraz ni homogen
določene skupine so težko dosegljive v nekaterih kontekstih ali na nekih lokacijah, na drugih pa ne
izraz lahko povzroči predsodke o ljudeh, ki so “težko dosegljivi”
paradoksalno so lahko zaradi pomanjkanja časa “težko dosegljive” za presejanje RMV tudi zelo uspešne poslovne ženske

48. 5. CEPLJENJE PROTI HPV

49. Preprečevanje okužbe: cepljenje
Preventivne dejavnosti za zmanjševanje incidence, razširjanja, ali vsaj za zmanjševanje posledic bolezni in zdravstvenih motenj.
Obstajajo tri ravni preventive:
Primarna preventiva: cilj je preprečevanje bolezni – kot na primer cepljenje ali oskrba s pitno vodo.
Sekundarna preventiva: številni ukrepi, ki omogočajo zgodnje odkrivanje in hitro posredovanje – kot na primer presejalni programi za RMV.
Terciarna preventiva: zmanjševanje števila zapletov, posledic bolezni in motenj zdravja – povečuje možnost podaljšanja življenjske dobe – kot na primer v onkologiji spremljanje bolnikov po zdravljenju z namenom zgodnjega odkrivanja možne ponovitve bolezni.
NAJPREJ
VARNOST

50. CEPLJENJE
Cepljenje varuje pred okužbo z dvema najbolj invazivnima onkogenima HPV (16 in 18), ki povzročata okoli 70 % vseh RMV. Štirivalentno cepivo preprečuje tudi okužbo z nizkotveganima HPV 6 in 11, ki povzročata bradavice. Cepivo ne deluje na že prisotne okužbe pri ženski, temveč prepreči nove okužbe. Zato je smiselno deklice cepiti pred prvim spolnim odnosom.
Potrebne so tri doze cepiva v obdobju 6 mesecev.
Cepivo vsebuje virusom podobne delce (VLP), vbrizga se v mišično tkivo. Ti delci povzročijo močan imunski odziv. Cepljena oseba ustvari specifična protitelesa, ki lahko zaznajo, vežejo in nevtralizirajo beljakovino L1 na površini virusa HPV.
Oba razpoložljiva cepiva Gardasil/Silgard (štirivalentno – tipi 6, 11, 16 in 18) ter Cervarix (dvovalentno – tipa 16 in 18) izkazujeta tudi določeno stopnjo navzkrižne zaščite pred tipi virusa HPV, ki so genetsko in antigenetsko sorodni vključenim v cepivo, kot so: HPV 31, 33, 52, 58 podobni tipu HPV 16; HPV 39, 45, 59 podobni tipu HPV 18.

51. Ustvarjanje VLP delcev
Virusom podobni delci
Ustvarjanje VLP delcev
Preventivna cepiva temeljijo na virusom podobnih delcih (VLP). Virusom podobni delci v cepivu HPV (podobni resničnemu humani papiloma virusu) imajo enak L1 beljakovinski ovoj, vendar ne nosijo genskega materiala v notranjosti in zato niso kužni.
Delci omogočijo cepivu, da povzroči močan imunski odziv.
Če pride do okužbe, protitelesa na L1 beljakovinski ovoj cepljene osebe ovijejo virus in preprečijo sproščanje njegovega genskega materiala.

52. Primerjava tržno dostopnih cepiv za HPV (december 2011)
Gardasil/Silgard
Cervarix
Proizvajalec
Vključeni delci VLP
Pomožno sredstvo:
Vzgojeno v:
Intervali cepljenja
Indikacija
Vol./aplikacija
Križna zaščita
Učinkovitost
Merck/MSD HPV g HPV g HPV g HPV g Aluminij Saccharomyces cerevisiae 0,2,6 mesecev 9-45 let stare ženske, 9-15 stari moški 0,5 ml/i.m. HPV % RMV 90% genitalne bradavice
GlaxoSmithKline HPV g HPV g ASO4 Spodoptera frugiperda S19 Trichopusia ni Hi 5 0,1,6 mesecev stare ženske 0,5 ml/i.m. HPV 31, 33, % RMV

53. Prednosti in omejitve cepljenja
Dokazana je visoka učinkovitost obeh cepiv pri preprečevanju predrakavih sprememb in raka materničnega vratu (do 70−82 % primerov RMV).
Nimajo terapevtskega učinka.
Cepljenje preprečuje novo okužbo (z genotipi, ki jih pokriva cepivo), vendar pa ne vpliva na že prisotne okužbe.
Obstajajo tudi druge vrste raka, povezane s HPV (analni, vulvarni, vaginalni, rak penisa, grla, ust, mandeljnov).
Silgard/Gardasil preprečuje tudi genitalne bradavice.
Cepiva imajo dober varnostni profil; najbolj pogosti neželeni stranski učinki so povišana telesna temperatura in lokalna reakcija – bolečina, pordelost, oteklina
Cepljenje zmanjšuje stroške, povezane z diagnosticiranjem in zdravljenjem predrakavih sprememb in raka materničnega vratu

54. Presejanje cepljenje Cepljenje ne nadomesti presejanja RMV.
Ko bodo cepljena dekleta dosegla starost za testiranje RMV, bodo uporabljene drugačne tehnike presejanja (intervali, algoritmi).
Izmenjava informacij (seznam cepljenih žensk) je med presejalnimi centri in centri za cepljenje obvezna.

55. Priporočila SZO (WHO)
Rutinsko cepljenje proti HPV vključeno v državne programe cepljenja, pod pogojem da:
1) preprečevanje raka materničnega vratu ali drugih s HPV povezanih bolezni predstavlja prioriteto javnega zdravstva
2) cepljenje je izvedljivo.
Ciljna populacija:
dekleta stara med 12 in 14 let – pred začetkom spolne aktivnosti.
Pričakovani rezultati:
v desetih letih zmanjšanje števila žensk s predrakavimi spremembami na materničnem vratu; pozitivni učinek na zmanjševanje incidence RMV pričakovan v daljšem obdobju (15−25 let).
(wer, No 25, 2010, )

56. 6. DIAGNOSTICIRANJE IN ZDRAVLJENJE PREDRAKAVIH SPREMEMB IN RMV

57. Patološki BMV Informiranje in svetovanje Benigne endometrične celice
APC-N (atipične ploščate celice, neopredeljene)
AŽC-N (atipične žlezne celice, neopredeljene)
PIL-NS (ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje)
PIL-VS (ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje)
Maligne celice
Kolposkopija
Poglej postopke pri RMV
Endom. biopsija
Ponovljen Pap test čez 12 mes.
Ponovljen Pap test čez 6 in 12 mes.
Kolposkopija in biopsija
Zdravljenje
HPV DNK z visokim tveganjem
(Prilagojeno po “ European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening – Second edition”. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, International Agency for Research on Cancer.)

58. V Sloveniji ginekologi obravnavajo ženske s predrakavimi spremembami v skladu s Smernicami za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu (posodobljene leta 2011). Dostopne so na spletni strani Državnega presejalnega programa Zora:

59. Klasifikaciji TNM in FIGO - 1
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2): [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V ;Accessed March 28, Available at

60. Klasifikaciji TNM in FIGO - 2
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2): [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V ;Accessed March 28, Available at

61. Stopnje, terapevtski pristopi in prognoza pri RMV
FIGO
Terapevtski pristop
Stopnja preživetja v 5 letih
1. LEEP 2. Laserska terapija 3. Konizacija 4. Krioterapija 5. Popolna abdominalna ali vaginalna histerektomija pri postreproduktivnih pacientih 6. Notranje obsevanje za zdravstveno neoperabilne paciente I
Konizacija, histerektomija in možna kemoradiacija
80 do 90% II
Histerektomija ali primarna kemoradiacija
60 do 75%
III
Kemoradiacija
30 do 40% IV
Kemoradiacija in možna histerektomija
0 do 15%
Prilagojeno po:

62. V Sloveniji ginekologi obravnavajo ženske z RMV v skladu s Smernicami za obravnavo bolnic z RMV v Sloveniji (posodobljene leta 2012). Dostopne so na spletni strani Državnega presejalnega programa Zora:

63. Izrezovanje s pomočjo elektrokirurške zanke (LLETZ)
Krioterapija
odstranitev predrakavih območij na materničnem vratu z zamrzovanjem;
lahko se izvaja ambulantno; samo blagi krči ali blaga bolečina; lahko se opravi brez anestezije;
za zdravljenje manjših lezij; za večje lezije je stopnja ozdravitve pod 80%.
Izrezovanje s pomočjo elektrokirurške zanke (LLETZ)
odstranitev prizadetih delov iz materničnega vratu s pomočjo tanke, električno segrete žice, imenovano tudi LLETZ;
lahko se izvaja ambulantno z lokalno anastezijo;
uspešno odstrani predrakava tkiva v 90% primerov;
dvojni namen: odstrani lezijo in priskrbi vzorec za patološko preiskavo.

64. Histerektomija
Popolna histerektomija
Popolna histerektomija z
enim ali obema jajčnikoma
ALI
Histerektomija = kirurška odstranitev maternice skupaj z drugimi tkivi in organi ali brez.
Radikalna histerektomija

65. Terapija z obsevanjem Kemoterapija
S pomočjo rentgenskih žarkov z veliko energijo ubijamo rakave celice ali preprečujemo njihovo rast.
Dve vrsti terapije z obsevanjem:
Zunanje obsevanje – s pomočjo naprave izven telesa obsevamo rakave celice.
Notranje obsevanje – radioaktivno snov s pomočjo igel, semen, žice ali katetra pripeljemo direktno ali v bližino rakavega tkiva.
Kemoterapija
Ustavi rast rakavih celic s pomočjo kemoterapevitikov - lahko jih ubije ali pa jim prepreči razmnoževanje.
Lahko je zaužita oralno ali injicirana v žilo ali mišico. Ko vstopi v krvni obtok, doseže rakave celice po celem telesu (sistemska kemoterapija).
Če je vstavljena neposredno v cerebrospinalno tekočino, določen organ ali telesno votlino, kot je trebuh, vpliva zlasti na rakave celice na tem področju (regionalna kemoterapija).

66. Viri
World Health Organization (
Union for International Cancer Control (
Merck manual (
Center for Disease Control and Prevention (
National Cancer Institute (
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer
Cancer Research UK (
RHO/PATH (
American Cancer Society (
Alliance for Cervical Cancer Prevention ( )
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2010.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, MMWR 2010;59; 69
WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report Available at www. who. int/ hpvcentre
Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131, (
WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database Syst Rev Apr 13;(4):CD
Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care Sep;36(3):
Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Nov;159(1):
Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):