1. Imunologia tumorală: antigene tumorale, oncogene, mecanisme în imunologia cancerului.

2. nu au specificitate pentru tumoră
Antigene tumorale
Antigene asociate tumorilor (TAA)
expuse şi pe ţesuturile normale embrionare/adulte şi pe ţesutul tumoral
nu au specificitate pentru tumoră
valoare în concentraţii serice foarte mari
ex: PSA, 1 fetoproteina, antigenul carcinoembrionar

3. Antigene specifice tumorilor (TSA)
expuse numai pe ţesutul tumoral şi absente în ţesuturile normale embrionare/adulte
au rol în carcinogeneză: proteine de fuziune, proteine de semnalizare intracelulară, mutaţii ale protooncogenelor, translocaţii cromozomiale

4. Răspunsul imun antitumoral
specific: DC, LTC, LTH1 şi Tregs
înnăscut: celule NK
Infiltrarea cu limfocite şi DC a tumorii este frecvent factor de prognostic favorabil

5. Etapele răspunsului imun antitumoral specific
CPA prezintă antigenele tumorale simultan
în context HLA cl.II
în context HLA cl.I
LTH1 CD4
Molecule de co-stimulare
LTC CD8
Molecule de co-stimulare
Interferon  LB
plasmocit
anticorpi antitumorali
Distrucţie celule tumorale pe calea Fas-FasL sau prin perforine

6. Răspunsul imun antitumoral nespecific
Mediat prin celulele NK
Stimulate prin interferon  şi direct de celulele tumorale prin recunoaşterea de către NK la suprafaţa celulelor tumorale a proteinelor MIC (proteine asociate moleculelor HLA)

7. Celulele efectorii ale răspunsul imun antitumoral
Celulele NK
Limfocitele T citotoxice

8. Ineficienţa răspunsului imun antineoplazic
Împotriva tumorii în sine
Număr mare de limfocite T reglatorii
Imunosupresie generalizată a imunităţii celulare
Număr mare de limfocite T reglatorii
infecţii cu germeni cu localizare intracelulară
a 2-a neoplazie

9. Mecanismele evaziunii neoplazice
“Furişare” (sneaking-through)
Inhibarea celulelor efectorii
Inhibarea mecanismelor de distrucţie tumorală

10. Mecanismele de “furişare”
Lipsa expresiei antigenelor tumorale sau a proteinelor MIC
Învelirea antigenelor tumorale cu anticorpi antitumorali nepatogeni
Secreţia unor factori tumorali ce scad expresia moleculelor HLA şi a moleculelor de co-stimulare pe suprafaţa celulelor imune
Învelirea TCR cu sICAM1 secretat de tumoră

11. Inhibarea celulelor efectorii
Secreţie de către limfocitele T reglatorii şi de către celulele tumorale a TGF  şi IL10
Expresie CTLA4 de către limfocitele T reglatorii
Secreţie de către celulele tumorale sau LTC2 a citokinelor din profilul TH2

12. Inhibarea mecanismelor de distrucţie tumorală
Rezistenţa la apoptoză
secreţie Fas solubil de către celulele tumorale ce blochează FasL de pe suprafaţa LTC
up-reglarea bcl2 în celule tumorale
expresie FasL de către celulele tumorale cu inducţia apoptozei LTC (Fas counterattack) indusă prin survivină; expresia Fas pe LTC este indusă de TGF

13. Importanţa expresiei moleculelor de adeziune la suprafaţa celulelor tumorale
Expresie crescută caderine = adeziune fermă între celulele neoplazice
Expresie crescută 1 integrine (VLA) = creşterea potenţialului metastazant

15. Evaluarea imunologică în neoplazii
număr limfocite T şi celule dendritice ce infiltrează tumora
Raport CD8/CD4 şi LTC1/LTC2
număr şi funcţie limfocite T reglatorii ce infiltrează tumora sau sistemic
număr şi funcţie limfocite T reglatorii sistemice
număr limfocite T apoptotice ce infiltrează tumora (Fas counterattack)

16. Evaluarea imunohistochimică a celulelor tumorale
expresia antigenelor tumorale
expresia MIC
expresia FasL
expresia bcl2
raportul caderine/ 1 integrine

17. Evaluarea serologică în neoplazii
nivelul seric al sICAM1 şi sFas
nivelul seric al TGF  şi IL10
anticorpi monoclonali împotriva TSA marcaţi radioactiv – detecţie scintigrafică a metastazelor

18. Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor
Ex vivo prin prelucrarea celulelor efectorii sau a celulelor tumorale şi reintroducerea acestora
In vivo

19. Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor
De la început ca adjuvant la tratamentul citostatic
Masă tumorală mare dar RI nedeprimat
După tratamentul citostatic, RT, exereză, etc în stadiul de boală minimă reziduală
Masă tumorală mică dar RI deprimat

20. Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor - obiective
Creşterea expresiei antigenelor tumorale şi a moleculelor HLA
Stimularea expresiei moleculelor de co-stimulare
Stimularea recrutării de celule efectorii şi activarea acestora

21. Imunoterapia în tratamentul neoplaziilor - mijloace
Interferon
Creşte expresia HLA
Stimulează expresia Fas pe celulele tumorale
Stimulează LTC şi celulele NK

22. Terapia genică a celulelor dendritice – ex vivo
Stimularea expresiei HLA, CD40, B7.1 şi B 7.2
Terapia genică a celulelor tumorale – ex vivo
Stimularea expresiei antigenelor tumorale
Anticorpi monoclonali antiTSA cuplaţi cu citostatice – “magic bullets”

23. Neoplaziile sistemului imun - particularităţi
De la început diseminate
Celulele răspunsului imun îşi păstrează funcţia iniţială dar o exercită aberant
Plasmocitul tumoral în mielomul multiplu secretă aberant imunoglobuline sub formă de component monoclonal
În limfomul cu celule NK acestea prezintă citoxicitate excesivă