1. Klinične značilnosti pnevmokoknih okužb in preprečevanje
Prof. dr. Milan Čižman, dr. med.
UKC Ljubljana
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja

2. Streptococcus pneumoniae (pneumococcus): značilnosti
Normalno kolonizira nosnožrelni prostor
Grampozitivni diplokok z ovojnico
Polisaharidna ovojnica je pomemben virulenčni dejavnik
Obstaja 93 seroloških tipov
11 seroloških tipov tvori > 80 % vseh invazivnih izolatov
S. pneumoniae je vodilni vzrok smrti (1 milj) pri otrocih < 5 let, ki se lahko prepreči s cepljenjem (SZO) 2

3. Streptococcus pneumoniae transmission and pathogenesis
Peritonitis Arthritis Osteomyelitis Pericarditis
Patient with pneumococcal disease
Asymptomatic carrier
Aerosol
Inhalation
Sinusitis
Otitis media
Pneumonia
Nasopharyngeal colonisation
Bacteraemia*
Breach of phagocytic defences
Breach of blood-brain barrier
Meningitis*
CSF leakage
Breach of mucociliary defences
Empyema*
* Invasive pneumococcal disease 3 3

4. Pnevmokokne bolezni v Sloveniji 2007 (Paragi M, Sočan M, IVZ 2008)
Invazivne pnevmokokne bolezni
191, odrasli 126 otroci (< 15 let 65)
Pljučnica (bakterijska + neopredeljena)
otroci ~ 5000
Akutni sinuzitis
otroci ~ 3000
Negnojni OMA
otroci ~
Gnojni + neopredeljen OMA
otroci ~ 9000

5. Odstotki pnevmokokne etiologije kliničnih sindromov pri otrocih pred uvedbo KPC
Klinični sindrom
% etiologije
Prikrita bakteriemija
80 – 90
Fulminantna sepsa po splenektomiji
 50
Bakterijski meningitis
Plevralni empiem
Akutno vnetje srednjega ušesa
20 – 40
Akutni mastoiditis
< 50
Bakterijski sinuzitis
Bakterijska pljučnica
30 – 40
Primarni bakterijski peritonitis
Konjunktivitis
Drugo
< 10

6. Bakteriemija
Prisotnost bakterij v krvi kar dokažemo s pozitivno hemokulturo to je laboratorijska diagnoza (ugotovitev).
Ni splošnih znakov okužbe razen vročine in ni odpovedi organov ali šoka.
Običajno je prehodna, možen je razsoj na različne organe.
Prikrita bakteriemija je najpogostejša invazivna bolezen povzročena s S. pneumoniae pri otrocih < 3 leti.
Različni pristopi, ker je vročina edini simptom bolezni.
Obstaja znatno prekrivanje med kliničnimi znaki otrok z vročino brez lokalizacije (viroza) in otroci s prikrito bakteriemijo

7. Trajanje bolnišničnega zdravljenja (dni) in smrtnost otrok (%) z IPB v Sloveniji
Klinični sindromi
n=55
n=75
n=601
Bakteriemija/sepsa
11.6 (1-35)
8.52 (0-29)
4.43 (0-11)
Meningitis
15.0 (12-19)
14.6 (10-15) 11
Pljučnica/empiem
12.05 (3-25)
8.9 (3-17)
6.4 (2-18)
Smrtnost
3.6
1LJ (Infekcijska klinika), CE, JE, SG, NM (otroški oddelki)
24.2 (0-8) dni, Infekcijska klinika
32.16 dni, Infekcijska klinika

8. Problem pnevmokoknih okužb v Sloveniji
Najpogostejša bakterijska okužba dihal zunaj bolnišnice
Velik del bolnikov je hospitaliziranih
Smrtnost pri otrocih z meningitisom (5-10%) in bakteriemija/sepsa (<1%), pri odraslih je višja
Možne trajne posledice (meningitis, empiem, HUS)
Narašča odpornost pnevmokokov na makrolide in je stabilna na penicilin (15-20%)

9. Preprečevanje pnevmokoknih bolezni
Cepljenje
pnevmokokna polisaharidna cepiva
pnevmokokna konjugirana cepiva
pnevmokokna proteinska cepiva (v razvoju)
druga cepiva (gripa, ošpice, norice, oslovski kašelj)
Kemoprofilaksa
asplenija
ponavljajoča se vnetja srednjega ušesa
Spremembe življenskih navad (kajenje, alkohol, HIV)
Druge strategije

10. Pnevmokokna cepiva POLISAHARIDNA KONJUGIRANA Pneumo®23 Sanofi Pasteur
Pneumovax ®23 Merck (1983)
KONJUGIRANA
7-valentno - Prevenar ® Wyeth (2000)
10-valentno – Synflorix ® GSK (2009)
13-valentno – Prevenar 13 ® Pfizer (2010/11)

11. Pnevmokokna konjugirana cepiva (KPC)
7 – valentno: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F (Prevenar® - Wyeth)
nosilec CRM197 (cross reactive material)– netoksična varianta toksina davice
10–valentno: isto kot 7-V PKC + tip 1, 5, 7F (Synflorix® - GSK)
nosilec protein D, netipizirajočega H. influenzae
13–valentno: isto kot 10-V PKC + tip 3, 6A, 19 A
(Prevenar 13 ®– Pfizer)

12. Serotipi 3, 6A, 6B, 9N in 19F so značilno povezani z višjo smrtnostjo z bakteriemično pnevmokokno pljučnico kot serotip 14
Serotipi 19A in 23 so neznačilno povezani
Serotipi 1, 7F in 8 imajo značilno nižjo smrtnost kot serotip 14
7-V, 10-V in 13-V vsebujejo 6B in 19F
13-V še serotip 3 in 6A
CID 2010; 51: 692

13. Značilnosti polisaharidnih (PPC) in konjugiranih pnevmokoknih cepiv (KPC)
Od T-limfocitov odvisen odgovor NE DA
Učinkovitost <2 leti in imunokompromitiranih
Imunski spomin
Vztrajanje zaščite
Poživitveni učinek
Zmanjšanje nosilstva v nosno-žrelnem prostoru
Kolektivna (Herd) imunost

14. Odstotek IPV v Sloveniji pri otrocih < 5 let, ki jih vsebujejo 7V, 10V, 13V PKC v letu 2008 in 2009
2008
2009
7-valentno
70% (37/53)
61% (37/61)
10-valentno
81% (43/53)
72% (44/61)
13-valentno
91% (48/53)
90% (55/61)

15. Konjugirana pnevmokokna cepiva
Imunogenost
Učinkovitost (IPB, pljučnica, OMA)
Nosilstvo pnevmokokov v NŽP
Indirektni učinek cepljenja
Vpliv na odpornost pnevmokokov
Nadomestilo serotipov
Varnost
Slovenska priporočila
Prihodnost

16. Imunogenost 7-V KPC Po dveh odmerkih 76 – 100 %
Po tretjem odmerku 82 – 100 %
Po štirih odmerkih 93 – 100 %
Oosterhuis-Kafeja F, et al. Vaccine 2007: 25:2194

17. Merjenje imunskega odgovora po cepljenju z pnevmokoknimi cepivi
ELISA – merimo količino protiteles IgG
Referenčna koncentracija za oceno učinkovitosti cepiva po SZO ≥ 35 g/ml
Opsonofagocitna aktivnost - merimo kvaliteto protiteles (zmožnost ubijanja pnevmokokov)
Referenčna aktivnost po SZO je titer ≥ 1:8

18. Imunski odgovor (% nad referenčnimi vrednostmi) po cepljenju z KPC-13V (3+1)pri dojenčkih v primerjavi s KPC-7V 4 6B 9V 14
18C
19F
23F 1 3 5 6A 7F
19A
KPC-13V 94 87 91 98 97 96 64 90
KPC-7V 93 2 31 43
OPA *titer ≥1:8 99
100 92 10 21 78 76 16
Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126: 493, *OPA – opsonofagocitna aktivnost

19. Opsonofagocitna aktivnost po spodbujevalnem odmerku (3+1) - % nad referenčno vrednostjo (≥ 1:8)4 6B 9V 14
18C
19F
23F 1 3 5 6A 7F
19A
KPC-13V 99
100 97 98
KPC-7V 95 12 44 80 53
Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126: 493

20. Vpliv 7-V KPC na incidenco IPB pri otrocih
učinkovitost (vakcinalni tipi (%)
ZDA
Whitney CG, et al 2003
Black S (2000)
O. Brien KL (2003)
Byington CL (2005)
78 % vakcinalni tipi
97,4 % vakcinalni tipi
82,6 % vakcinalni tipi
27 % vakcinalni tipi
empiemov 10 %   30 %
hudih IPB 57 %  71 %
Južna Afrika 1998/2002/1
9-valentno, Klugman KP(2003)
72 %
Gambia
9-valentno , Cults F (2005)
77 %

21. Vpliv (število epizod) 7-V KPC na incidenco pnevmokoknih pljučnic
Država
učinkovitost (vakcinalni tipi) (%)
ZDA
Black S – RTG dokazana
20,5 %
Južna Afrika
Klugman KP – alveolarno
zasenčenje HIV negativni
20 %
Gambija
Cults F – RTG dokazana
37 %

22. Učinek KPC na pogostnost AOM
Vrsta cepiva, vezava
Število raziskav
Učinkovitost
- 7V KPC CRM 197 2
↓6 in 7 %
- 7V KPC OMP 1
ni bilo vpliva
- 11V KPC HiD
↓ 34 %
9V KPC CRM 197 (12-35
mes)
↓ 17 %
7V KPC CRM 197 +
PPC23 (1-7 let)
ni učinka
Cochrane Database System Rev 2009 April 15 (2) CD

24. Evolucija serotipov S. pneumoniae po uvedbi cepljenja s KPC 7-V v ZDA (Cleveland)
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009 N
196
218
157 94 86
122
118
114
130
171
154
KPC 7-V (%)
66.8
73.9
58.6
41.5
20.9
20.5
11.0
5.3
7.7
4.7
0.0
KPC 13-V (%)*
17.9
17.2
23.4
36.0
43.4
45.8
43.9
43.8
49.1
44.2
Drugi tipi
(%)
15.3
15.2
24.2
35.1
36.1
43.2
50.9
48.5
46.2
55.9
*dodatnih šest tipov vključenih v KPC-13, ICAAC 2010 (Jacobs MR, et al)

25. Incidenca IPB v ZDA pri otrocih <5 let (8 držav) (mod
Incidenca IPB v ZDA pri otrocih <5 let (8 držav) (mod. Nuorti P, et al. ICAAC 2010)
Uvedba 7-V KPC v nacionalni program leta 2000
Incidenca v letu 1998/99 je 98.7/
Incidenca v letu 2007 je 23/
64% je dodatnih sevov, ki so vključeni v KPC13.
2% je sevov, ki so v 7-V KPC
34% so ostali sevi

26. 2007 vključijo v nacionalni program
Spremembe pnevmokoknih serotipov po uvedbi 7-V KPC v Belgiji (Verhagen J, et al. ICAAC 2010 /1
2004 začnejo cepiti z 7-V KPC
2007 vključijo v nacionalni program
Incidenca IPB 1996/97 20,1/ <15 let
Incidenca IPB 2006, ,2/ <15 let
Incidenca VT IPB 2004/2005 vs ,5 vs 1,3/ < 5 let.
Incidenca NVT IPB 2004/2005 vs ,6 vs 21,5/ < 5 let.

27. Spremembe pnevmokoknih serotipov po uvedbi 7-V KPC v Belgiji (Verhagen J, et al. ICAAC 2010 /2
1996/97 incidenca/ <5 let
2008 incidenca/ <5 let
Tip 1
1,8
12,2 7F
0,7
8,0
19A
1,4
12,6

28. Pojavljanje 19A seva pri IPB pri otrocih v Sloveniji
Leto
<2 leti
2-<5 let
≥5 let
N (%)
2003 1
(5,3)
2004
(2,9)
2005
(0)
2006
(3,2)
2007 2
(3,1)
2008
(3,5)
2009 7
(12,9)

29. Priporočeno cepljenje z KPC13 za otroke če niso prejeli KPC-7
Starost prvega odmerka
Število primarnih odmerkov
Poživitveni odmerek z KPC13
12-15 mes
2-6 3 1
7-11 2
12-23 -
24-59 zdravi
24-71 tveganje

30. Priporočeno cepljenje z KPC13 za otroke če so prejeli KPC-7 (ACIP 2010)
Starost
Poživitveni odmerek
Dodaten odmerek
KPC13
2 mes
4 mes
6 mes
≥ mes
14-59 mes*
KPC-7
KPC-13 -
*otroci z večjim tveganjem za pnevmokokne okužbe

31. Priporočila za cepljenje s KPC
Shema 3+1 daje optimalno zaščito za posameznika
V primeru visoke precepljenosti je učinkovita tudi shema 2+1
KPC 13-V in KPC 10-V sta enakovredna KPC 7-V glede imunskega odgovora
Dokaz imunskega spomina kaže, da dosežemo lahko po cepljenju dolgotrajno zaščito

32. Neželeni učinki (%) znotraj 7 dni po cepljenju z KPC 13-V in KPC 7-V
Vročina
KPC 13-V
KPC 7-V
≥ 38oC - ≤ 39oC 24 21
> 39 - ≤ 40oC 3
> 40oC
 apetit 55 45
razdražljivost 90 86
 zaspanost 80 79
 zaspanost 46 48
Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126:493.

33. Cepljenje proti pnevmokom v Evropi
Univerzalno cepljenje
AU, BE, CY, DE, FI, FR, GER, HU, IR, IT, LU, NO, SL, SE, SUI, UK
Cepljenje oseb z večjim tveganjem
H, CZ, IC, IT, MA, SI, SP
Ne cepijo
BG, LA, LIT, PL, POR, ROM, TR
Euro Surveill 2009; 14/12

34. Priporočila za cepljenje proti pnevmokoknim okužbam v Sloveniji 2010
Za osebe z večjim tveganjem za pnevmokoknimi okužbami
predšolski otroci < 5 let (ZDA < 9 let)
konjugirano pnevmokokno cepivo (7-V)
konjugirano pnevmokokno cepivo (10-V v letu 2009)
otroci ≥ 2 leti in starejši
polisaharidno pnevmokokno cepivo – PPC-23
≥ 65 let brez dejavnikov tveganja

35. Priporočila za uporabo KPC v Sloveniji 2010
Otroci < 5 let z večjim tveganjem za pnevmokokne okužbe
Anatomska ali funkcionalna asplenija
Bolezni z okvaro imunosti (prirojene in pridobljene)
Kronične bolezni srca, pljuč, jeter, ledvic
Sum na likvorsko fistulo
Sladkorna bolezen
Živčno-mišične bolezni, ki povečujejo tveganje za aspiracijo
Nekatere maligne neoplazme
Polžev vsadek
Bolniki po presaditvi kostnega mozga ali čvrstih organov
Nekatere bolezni krvi in krvnotvornih organov

37. ZAKLJUČEK
KPC so učinkovita v znižanju IPB, manj pljučnice in OMA, ki jih povzročajo vakcinalni in vakcinalnim sorodni sevi.
13-V KPC zaščiti proti največ sevom, 10-V zniža bolj pogostnost OMA
Cepiva so varna
KPC imajo indirektni učinek.
Negativni učinek KPC je, da nevakcinalni sevi nadomeščajo vakcinalne.
V Sloveniji priporočamo KPC za otroke < 5 let z večjim tveganjem za IPB.
Prihodnost: nova cepiva, neodvisna od serotipov, vključitev v nacionalni program v Sloveniji v letih?