1. PROTIVIRUSNA ZDRAVILA
SEMINARISTI:
Nuša Avguštin
Barbara Bajc
Ana Beguš
Adrijana Benkovič
Janez Breznik
Miha Čufer
Korina Hvala
Anja Kokalj
Tanja Mislej
Martina Mršnik
Manca Oblak
Jožica Petan
Tamara Poteko
Mojca Prica
MENTORJA:
doc. dr. Mojca Kržan
David Osredkar, mr.pharm.
Ljubljana,

2. PROTIVIRUSNA ZDRAVILA
Virusne bolezni je potrebno zdraviti zaradi:
preprečevanja širjenja okužb
preprečevanja zapletov virusnih okužb
zmanjševanja možnosti okužb z več virusi hkrati in s tem rekombinacij ter interakcij med virusnimi genskimi proizvodi

3. HCV HERPES VIRUSI VIRUS INFLUENCE HIV Zdravljenje okužb Mehanizem
Ime zdravila
Mehanizem
delovanja
HCV
Interferoni
Prepreči sintezo virusnih
beljakovin
Ribavirin
Preprečitev sinteze mRNA
HERPES VIRUSI
Aciklovir
Kompetitivni inhibitor virusne DNA polimeraze, po inkorporaciji v DNA verigo prepreči podaljševanje virusne DNA
Valaciklovir
Enako kot aciklovir
Famcikovir
Penciklovir
Idoksuridin
Vgraditev v virusno DNA,ovirano delovanje timidin- kinaze in DNA polimeraze
Trifluridin ali Trifluortimidin
Podobno kot idoksuridin
Vidarabin ali Arabinozil adenin
Ovira sintezo virusne DNA
VIRUS
INFLUENCE
Amantadin in Rimantadin
Inhibirata slačenje in razmnoževanje virusa
Zanamivir in Oseltamivir
Specifična inhibitorja virusne nevraminidaze
HIV
Zidovudin, Abakavir, Lamivudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin
Nukleozidni inhibitorji reverzne transkriptaze
Efavirenz, Nevirapin
Nenukleozidni inhibitorji reverzne transkriptaze
Sakvinavir, Nelfinavir, Indinavir, Ritonavir, Amprenavir
Inhibitorji virusnih proteaz

5. HEPATITIS C INTERFERON α:  sinteza virusnih beljakovin in NK
za akutni in kronični hepatitis (večmesečno zdravljenje)
različen odziv na zdravljenje
RIBAVIRIN:
 sinteza mRNA
v kombinaciji z IFN-α pri kronični okužbi (v primeru neodzivnosti na monoterapijo z IFN-α)
INTERFERON:
neželeni učinki: po 1- 2 milijonih enot se pojavijo stranski učinki, ki so podobni gripi: povišana temperatura (brez antipiretične terapije pade po 12h), mrzlica, glavobol, bolečine v mišicah, slabost, bruhanje, driska, levkopenija, nevrotoksičnost, zmanjšanje telesne teže, tiroiditis, hipotenzija, tahikardija, povišanje jetrnih encimov, nefritis, povišani trigliceridi in proteinurija.
odzivnost na zdravljenje: 15-20% bolnikov s kroničnim hepatitisom po zdravljenju z IFN – α popolnoma ozdravi, pri 2/3 se bolezen po prenehanju zdravljenja ponovi, 15% nikoli ne odgovori na terapijo.
zdravljenje akutnega hepatitisa C z IFN – α zmanjša tveganje za prehod v kronično obliko
RIBAVIRIN:
neželeni učinki: iritacija konjunktive, izpuščaji, slabost, nespečnost, dispnea, depresija in hemolitična
anemija, oksidativna razgradnja membran, povišanje serumskega bilirubina, železa in sečne kisline.
Obe zdravili sta kontraindicirani v nosečnosti!  

6. Pokazatelji učinkovitosti zdravljenja:
odgovor na zdravilo izmerimo:
- HCV RNA s PCR v serumu
- serumska ALT (nespecifično)
ponovitev bolezni – pojav HCV RNA v serumu nekaj časa po prekinitvi zdravljenja
neodzivnost na zdravilo – prisotnost HCV RNA v serumu po 12 tednih zdravljenja z IFN-α

8. HERPES VIRUSI Uporaba: herpetične spremembe na koži, sluznicah in očeh
1.ACIKLOVIR
Mehanizem delovanja:
Terapija za HSV 1, HSV 2 in virus Varičele-zostra je najpogosteje:
aciklovir (npr: Virolex, Zovirax), valaciklovir (Valtrex),famciklovir (Famvir)in penciklovir.
ACIKLOVIR
Zdravilo učinkuje močno na virus herpes simpleksa (1 in 2) in VZV(varičela-zoster virus), ker imata timidin-kinazo, medtem ko na Epstein-Barr in virus citomegalije deluje slabo, saj je nimata. Zaradi majhne virusne toksičnosti in selektivnega delovanja ga lahko uporabljamo pri herpesvirusnih okužbah bolnikov z oslabljenim imunskim odzivom.
UPORABA(poleg omenjene):
Zdravljenje varičele pri imunskokomprimiranih
Profilaktično pri ljudeh, ki se zdravijo z imunosupresivnimi zdravili in obstaja tveganje za reaktivacijo latentnega virusa
Profilaktično pri ljudeh s pogostim ponavljanjem genitalnega herpes simpleksa
Zdravljenje varičele-zoster infekcij (oralno pri ljudeh z normalnim imunskim odzivom in intravenozno pri imunsko oslabljenih)
Aciklovir trifosfat v gostiteljskih celicah hitro propade, saj nanj delujejo celične fosfataze.
Resistenco za aciklovir povzročajo mutacije genov, ki kodirajo timidin-kinazo ali DNA polimerazo.
Izloča se preko ledvic.
Neželeni učinki: za aciklovir so minimalni(glavobol, slabost,redko encefalopatije, ob prevelikih dozah lahko okvare ledvic).
Dajemo ga: v obliki mazila, intravenozno in oralno.
Uporaba: herpetične spremembe na koži, sluznicah in očeh
Učinki: Skrajša čas izločanja virusov, olajša bolečino in pospeši celjenje.

9. ZDRAVILA KEMIČNA SPOJINA INDIKACIJE MEHANIZEM DELOVANJA PENCIKLOVIR
Nukleozidni analog deoksigvanin trifosfata
Zdravljenje labialnega herpesa in herpes zostra
Kot pri aciklovirju
FAMCIKLOVIR
diacetil-6-deoksi derivat penciklovira
Zdravljenje genitalnega herpesa in akutnega herpes zostra
VALACIKLOVIR
L-valil ester aciklovira
Zdravljenje herpes zostra in genitalnega herpesa
IDOKSURIDIN
Jodiran derivat timidina
Zdravljenje lokalnih okužb z virusom herpes simpleksa na očeh, koži in sluznicah.
Vgraditev v virusno DNA, ↓dejavnost DNA
TRIFLURIDIN
Nukleozidni analog deoksitimidin trifosfata
Zdravljenje herpetičnega vnetja roženice
Podobno kot pri idoksuridinu
VIDARABIN
Nukleozidni analog deoksiadenin trifosfata
Zdravljenje sistemskih okužb s herpes virusi
↓sinteza virusne DNA
PENCIKLOVIR
vstopa in izstopa iz celice,
če celica ni okužena jo penciklovir nespremenjen zapusti,
pri vstopu v okuženo celico se fosforilira z virusno timidin-kinazo v monofosfatno obliko (taki obliki celice ne more zapustiti),
celični encimi monofosfatno obliko pretvorijo v aktivno trifosfatno obliko, ki ob vezavi na virusno DNA polimerazo deluje kot njen inhibitor in s tem prepreči elongacijo DNA verige,
uporaba v obliki kreme, ki običajno ne povzroča stranskih učinkov.  
FAMCIKLOVIR
V jetrih in črevesju se pretvori v pencikolvir in ima enak mehanizem delovanja.
Dozira se ga peroralno.
Predpisuje pa se ga le odraslim.
VALACIKLOVIR
V jetrih in črevesju se spremeni v aciklovir in ima enak mehanizem delovanja.
Zaužiti pa je potrebno manj odmerkov dnevno kot pri acikloviru.
IDOKSURIDIN
Je jodiran timidinski derivat.
Celične kinaze ga fosforilirajo v idoksuridin trifosfat, ki se namesto deoksitimidin trifosfata vgradi v virusno DNA, ki postane manj obstojna ter manj dejavna.
Zaradi tega se poveča pogostost mutacij in nevarnost razgradnje pod vplivom deoksiribonukleaz in UV žarkov.
Idoksuridin in njegovi fosforilirani derivati ovirajo tudi delovanje timidin-kinaze in polimeraze DNA.
V manjši meri se vgradi v celično DNA, zato je njegova uporaba omejena.
Zaradi neugodnih stranskih učinkov se ne uporablja pri sistemskih okužbah s herpes virusi.
TRIFLURIDIN
V DNA se vgradi namesto deoksitimidin trifosfata.
Povzroči manjšo obstojnost DNA in deluje kot kompetitivni inhibitor virusne polimeraze DNA.
Zaradi toksičnosti se uporablja le lokalno kot kapljice ali mazilo.
VIDARABIN (ara-A-9-β-D-arabinofluoranoziladenin)
Po fosforilaciji se vgrajuje v virusno, deloma pa tudi v celično DNA in ovira sintezo novih vijačnic DNA
Kljub temu, da se veliko bolj učinkovito vgrajuje v virusno kot v celično DNA lahko povzroča stranske učinke predvsem v celicah prebavil in kostnega mozga (bruhanje, drisko, levkopenijo, trombocitopenijo).

11. VIRUS INFLUENCE AMANTADIN IN RIMANTADIN
zdravljenje okužb z virusom influence A
inhibicija M2 virusnih proteinov (preprečeno slačenje in razmnoževanje virusa)
pojav odpornih virusov
Farmakokinetika:
Obe zdravili se jemljeta oralno, v obliki tablet ali sirupa.
Indikacije:
Zdravljenje 3 – 5 dni z začetkom do 48 ur po začetku bolezni lahko skrajša trajanje nezapletene okužbe z virusom influence A.
• Amantadin
Zdravljenje in kemoprofilaksa pri odraslih in otrocih starih nad 1 leto.
• Rimantadin
Profilaksa pri otrocih starih nad 1 leto, zdravljenje in profilaksa pri odraslih.
Stranski učinki:
Navadno so blagi in izginejo kmalu po prenehanju delovanja zdravila.
Vpliv na CŽS: • živčnost, razdražljivost, strah, nespečnost, težave s koncentracijo
• pogosteje se pojavljajo pri uporabi amantadina kot rimantadina.
Vpliv na GIT: • slabost, anoreksija
• enako pogosto pri obeh zdravilih.
Redki so tudi hujši stranski učinki: spremembe v obnašanju, halucinacije, delirij, tresenje. Povezani so z visokimi plazemskimi koncentracijami zdravil.
Pri akutnem prekomernem odmerjanju pride do toksičnosti za CŽS, ledvice, pljuča in srce.
Rezistenca:
Rezistenca je povezana z mutacijo v genu za protein M2.
Virusi odporni proti amantadinu so odporni tudi proti rimantadinu in obratno. Odporni sevi se pojavijo pri eni tretjini bolnikov zdravljenih z enim od teh dveh zdravil. Zato zdravljenje prekinemo ur po prenehanju simptomov.

12. 2. ZANAMIVIR IN OSELTAMIVIR
Inhibitorja encima nevraminidaze virusov influence A in B
Zlepljanje virusov na celični površini, zmanjšanje širjenja okužb po respiratornem traktu
Skrajšan čas obolenja za 1-3 dni
Redki primeri rezistence virusov (1%)
Farmakokinetika:
Zanamivir
Zaradi pozitivno nabite gvanidino skupine, ki težko prehaja epitelij gastrointestinalne sluznice in se zelo slabo absorbira, se zanamivir uporablja le v obliki praška za oralno inhalacijo.
Oseltamivir
Daje se oralno v obliki kapsule. Okoli 80% zaužitega se sistemsko absorbira.
Indikacije:
Zanamivir se uporablja za zdravljenje oseb starejših od 7 let. Oseltamivir pa za zdravljenje od prvega leta starosti naprej in kemoprofilakso po 13 letu starosti. Zdravljenje je najbolj učinkovito, če se daje v času 30 ur po začetku izbruha bolezni.
Stranski učinki in interakcije:
Zdravilo se na splošno dobro prenaša. Opazujejo diarejo, slabost, izcedek iz nosu, kašelj, vendar pri manj kot 5%.Pri nekaterih bolnikih z astmo in KOPB so ugotovili možnosti nastanka bronhospazme in akutnega poslabšanje astme, zato pri njih terapija ni priporočljiva.
Interakcij z drugimi zdravili niso pokazali.
Opisani so primeri slabosti in bruhanja v prvih dveh dneh terapije (7% primerov), ki pa se omilijo, če zdravilo jemljemo s hrano.

14. VIRUS HIV Razmnoževanje virusa HIV
1. Adhezija na specifične celične receptorje; ligand- virusni protein gp120
receptor- CD4 (limfocit T pomagalka)
koreceptorji- CXCR4 (limfocit T pomagalka), CCR5 (makrofagi, dendritične celice)
2. Fuzija virusne ovojnice s citoplazemsko membrano gostiteljske celice; virusni protein gp41
3. Prepis virusne enojnovijačne RNA z VIRUSNO REVERZNO TRANSKRIPTAZO v dvojnovijačno DNA. Ta se kot PROVIRUS vgradi v celično DNA.
4. Provirus CELIČNA RNA POLIMERAZA prepiše v RNA, ki je hkrati virusna genomska RNA in policistronska mRNA.
5. Nastale poliproteine VIRUSNE PROTEAZE cepijo v posamezne virusne strukturne in funkcionalne beljakovine.

16. ZDRAVILA INHIBITORJI REVERZNE TRANSKRIPTAZE:
nukleozidni inhibitorji (ZIDOVUDIN, ABAKAVIR, LAMIVUDIN, DIDANOSIN, ZALCITABIN, STAVUDIN)
nenukleozidni inhibitorji (EFAVIRENZ, NEVIRAPIN)
INHIBITORJI VIRUSNIH PROTEAZ (SAKVINAVIR, NELFINAVIR, INDINAVIR, RITANAVIR, AMPRENAVIR)
TERAPIJA: uporaba kombinacije učinkovin: 2 nukleozidna inhibitorja inhibitorja proteaz ali 1 nenukleozidni inhibitor (preprečitev rezistence!)
Nukleozidni inhibitorji reverzne transkriptaze:
mehanizem delovanja: encim gostiteljske celice jih fosforilira→ 5’-trifosfat; ta tekmuje z ekvivalentnimi celičnimi trifosfati, ki so substrati za sintezo provirusne DNA, ki jo tvori virusna reverzna transkriptaza. Vključitev 5’-trifosfata v rastočo virusno DNA rezultira v končani rasti verige.
Nenukleozidni inhibitorji reverzne transkriptaze:
mehanizem delovanja: vežejo se v bližino katalitičnega mesta reverzne transkriptaze in ga denaturirajo
Inhibitorji virusnih proteaz:
mehanizem delovanja: vežejo se na mesto, kjer naj bi proteaza razcepila poliprotein
Terapija:
Virus HIV se zelo hitro razmnožuje, zato prihaja tudi do številnih mutacij in posledično hitrega razvoja odpornosti. S kombinacijo učinkovin z različnimi mehanizmi delovanja preprečimo, da bi prišlo do prehitrega razvoja rezistence virusa na zdravila.

17. ZDRAVILA PRIHODNOSTI
Na različni stopnji razvoja so tudi spojine, ki učinkujejo kot zaviralci:
virusnega pritrjevanja
zlitja virusne ovojnice s celično membrano
virusne mRNA translacije
virusnih regulatornih proteinov

18. SEX, DRUGS AND ROCK’N’ROLL…
VARNA KOMBINACIJA?
PAZI! HIV NAPADA!