PUBERTATEA STADIUL DEZVOLTARII UMANE IN CARE SE PRODUCE MATURIZAREA SEXUALA SI ACHIZITIONAREA FERTILITATII PUSEUL DE CRESTERE PRE ŞI INTRAPUBERTARĂ DEZVOLTAREA.

PUBERTATEA STADIUL DEZVOLTARII UMANE IN CARE SE PRODUCE MATURIZAREA SEXUALA SI ACHIZITIONAREA FERTILITATII PUSEUL DE CRESTERE PRE ŞI INTRAPUBERTARĂ DEZVOLTAREA COMPLETĂ A GONADELOR, OGI ŞI OGE DEZVOLTAREA CARATERELOR SEXUALE SECUNDARE FERTILITATEA DEZVOLTAREA CARACTERELOR SEXUALE TERTIARE MODIFICĂRI PSIHOLOGICE ŞI COMPORTAMENTALE FUNDAMENTALE PENTRU REPRODUCERE

Controlul hipotalamo-hipofizar al funcţiei gonadale la adult
Centri suprahipotalamici Centri suprahipotalamici Hipotalamus Testosteronul – feed beck negativ asupra LH Hipotalamus Feed-back pozitiv pe centrul ciclic Inhibina feed-back negativ pe FSH H H LH FSH FSH LH Teaca interna produce androgeni Celule Leydig Testosteron spermatogeneză Teaca granuloasa produce 17 estradiol G Folicul ovarian ovar Controlul hipotalamo-hipofizar al funcţiei gonadale la adult

MODIFICARILE ENDOCRINE LA PUBERTATE
HIPOTALAMUSUL HIPOFIZA STEROIZII SEXUALI ACTIVINA SI INHIBINA FACTORUL ANTIMULLERIAN ONTOGENIA MECANISMULUI CARE GUVERNEAZA DETERMINISMUL PUBERTATII

IPOTEZE ASUPRA CONTROLULUI ASUPRA DEBUTULUI PUBERTATII Grumbach şi Styne 2003
1. “Dogma centrala” – hipotalamusul exercita rolul major de reprimare a debutului pubertar. Controlul neuro-endocrin a pubertatii este mediat prin intermediul neuronilor hipotalamici secretori de Gn-RH din hipotalamusul medio-bazal, care actionează ca un generator puls de Gn-RH. Dezvoltarea functiilor reproductive este un continuum care se extinde de la diferenţierea sexuală şi ontogenia axului hipotalamus-hipofiza-gonada la fetus şi atinge maturitatea completa si fertilitatea la terminarea pubertatii La copilul în prepubertate generatorul puls de Gn-RH este operativ ca şi la la făt dar functionează la un nivel foarte redus de activitate (pauza juvenilă) datorită unor mecanisme steroid-dependente şi steroid-independente de inhibiţie Pubertatea reprezintă reactivarea generatorului puls de Gn-RH din SNC care este supresat in timpul copilariei, ducind la cresterea amplitudinii si frecventei pulsatiilor de Gn-RH cu cresterea stimularii hipofizei si in final spre maturatia gonadala. Hormonal pubertatea este recrudescenta unor mecanisme preformate cu cresterea descărcărilor pulsatile de Gn-RH şi a secreţiei de gonadotrofine Efectul inhibitor al hipotalamusului implică intervenţia mecanismelor neuronale mediate de GABA si opioizi

  H H H După Besser GM., Thorner MO., 1994 Centri suprahipotalamici
Hipotalamus Hipotalamus Hipotalamus H H H La pubertate inhibiţia suprahipotalamică se reduce progresiv iar sistemul hipotalamo-hipofizar devine mai puţin snesibil la feed-back-ul negativ steroidian declaşând progresiv pulsatiile de GN-RH urmate de descărcările de FSH si LH care iniţiază funcţia gonadală In faza prepubertară sistemul hipotalamo-hipofizar este inhibat tonic de centrii suprahipotalamici GABA şi prin feed-back negativ exercitat de concentraţii foarte reduse de steroizi La fetus sistemul hipotalamo-hipofizar funcţionează după modelul adult dar pulsurile de Gn-RH sunt modeste gonada gonada gonada După Besser GM., Thorner MO., 1994

HIPOTALAMUSUL Gn-RH este un peptid cu 10 amino-acizi derivat dintr-un prohormon cu 69 amino acizi; Este codificat de gena situată la nivelul cromozomului 8; Neuronii care secretă Gn-RH derivă de la nivelul placodei olfactive şi sunt vehiculati la nivelul hipotalamusului cu ajutorul unei proteine de adeziune denumită gena KAL care este codificată pe cromozomul Xp Neuronii care secretă Gn-RH sunt localizati mai ales la nivelul hipotalamusului anterior şi a ariei preoptice mediale, la nivelul hipocampului şi a bulbilor olfactivi Absenţa genei KAL sau a produsului generat de aceasta, ANOSMINA-1 determină sindromul Kallman care asociază deficit de gonadotropi şi anosmie, alături de alte manifestari neurologice şi malformaţii Gn-RH se secretă normal în pulsaţii a caror intensitate şi frecvenţă depinde de sex , stadiul dezvoltarii pubertare şi momentul ciclului menstrual GN-Rh activează secreţia de gondotrofine prin legarea de receptori specifici din celulele gonadotrope si activarea creşterii concentratiei intracelulare de calciu şi fosforilarea unei protein-kinazei C specifice

HIPOTALAMUSUL Secreţia de Gn-RH este inhibată de androgeni la bărbat şi estrogeni care exercită atât efecte modulatorii negative cât şi pozitive, în funcţie de stadiul ciclului ovarian la femei. In timpul copilăriei sistemul nervos central exercită un efect de inhibiţie a secreţiei de Gn-RH şi gonadotrofine mai ales prin intermediul GABA şi a opioizilor Orice leziune a sistemului nervos central care creşte presiunea intracraniană sau se comportă ca un puls generator de Gn-RH este în măsura să determine pubertate precoce Administrarea pulsatilă a Gn-RH determină activarea secreţiei de gonadotrofine, iar imenţinerea permanentă a unei concentraţii crescute de Gn-Rh determină internalizarea receptorilor specifici, impiedică reciclarea acestora şi inhibă secreţia de gonadotrofine Acest mecanism stă la baza utilizării agoniştilor de Gn-RH cu acţiune prelungită pentru tratamentul pubetăţii precoce centrale

HIPOFIZA SI GONADOTROFINELE
FSH si LH sunt glicoproteine formate din câte două lanţuri alpha, comun pentru toţi hormonii glicoproteici şi beta cu activitate biologică specifică; FSH şi LH sunt produse de aceleaşi celule gonadotrope ale căror dimensiuni depind de calitatea stimulării prin Gn-RH în sensul că au dimensiuni reduse în deficitul de Gn-RH şi sunt de mari dimensiuni în sindroamele care se asociază cu deficit de steroizi sexuali: sindromul Turner sau Klinefelter

HIPOFIZA SI GONADOTROFINELE
Nivelul gonadotropilor se mofică progresiv în timpul debutului şi progresiunii pubertăţii, dar valorile sunt episodice şi numai determinarile multiple sunt in măsură să stabilească nivelul corespunzător unui anumit stadiu pubertar Nivelul gondotropilor este modulat de steroizii sexuali şi anumite peptide: estradiolul determină efect de feed-back negativ la concentraţii mici şi feed back pozitiv la concentraţii care cresc progresiv după un anumit pattern La sexul masculin LH stimulează dezvoltarea şi secreţia de testosteron la nivelul celulelor Leydig, iar FSH stimuleaza secretia de cătra celulele Sertoli a ABP care are rol crucial in inţierea, dirijarea spermatogenezei şi dezvoltă tubii seminiferi La sexul feminin LH stimulează producţia de androgeni la nivelul tecii interne a foliculului ovarian, iar FSH stimulează în granuloasă acţiunea aromatazei care determină formarea de estrogeni din adrogenii preluaţi de la nivelul tecii interne

STEROIZII SEXUALI Testosteronul este secretat de catre celulele Leydig de la nivelul testiculului din colesterol sub actiunea stimulatorie a LH. Efectele tststeronului sunt diferite de cele ale dihidrotestotseronului Estrogenii sunt secretaţi de celulele tecii granuloase ale folicului ovarian prin aromatizarea androgenilor produşi de teaca internă

INHIBINA SI ACTIVINA Sunt glicoproteine heterodimerice secretate de către celulelel Sertoli şi de către celulele tecii granuloase ale foliculului ovarian şi fac parte din grupa TGF beta. Inhibina determină deprimarea secreţiei de FSH la nivelul hipofizei, iar activina are acţiune opusă.

Factorul antimullerian
factorul antimullerian face parte deasemeni din din familia TGF beta şi este produs de către celulele Sertoli ale testiculului fetal şi granuloasa ovariană; factorul antimullerian este mai crescut la fetus şi nou născut şi scade ulterior. Valorile acestuia sunt crescute la subiecţii cu tumori ale celulelor Sertoli şi la femeile cu tumori ale celulelor granuloase; determinarea factorului antimullerian este utilă pentru diagnosticul diferenţial între testiculul criptorhid şi anorhidie

ONTOGENIA DEZVOLTARII PUBERTARE ENDOCRINE
In cursul gestaţiei nivelul maxim de Gn-RH este atins la mijlocul sarcinii şi apoi intră în declin La naştere gondatropii cresc din nou şi apoi inregistrează creşteri episodice între 2-4 ani, după care intră în acţiune mecanismul hipotalamic al represiei dezvoltării pubertare care functionează până la declanşarea genetic programată a pubertăţii: chiar la subiecţii cu deficit gonadic nivelul gonadotropilor rămâne redus în timpul copilăriei. Gonadele functionează în perioada prebertară, fapt demonstrat prin determinări extrem de sensibile ale steroizilor gonadici Odată cu intrarea în pubertate începe să crească testosteronul , initial cel de origine adrenală apoi cei de origine gonadală La debutul pubertăţii începe secreţia de LH şi apoi se instalează pulsatilitatea secreţiei de Gn-RH

LEPTINA Leptina este un hormon peptidic secretat de către adipocite, care joacă un rol important pentru declanşarea şi progresiunea pubertăţii prin legarea de receptori specifici de la nivelul hipotalamusului Şobolanii deficienţi pentru leptină ob/ob nu intră în pubertate până la aplicarea tratamentului cu leptină. Oamenii cu deficit de leptină au pubertate absentă sau intârziată, iar introducerea tratamentului cu leptină declanşează pulsatilitatea gonadotrofinelor. Aceste date pledează pentru efectul leptine de trigger al pubertătii; la fete creşterea masei grase determină aparitia unei concentraţii optime de leptină care contribuie la declanşarea pubertăţii La băieti odată cu creşterea masei musculare nivelul de leptină se reduce In alte opinii, leptina nu este esenţială pentru declanşarea pubertăţii dar este permisivă pentru declanşarea şi derularea acesteia

ADRENARHA Înainte cu doi sau mai mulţi ani de la declnsarea pubertăţii creşte nivelul androgenilor suprarenali secretaţi de zona reticularis – dehidroepiandrosteronul – care devansează creşterea steroizilor gonadali Procesul se numeste adrenarhă, apare la 6-8 ani şi se continuă până spre finalul pubertăţii In timpul adrenarhei creşte nivelul liazei şi a 17 alpha hidroxilazei care permit o producţie mai mare de androgeni Nu există date care să demonstreze că pubertatea este dependentă de adrenarhă, deoarece subiecţii cu insuficienţă suprarenală dezvoltă pubertatea la momentul oportun

Principalele evenimente hormonale în cursul pubertăţii Grumbach şi Styne 2003
Creşterea frecvenţei şi amplitudinii pulsurilor de LH ( la începutul pubertăţii acestea apar mai ales în cursul nopţii, apoi survin şi diurn) Creşterea răspunsului LH la administrarea de LH-RH Creşterea secreţiei de steroizi gonadali: estrogeni la fete şi testoteron la băieţi Creşterea secreţiei de GH Creşterea concentraţiei serice de IGF-1 Creşterea secreţiei de prolactină la fete

Evenimente ovariene in cursul pubertăţii
Reducerea drastică a capitalului folicular de la 2-4 milioane la la debutul pubertăţii Volumul determinat ultrasonografic al ovarului prepubertar este de 0,2-1,6 ml, iar a celui adult de 2,8-15 ml. Fetele mai inalte au un volum ovarian mai mare decit cele de inaltime medie. Prezenţa secreţiei pulsatile de Gn-RH este anunţată de apariţia la nivelului ovarului a cel puţin 6 foliculi cu diametrul de peste 4 mm. Acesta este aspectul caracteristic de ovar multifolicular care apare la pubertate şi în cazurile de revenire după o perioadă de repaos a gonadostatului aşa cum se întimplă în perioada de revenire după un episod de anorexie nervoasă In timpul perioadei prenatale şi copilăriei unii foliculi se dezvoltă până în stadiul preantral însă sunt toţi destinaţi atreziei

Dezvoltarea organelor genitale interne feminine la pubertate
Uterul creşte şi îşi modifică forma de la o structura tubulară la una ovoidală Lungimea uterului creşte în timpul pubertăţii de la 2-3 cm. la 5-8 cm. Volumul uterului creşte de la 0,4-1,6 ml la 3-15 ml.

Evenimente testiculare in cursul pubertatii
Popularea cu celule germinale şi creşterea numărului de celule Sertoli cu dezvoltarea simultană a tubilor seminiferi Spermarha apare in jurul virstei de 13,5 ani Evenimente conexe: ginecomastia pubertara. Aceasta apare la % dintre baieti si este determinata de accentuarea aromatizarii intratesticulare a androgenilor sub influenta pulsatiilor de LH, cu reducerea tranzitorie a raportului dintre androgeni si estrogeni. Situaţia se remite la 2 ani de la aparitie, iar in cazul în care persistă poate fi semnul unui hipogonadism hipergonadotrop de tipul sindromului Klinefelter sau a unui sindrom de insensibilitate parţială la androgeni

Trăsătura seculară a evoluţiei pubertăţii
Reducerea cu 2-3 luni a vârstei primei mentruaţii pentru fiecare decadă (SUA, Grumbach MM, 2003) Trăsătura se conservă mai ales daca se ia in consideratie apariţia telarhăi trăsătura se manifestă mai mult în ţările vestice, deoarece în ţările tropicale apariţia mai rapidă a pubertăţii este un fenomen de mult semnalat Pubertatea este influenţată de starea nutriţională, de elemente rasiale şi etnice: la fetele afro-americane menarha se produce la 12,2 ani, iar la cele caucaziezne din aceeaşi zonă geografică la 12,9 ani. În ţările industrializate tendinţa de apariţie tot mai precoce a pubertăţii a diminuat se pare după 1940 posibil datorită beneficiilor urbanizării şi ameliorării generale şi constante a condiţiilor economice şi sociale In ţările subdezvoltate este evidentă relaţia directă între deficitul sau aportul nutriţional corect şi debutul pubertăţii Au dispărut sau s-au redus deasemeni diferenţele sociale în vârsta de menarhă (Grumbach MM 2003)

CREŞTEREA LA PUBERTATE
In perioada pubertară apare cea mai mare rată de creştere cu excepţia celei înregistrate în primul an de viaţă, rată care se reduce către finalul pubertăţii. La băieţi rata maximă de creştere pubertară apare la aproximativ 2 ani după aceea de la fete Rata maximă de creştere apare la fete la vârsta medie de 11,5 ani şi la băieţi la 13,5 ani Diferenţa dintre talia adultă mai înaltă la băieţi decât la fete este determinată de faptul ca aceştia intră în puseul de creştere pubertar mai târziu, după ce au achiziţionat o talie deja mai înaltă şi de faptul ca rata de creştere achizitionată în timpul puseului de creştere pubertar este mai mare la băieţi decât la fete. După pubertate fetelor le mai rămâne o creştere de 2-3 % din talia finală şi în general mai creşte după menarhă aproximativ 5-7,5 cm. Cu o extensie eventuală de până la 11 cm (Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005):

FACTORI CARE MEDIAZA CRESTEREA LA PUBERTATE
Steroizii sexuali actonează direct asupra cartilagiilor de creştere şi indirect prin: Creşterea secreţiei de GH Creşterea amplitudinii vârfurilor secretorii ale GH Creşterea producţiei de IGF-1

FACTORI CARE MEDIAZĂ CREŞTEREA LA PUBERTATE
Estrogeni de provenienţă ovariană sau cei care provin din aromatizarea androgenilor sunt cei care mediază creşterea nivelului de GH în cursul puseului de creştere pubertar. Acest fapt este demonstrat de faptul ca administrarea de androgeni aromatizabili în perioada prepubertară la copii de sex masculin determină accentuarea ratei de creştere, fapt care nu apare când se administrează androgeni nearomatizabili de tipul DHT Estrogenii au un efect bifazic asupra creşterii: în concentraţii mici stimulează creşterea, iar in concentraţii mari determină limitarea creşterii prin închiderea cartilagiilor de creştere şi fuziune epifizară. Subiectii de sex masculin care au deficit congenital de aromatază sau au deficit al receptorilor estrogenici continuă să crească până dincolo de 30 de ani şi au membre disproporţionat de lungi, ca urmare a închiderii tardive a epifizelor. Această constare a ridicat posibilitatea utilizarii inhibitorilor de aromatază (testolactona, fadrozolul ) pentru managementul staturii mici determinate de diferite afecţiuni, pentru întirzierea închiderii cartilagiilor de creştere. Una dintre aceste situaţii este tentativa de a reduce ritmul închiderii cartilagiilor de creştere la subiectii cu pseudopubertate precoce hetero sau izosexuală determinată de hiperplazia congenitală a suprarenalei.

In timpul pubertăţii şi până în decada a treia de viaţă estrogenii au efecte anabolice asupra osteoblastelor şi efecte apoptotice asupra osteoclastelor, cu creşterea achiziţiei de masă osoasă la nivelul osului axial şi a celor apendiculare Ulterior estrogenii sunt implicaţi în menţinerea masei osoase fiziologice prin influenţarea remodelarii osoase şi a turn-over-ului osos. Acţiunea estrogenilor nu exclude intervenţia androgenilor asupra creşterii şi metabolismului osos, dar aceste acţiuni sunt mai putin evidente şi stabilite: este posibil ca grosimea mai importantă a osului cortical la bărbaţi să fie determinată de acţiunea testosteronului Efectele directe estrogenilor sunt demonstrate de tratamentul cu estrogeni la subiecţii cu sindrom de insensibilitate completă la androgeni: cu tratament substitutiv cu estrogeni care au o achizitie de masă osoasă foarte puţin redusă faţă de standardele feminine la nivel vertebral şi densitate comparativă cu a femeilor normale la nivelul colului femural Aceasta are semnificaţia unui anumit rol al androgenilor asupra mineralizării vertebrale

Nivelul de acţiune al estrogenilor în stimularea creşterii Creşterea liniară a osului: acţiune la nivelul cartilagiilor de creştere determină proliferarea condrocitelor Maturatia scheletală: osificarea cartilagiilor de creştere în timpul pubertăţii finale prin facilitarea vascularizatiei locale şi invazia osteoblastică în spaţiile condrocitelor Creşterea masei osoase în timpul pubertăţii şi până în a treia decadă de viaţă La adult estrogenii facilitează remodelarea osoasă

Cyp 19 ARO deficiency in man Chromosome.15q21.1
Faustini-Fustini Marco: Eur.J. Endocrinol, 1999, 140,

GH şi IGF-1 Amplitudinea secreţiei de GH se dublează în cursul pubertăţii mai ales pe seama creşterii amplitudinii pulsurilor de GH. Creşterea nivelului de GH apare la fete contemporan cu începutul dezvoltării sânilor. Subiecţii cu defcit de GH au un puseu de creştere prepubertar redus sau absent. Concentraţia de IGF-1 creşte în timpul pubertăţii cu un vârf mai precoce la fete decât la băieţi. Nivelul IGF-1 pare să fie stimulat de steroizi pentru care există receptori la nivelul osului, care de altfel conţine şi aromatază. Intervenţia steroizilor asupra creşterii nivelului de GH si IGF-1 este demonstrat de capacitatea reducerii nivelului GH şi a IGF-1 la nivele prepubertare la subiecţii cu pubertate precoce care sunt trataţi cu agonişti de Gn-RH.

FACTORI CARE MEDIAZA CREŞTEREA LA PUBERTATE
Hormonii tiroidieni sunt deasemeni necesari pentru realizarea puseului de creştere pubertară. Cu rare excepţii în care hipotirodismul congenital insuficient tratat se asociază cu aparitia pubertăţii precoce, copii cu hipotiroidie dezvoltă mai tardiv puseul de creştere pubertară(Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005):

CREŞTEREA LA PUBERTATE
Rata crescută de creştere pubertară se asociază cu creşterea importantă a markerilor turn-overului osos (Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005): Fosfataza alkalină serică Fosfataza alkalină serică osoasă Osteocalcina Bone Gla proteina Propeptidul aminoterminal al protocolagenului de tip III Valorile acestor markeri sunt mai mari in timpul pubertăţii decât în cursul vieţii adulte

VÂRSTA OSOASĂ Maturarea scheletala este apreciată prin vârsta osoasă care se apreciază la nivelul pumnului, genunchiului şi cotului. Standardele pentru gradul de maturare osoasă sunt diferite pentru băieţi şi fete (de exemplu, aspectul oaselor pumnului este similar pentru vârsta cronologică de 11 ani la fete şi de 13 ani la băieţi (Grumbach, 2003) Există o relaţie destul de fermă intre nivelul vârstei osoase, puseul de creştere pubertară şi cu sexualizarea pubertară, fapt care sugerează ca aceste elemente de maturizare sunt integrate la nivel genetic Studiul vârstei osoase pentru aprecierea evolutiei pubertare, mai ales pentru pubertatea precoce este mai mult calitativ decit cantitativ, dar metodologia poate fi ameliorata prin analiza computerizata a nucleilor de osificare

DENSITATEA OSOASĂ Densitatea minerala osoasa apreciata prin DXA creşte cu 0,047 g/cm2 la băieţi şi cu 0,039 g/ cm2 la fete BMD atinge nivel de virf la fete la 16 ani şi la băieţi la 17 ani Diferitele portiuni scheletice cresc diferit: in timpul prioadei prepubertare cresc mai mult membrele; in timpul pubertăţii trunchiul creşte mai mult la fete Există diferenţe între ritmul de achizitie al masei osoase in functie de grupul etnic si rasa, pentru care au fost efectuate studii de standardizare specifice. În perioada de echiziţie a masei osoase persistă o anumită fragilitate osoasă şi nu trebuie efectuate comparaţii asupra densităţii minerale osoase între adolescenţi şi adultii tineri, deoarece adolescenţii nu şi-au achiziţionat masa osoasa totală. BMD se corelează bine cu stadiul dezvoltării pubertare, cu indexul de masă corporală, vârsta, înălţimea, şi nu cu IGF-1. Determinarea BMD prin metode mai puţin costisitoare de tipul QUS poate inlocui eventual DXA. Aportul de calciu in timpul pubertăţii este foarte important pentru achiziţia normală de masă osoasă Achiziţia de masă osoasă este mai mare în stadiul prepubertar la cei de rasa neagră Băieţii achiziţionează mai multă masă osoasă la nivelul osului periostal şi realizează un os cu forţă mai mare Fetele achiţionează os mai ales la nivelul zonei endostale, deoarece calciul care va fi depus la acest nivel serveşte drept rezervor de calciu pentru perioadele de sarcină şi lactaţie (După Grumbach şi Styne 2003)

COMPOZIŢIA CORPORALĂ Maturaţia sexuală şi modificările nivelelor hormonale care survin la pubertate determină modificări in compoziţia corporală In perioada prepubertăţii masa osoasă, masa grasă şi cea slabă sunt în părţi egale Prima schimbare este cresterea masei slabe care se declaşează de la 6 ani la fete şi de la 9,5 ani la băieţi. Diferenţele de forţă musculară între femei şi bărbaţi care apar la sfirsitul pubertăţii sunt determinate de masa musculara mai mare de la bărbaţi, care la rândul său depinde de numărul mai mare de fibre musculare ale bărbaţilor şi de volumul mai mare al fibrelor musculare de la bărbaţi Nivelul BMI se modifică cu vârsta , dar nu există standarde foarte bine definite pentru nivelul BMI pentru diferitele vârste din timpul pubertăţii Unul dintre standardele aceptate este acela de BMI de 12,74 la baieti si 12,75 la fete înainte de stadiul pubertar IV Fetele care au depuneri adipoase predominent pe şolduri au estrogenii mai crescuţi şi nivele mai mari de gonadotropi; cele care au o proporţie mai mare a grăsimii abdominale au raport redus între androgeni şi estrogeni dqtorită unei aromatizări mai importante a androgenilor in estrogeni Fetele încep sa experimenteze anumit disconfort cu imaginea de sine încă din timpul primelor stadii ale pubertăţii cu creşterea progresivă a celor care îşi reduc aportul alimentar pe măsura ce avansează în pubertate. (După Grumbach şi Styne 2003)

Stadiile dezvoltarii pubertare – telarha la fete
Reprodus din atlasul Besser şi Thorner: Clinical Endocrinology 1994

Stadiile dezvoltarii pubertare – pubarha la fete

Stadiile dezvoltarii pubertare la baieti Dezvoltarea genitala

LIMITELE CRONOLOGICE ALE PUBERTATII NORMALE LA FETE
STADIU ANGLIA SUEDIA US media SD Media B2 11.5 1.10 10,9 1,2 11,2 0,7 P2 11,64 1,21 10,4 11 0,5 B3 12,15 1,09 12,2 12 1 P3 12,36 1,10 11,8 B4 13,11 1,15 13,2 0;9 12,4 0,8 P4 12,95 1,06 13 1,1 0,9 Menarha 13,47 1,12 13,4 B5 15,33 1,74 14 P5 14,41 1,3 13,1 B=telarha; P=pubarha, M= menarha (reprodus din Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005)

LIMITELE CRONOLOGICE ALE PUBERTĂŢII NORMALE LA BĂIEŢI
STADIU ANGLIA SUEDIA US media SD Media G2 11.64 1.07 11,2 1,5 0,7 P2 13,44 1,09 12,2 0,8 G3 12,85 1,04 13,5 1,2 12,1 1 P3 13,90 G4 13,77 1,02 13,8 1,1 P4 14,36 1,08 14,2 13,4 0,9 B5 14,92 1,10 14,7 14,3 P5 15,18 1,07 14,9 G=dezvoltare genitala; P=pubarha, (reprodus din Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005)

PUBERTATEA PRECOCE

PUBERTATEA PRECOCE DEFINITIE
Este aparitia semnelor pubertare inainte de 7 sau 8 ani la fete si 9 ani la băieţi. Aceasta poate afecta dezvoltarea fizică şi emoţională a copiilor şi poate fi semnul unei probleme serioase, uneori vitale a subiectului.

PUBERTATEA PRECOCE FRECENŢĂ Este de 5 ori mai fecventă la fete
Studiul lui Herman –Giddens (cit. Kaplowitz 2006) asupra a de fete din SUA demonstrat că 8 % dintre fetele caucaziene şi 25 % dintre cele de origine afro-americană dezvoltă caractere sexuale precoce. În raport cu aceste constatări, Kaplowitz a propus limita de vârstă sub care se consideră pubertate precoce de 7 ani la caucaziene şi de 6 ani la afro-americane Problemele de morbiditate care se pot asocia cu pubertatea precoce sunt: reducerea taliei finale Probleme emoţionale care pot persista la vârsta adultă Creşterea riscului de cancer de sân (prezumată dar insuficient probată)

PUBERTATEA PRECOCE Genetica
5% dintre cazurile de pubertate precoce la băieţi sunt genetic determinate şi se transmit probabil legat de cromozomul X deoarece femeile din familiile afectate nu relevă afecţiunea Sub 1% dintre pubertăţile precoce de la fete sunt genetic determinate

PUBERTATEA PRECOCE Semnele pubertăţii precoce depinde de caracterul izo sau heterosexual al acesteia. In cazul pubertatii precoce izosexuala la fete apar Dezvoltarea sânilor - telarha Dezvoltarea pilozităţii pubiene şi axilare Accelerarea ratei de creştere Manarha – apariţia menstruaţiei Acnee Apariţia mirosului “matur” al corpului La acestea se adaugă datele examenului fizic Modificarea de coloraţie a muscoasei vaginale Acneea asociată cu hipertrofia clitoridiană poate sugera existenţa unei hipersecreţii de androgeni în cadrul hiperplaziei congenitale a suprarenalei sau a unei tumori secretante de androgeni Semnele sindromului de masă intracraniană în formele centrale – hipertensiunea intracraniană

PUBERTATEA PRECOCE In cazul pubertăţii precoce izosexuale la băieţi apar: Dezvoltarea testiculelor Apariţia şi dezvoltarea pilozităţii pubiene, axilare şi faciale Accelerarea ratei de creştere – puseul de creştere pubertar Ingroşarea vocii Acnee Aparitia mirosului “matur” al corpului La acestea se adaugă datele examenului fizic Creşterea diametrului longitudinal al testicului peste 2,3 cm. şi a volumului testicular Apariţia caracterelor sexuale secundare masculine fără dezvpoltare testiculară sugerează o altă sursă de androgeni: hiperplazie congenitală a suparrenalei, tumori secretante de androgeni la nivelul suprerenalei Prezenţa de mase testiculare sau la nivel hepatic Semnele maladiei determinante centrale – hipertesiune intracraniană

PUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIE Dattani MH şi Hindmarsh PC
PUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIE Dattani MH şi Hindmarsh PC. 2005; grumbach şi Styne 2003 Pubertatea precoce gonadotropin dependentă (adevarată) A. Idiopatică Datorată leziuni la nivelul sistemului nervos central: displazia septo-optică, hamartoame, gliom de nerv optic ( studiul a 200 fete din Franţa a demonstrat existenţa de anomalii centrale la 2 % dintre fetele cu pubertate apărută înainte de 8 ani şi la 20 % dintre cele cu pubertate apărută înaite de 6 ani – Kaplowitz 2006). chisti hipotalamici hidrocefalie, craniostenoza postinfectios după traumatism cranian după iradiere craniană în neurofibromatoza tip I adopţie a copiilor din ţări în curs de dezvoltare care survine după afecţiuni virilizante sau expunere la estrogeni mai mult timp în cursul copilăriei Secundară unei producţii de HCG care determină pseudopubertate precoce izosexuală neoplasme producatoare de hCG, chioriocarcinom, hepatoblastom, tumori cu celule germinale ale sistemului nervos sau ale mediastinului

PUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIE (pseudopubertate precoce izosexuală)
2. Pubertatea precoce gonadotropin independentă Chişti ovarieni Mutatie activanta a proteinei Gs: sindromul Mc Cune Albright Mutaţie activantă a receptorului de LH: testotoxicoza familială 3. Pattern anormal al secretiei de gonadotrofine Telarha prematură Telarha prematură ca variantă a pubertăţii precoce adevărate cu progresiune lentă Hipotirodia (prin suprapunere hormonală)

PSEUDOPUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIE
4. Pseudo-pubertatea precoce datorată androgenilor suprarenali Psedopubertate precoce heterosexuală la fete şi izosexuală la băieţi secretia de steroizi de la nivelul suprarenalei normale hiperplazia congenitala a suprarenalei tumori adrenale secretante de androgeni sau sindrom Cushing 5. Tumori gonadale secretante de steroizi: izosexuală sau heterosexuală funcţie de steroizii secretaţi Tumori testiculare secretante de androgeni- pubertate precoce izosexuală la băieţi Tumori testiculare secretante de estrogeni – pseudopubertate precoce heterosexuală la băieţi Tumori ovariene (chisti) secretante de estrogeni – pubertate precoce izosexuală la fete 6. Steroizi de provenienţă exogenă

PUBERTATEA PRECOCE ALTA CLASIFICARE
A. ADEVARATA - GONADOTROPIN DEPENDENTĂ dezvoltarea caracterelor sexuale secundare se produce datorită activării precoce a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal propriu B. FALSA (PSEUDOPUBERTATE PRECOCE – gonadotropin independenta) orice dezvoltare a caractererelor sexuale secundare care nu este determinată de activarea prematură a axului hipotalamus-hipofiză-gonadă propriu după un pattern fiziologic. Falsa pubertate precoce poate fi: 1. IZOSEXUALĂ dezvoltarea caracterelor sexuale secundare în sensul sexului fenotipic 2. HETEROSEXUALĂ dezvoltarea de caractere sexuale secundare care sunt apanajului sexului opus (feminizare la băieţi sau masculinizare la fete)

PUBERTATEA PRECOCE Uneori pot apare elemente disparate ale pubertăţii: pubarha sau adrenarha premature care nu sunt asociate cu celelalte semne ale pubertăţii fiziologice. Aceste cazuri trebuie urmarite dacă progresează sau nu către pubertatea precoce adevarată sau continuă să rămână izolate. În această ultimă situaţie intervenţia practicianului se rezumă la o atentă urmărire

PUBERTATEA PRECOCE Pubertatea precoce afectează copilul pe planul creşterii staturale şi în plan emoţional Odată cu terminarea pubertăţii creşterea se încheie. Copiii cu pubertate precoce sunt in mod caracteristic mai înalţi decât copiii de aceeaşi vârstă, dar ei îşi încep puseul de creştere pubertară mult înainte de a atinge limita de creştere din timpul copilăriei şi în aceste condiţii nu ating talia genetic determinată

PUBERTATEA PRECOCE Traversarea pubertăţii precoce este dificilă emotional şi social. Modificările pubertare pot crea stare de discomfort profund si confuzie Fetele simt discofort datorită dezvoltării sânilor şi mai ales în contextul apariţiei mentruaţiei. Datorită aspectului fizic maturizat fetele pot fi agresate sexual şi traumatizate emoţional Baietii pot devin mai agresivi si exprimentează o dorinţă sexuala care este inadecvată prin raport cu vârsta

INVESTIGARERA PUBERTĂŢII PRECOCE (Adaptat după Dattani MH şi Hindmarsh PC. 2005, Kaplowity 2006)
Determinarea FSH, LH si testul la LH-RH (2,5µg : kg sau maximum 100µg) Cresterea FSH cu 2-3 UI/l si a LH cu 3-4 UI/L (creşterea LH peste 8 mUI este considerată patognomonică pentru pubertatea precoce) hCG 17-OH progesteron pentru hiperplazia congenitală a suprarenalei, testul la ACTH si DXM Testosteron, DHEAS şi androstendion pentru tumorile secretante de androgeni Imagistică: Determinarea volumului testicular sau ovarian prin ultrasonografie Imagerie hipotalamo-hipofizară în cazurile de pubertate precoce adevărată Imagerie adecvată pentru tumori secretante de steroizi de la alte nivele: ultrasonografie, CT abdominal.

Pubertate precoce izosexuală
LH,FSH, hCG, estradiol sau testosteron LH,FSH,steroizi crescuţi în domeniul pubertăţii fiziologice hCG crescută Steroizi crescuţi LH, FSH, hCG scăzuţi Tumoră secretantă de hCG gonadică sau cu alte sedii imagerie Băieţi Fete Test la Gn-RH pozitiv Tumoră testiculară sau suprarenală secretantă de androgeni hiperplazie congenitală a suprarenalei deficit de 21, 11 hidroxilază (17 OH progesteron, test ACTH, test DXM) testotoxicoză familială – mutaţie activantă a receptorului de LH androgeni exogeni Tumoră suprearenală sau ovariană secretantă de estrogeni (chisti) imagerie US,CT Mutaţie activantă a proteinei Gs sindrom Mc Cune Albright (radiologie, imagerie ovariană) Estrogeni exogeni Pubertate precoce adevărată, gonadotropin dependentă IRM hipotalamo-hipofizar

Pubertate precoce heterosexuală Băieţi cu feminizare
Fete cu masculinizare Băieţi cu feminizare Testosteron, DHEA-S, 17-OH progesteron Estradiol crescut Testosteron, DHEA-S, 17 OH progesteron crescuţi Testosteron, ± DHEA-S crescuţi Tumoră testiculară sau suprarenală secretantă de estrogeni Sindrom Cushing imagerie Test la ACTH pozitiv, test la DXM pozitiv Test la ACTH pozitiv, test la DXM pozitiv Tumora suprarenală secretantă de androgeni, sindrom Cushing, tumoră ovariană secretantă de androgeni (Imagirie) Hiperplazie congenitală a suprarenalei

Tumora malignă de suprarenala generatoare a unei pseudo pubertaţi precoce izosexuale la un băiat de 5 ani cazuistica Clinicii Endocrinologice Iaşi

PUBERTATEA PRECOCE TRATAMENT
Obiective: A. Tratamentul cauzei în cazul în care acest demers este posibil. În cazul leziunilor tumorale hipotalamice intervenţia nu este întodeauna facilă sau poate fi imposibilă B. Tratamentul menit să reducă nivelul steroizilor sexuali în limitele prepubertare până în momentul în care ar fi trebuit să se declanşeze pubertatea normală Evitarea problemelor emoţionale induse de dezvoltarea caracterelor sexuale secundare la copii care nu sunt pregătiţi emoţional pentru aceste evenimente Evitarea ca subiecţii afectaţi să devină obiectul unor abuzuri sexuale

PUBERTATEA PRECOCE GONADOTROPIN DEPENDENTĂ -TRATAMENT
Analogii agonişti de LH-RH reduc nivelul gonadotrofinelor prin expunerea prelungită şi continuă a hipofizei la LH-RH determină reglarea joasă a receptorilor de LH-RH Triptorelin 3,75 mg peste 20 Kg şi jumătate din doză înainte de această greutate Leuprolid acetat (Lupron): 11,25 mg la 3 luni are deasemeni eficacitate probată Nafarelin acetat (de 200 ori mai puternic decât triptorelin) se administrează intranazal sub formă de spray mcg pe zi şi este terapie de a doua intenţie, pentru cei care au sensibilitate la triptorelin sau nu tolerează injectările Recent s-a demonstrat (studii de fază III) eficacitatea implantelor subdermale de 50 mg. histrelin – analog agonist de Gn-RH În prima perioadă de tratament pentru evitarea fenomenului de flare-up se poate administra cyproteron acetat 50 mg/m2 în primele 4-6 săptămâni de tratament După prima administrare fetele pot avea o hemoragie de privare estrogenică. In timpul tratamentului se determină (Kaplowitz 2006): Rata de creştere la 4-6 luni Nivelul steroizilor sexuali Involuţia caracterelor sexuale Unii subiecţi pot dezvolta hipersensibilitate la analogii de Gn-RH

PUBERTATEA PRECOCE GONADOTROPIN DEPENDENTA TRATAMENT
Efectul administrării de analogi agonişti ai LH-RH asupra taliei finale depinde în primul rând de momentul începerii tratamentului Unele date demonstrează că acest tratament nu reuşeste să recupereze complet potenţialul de creştere finală, aflat la media taliei părinţilor Reducerea completă a steroizilor sexuali, chiar dacă aceştia au valori foarte mici în copilărie expune subiecţii la simptome de tipul flush-urilor care uneori necesită administrarea unor doze foarte mici de estrogeni Administrarea de acetat de cyproteron poate determina astenie şi letargie cu supresia profunda a ACTH

PUBERTATEA PRECOCE GONADOTROPIN INDEPENDENTA TRATAMENT
Inhibitori ai actiunii testosteronului sau a aromatizarii: Ketoconazolul Spironolactona Flutamida Testolactona Acetatul de cyproteron Acetatul de medroxiprogesteron

MANAGEMENTUL PSIHOLOGIC LA PUBERTATII PRECOCE
Oferiti copilului o explicatie simpla si adevarata asupra evenimentelor pe care le traverseaza. Explicati faptul ca aceste modificari sunt normale pentru copii de vîrsta mai mare şi pentru adolescenţi, dar uneori aceasta dezvoltare poate apare mai devreme sau mai târziu şi corpul copilului in cauza şi-a inceput dezvoltarea mai devreme. Copilul trebuie informat intotdeauna asupra tratamentului şi consecinţelor acestuia şi deasemeni la ce se poate astepta de-a lungul timpului sub aspect statural, sexual şi emotional. Parintele trebuie sa urmarească semnele care pot crea probleme emoţionale copilului sau alte dificultăţi care pot afecta dezvoltarea copilului. Problemele care pot apare si impun imediat discutia cu pediatrul şi psihologul sunt: Performanţe scolare modeste Probleme de adaptare la şcoală Pierderea interesului pentru problemele zilnice Depresia Dawshen S: 2005, Nemours Foundation.

MANAGEMENTUL PSIHOLOGIC LA PUBERTĂŢII PRECOCE
De gradul de adaptare al parintilor la aceasta problema depinde capacitatea copilului de a se adapta la rindul sau cu situatia. Ţinta părintilor; medicului şi psihologului este aceea de a preveni dezvoltarea la copil a unei imagini distorsionate şi proastă despre sine şi de reducere a riscului pierderii respectului de sine. Familia trebuie sa creeze un grup de suport cu evitarea oricăror comentarii legate de aparenţa fizică a copilului şi să se concentreze asupra suceselor şcolare sau în sport ale copilului, să încurajeze participarea copilului la toate activităţile şcolare şi extraşcolare Este important să se înteleagă faptul ca pubertatea precoce este o condiţie care se poate trata şi acest tratament poate asigura o dezvoltare apropiată de normal şi să limiteze problemele emoţionale ale copilului Dawshen S: 2005, Nemours Foundation.

Bilbliografie Besser GM., Thorner MO: Clinical Endocrinology, 2nd. Ed. Wolfe 1994 Dattani MT., Hindmarsch PC.: Normal and abnormal puberty in: Brook CDG., Calyton PE., Brown RS., Savage MO.: Clinical pediatric endocrinology, 5 th edition, Blackwell publ. 2005, pp: Dawshen S: 2005, Nemours Foundation. Eugster EA., Clarke W., Kletter EB., Lee PA., Neely EK., Reiter EO., Saenger P., Shulman D., Silverman L., Flood L., Gray W., Thierny D.: Efficacy and safety of histrelin subdermal implants in children with central precocious puberty.A multicenter trial JCEM 2007 febr.( Epub ahead of print). Grumbach MM., Styne DM.: Puberty, ontology, neuroendocrinology, physiology and disorders, in: Larsen PR., Kronenberg HM., Melmed S., Polonsky KS (ed) Williams Texbook of Endocrinology 10th.ed, Saunders ed., pp: Kaplowitz PB.: Precocious puberty, iunie 2006, Merick GMV., Youlton PR., Wellshaw YME: Effectiveness of leuprolide acetate therapy every three months in central precocious puberty Rev.Med.Chil , v. 134, nr.7, pp: Patel L., Clayton PL: Normal and disordered growth, in : Brook CDG., Calyton PE., Brown RS., Savage MO.: Clinical pediatric endocrinology, 5 th edition, Blackwell publ. 2005, pp:90-112

PUBERTATEA STADIUL DEZVOLTARII UMANE IN CARE SE PRODUCE MATURIZAREA SEXUALA SI ACHIZITIONAREA FERTILITATII PUSEUL DE CRESTERE PRE ŞI INTRAPUBERTARĂ DEZVOLTAREA.

Similar presentations

Presentation on theme: "PUBERTATEA STADIUL DEZVOLTARII UMANE IN CARE SE PRODUCE MATURIZAREA SEXUALA SI ACHIZITIONAREA FERTILITATII PUSEUL DE CRESTERE PRE ŞI INTRAPUBERTARĂ DEZVOLTAREA."— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback

Log in

Auth with social network:

PUBERTATEA STADIUL DEZVOLTARII UMANE IN CARE SE PRODUCE MATURIZAREA SEXUALA SI ACHIZITIONAREA FERTILITATII PUSEUL DE CRESTERE PRE ŞI INTRAPUBERTARĂ DEZVOLTAREA.

Similar presentations

Presentation on theme: "PUBERTATEA STADIUL DEZVOLTARII UMANE IN CARE SE PRODUCE MATURIZAREA SEXUALA SI ACHIZITIONAREA FERTILITATII PUSEUL DE CRESTERE PRE ŞI INTRAPUBERTARĂ DEZVOLTAREA."— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback