Diagnosis and treatment of mineral and bone disorders in CKD Shiva Seyrafian Isfahan University of Medical Sciences 1394/9/26

KDIGO Clinical Practice Guideline KDIGO گاید لاین عملی کلینیکی Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) تشخیص،ارزیابی، پیشگیری و درمان اختلال مینرال و استخوان در نارسایی مزمن کلیه

اختلال در متابولیسم کلسیم، فسفر، PTH، یا ویتامین D Definition of CKD-Mineral and Bone Disorder تعریف اختلال استخوان و مینرال در بیماری مزمن کلیه اختلال متابولیسم استخوان و املاح معدنی در بیماری کلیه شامل یکی یا ترکیبی از موارد زیراست: اختلال در متابولیسم کلسیم، فسفر، PTH، یا ویتامین D اختلال در سوخت وساز (turn over) استخوان، معدنی شدن، حجم، رشد طولی، یا قدرت استخوان کلسیفیکیشن عروقی یا کلسیفیکیشن سایر بافتها

Definition of Renal Osteodystrophy تعریف رنال استئودیستروفی رنال استئودیستروفی عبارت از یک تغییر در مورفولوژی استخوان در بیماران با بیماری مزمن کلیه این تغییر در مورفولوژی با بررسی هیستولوژی استخوان در بیوپسی استخوان مشخص می شود.

Definition of Refractory Hyparathyroidism تعریف هیپرپاراتیروئیدی مقاوم به درمان Persistent and progressive elevations of serum PTH that cannot be lowered to levels <300pg/mL despite treatment with vitamin D analogs and cinacalcet.

pathogenesis of refractory hyperparathyroidism: Delayed and/or inadequate therapy Persistent hyperphosphatemia An increase in parathyroid gland mass

Moe, SM et al. ACKD: 3-12, 2007

CKD Clinical Outcomes Bone and CVD Surrogate Laboratory PTH Calcium disease: abnormal structure or function Fractures, pain, decreases in mobility, strength or growth Cardiovascular disease events Disability, decreased QOL, hospitalizations, death Clinical Outcomes Bone and CVD Surrogate Laboratory Vessel and valve Bone turnover: osteocalcin, Bone specific alkaline phosphatase, C - terminal cross links Bone mineralization /density: DXA, qCT , qUS Bone turnover, mineralization & structure: histology Abnormal levels and bioactivity of laboratory parameters: PTH Calcium Phosphorus 25(OH)D 1,25(OH)2D High Normal Low Vessel stiffness: pulse wave velocity, pulse pressure Vessel / valve calcification: X ray, US, CT, EBCT, MSCT, IMT Vessel patency: coronary angiogram, Doppler duplex US

علایم خارش درد استخوانی زخم های پوستی ناشی از تنگی عروق و خونرسانی ناکافی شکستگی استخوان درد و تورم مفاصل

تشخیص اختلال مینرال ومتابولیسم CKD استخوان در 1- اختلالات بیوشیمیایی Diagnosis of CKD-MBD: تشخیص اختلال مینرال ومتابولیسم CKD استخوان در 1- اختلالات بیوشیمیایی 2- Bone 3- vascular calcification

تشخیص اختلال مینرال ومتابولیسم CKD استخوان در اختلالات بیوشیمیایی ما توصیه میکنیم سطح سرمی کلسیم، فسفر، PTH، فعالیت الکالن فسفاتاز، در شروع مرحله 3 CKD کنترل شود (1C) . ولی دربچه ها ما توصیه میکنیم این کنترل در شروع مرحله 2 CKD انجام شود.(2D) در بیماران با CKD مرحله 5-3 بهتر است سطح سرمی کلسیم، فسفر،و PTH بستگی به شدت اختلال و سرعت پیشرفت CKD بطور منظم کنترل شود.

تشخیص اختلال مینرال ومتابولیسم استخوان در CKD : اختلالات بیوشیمیایی فواصل چک آزمایشات بصورت زیر میباشد: در CKD مرحله 3: کلسیم و فسفر هر 12-6 ماه، و PTH سالانه (بستگی به میزان اولیه آن و پیشرفت CKD دارد). در CKD مرحله 4: کلسیم و فسفر هر 6-3 ماه و PTH هر 12-6 ماه . در CKD مرحله 5، شامل 5D: کلسیم و فسفر هر 3-1 ماه و PTH هر 6-3 ماه. سطح 25 هیدروکسی ویتامین D3 سالانه در همه مراحل

TARGET PHOSPHORUS CONCENTRATION Increased serum phosphorus associated with increased mortality in nondialysis and dialysis CKD patients. Non-dialysis patients (eGFR <60 mL/min): serum phosphorus in the normal range (ie, <4.5 mg/dL),(KDIGO guidelines). Dialysis patients: serum phosphorus between 3.5 and 5.5 mg/dL

Diagnosis of CKD-MBD: اختلالات بیوشیمیایی در مرحله 5D-4 نارسایی مزمن کلیه: فعالیت آلکالن فسفاتاز، هر 12 ماه، یا در حضور افزایش PTH زود تر چک شود. در بیماران CKD که درمان اختلال متابولیسم استخوان میشوند یا اختلالات بیوشیمیایی دارند، دفعات اندازه گیری بمنظور تعیین اثربخشی درمان و عوارض و سیر آزمایشات بیشتر شود.

Diagnosis of CKD-MBD: اختلالات بیوشیمیایی در بیماران با مرحله 5D-3 CKD پیشنهاد میکنیم که سطح 25(OH)D (calcidiol) اندازه گیری شود و نیاز به تکرار تست بر اساس مقادیر اولیه و مداخله درمانی دارد (2C). پیشنهاد میکنیم که کمبود و نقص سطح ویتامین D بر اساس توصیه های درمانی در افراد عادی جامعه درمان شود(2C). در بیماران با مرحله 3-5D CKD توصیه می شود که تصمیم های درمانی بر اساس روند آزمایشات و ارزیابی های موجود و نه بر اساس یک آزمایش خاص گرفته شود (1C).

Diagnosis of CKD-MBD: اختلالات بیوشیمیایی در بیماران با CKD مرحله 3-5D، مقادیر مجزای کلسیم و فسفر جهت وضعیت کلینیکی بیماران با یکدیگر ارزیابی شوند و نه حاصلضرب ریاضی کلسیم x فسفر (Ca XP) (2D). در بیماران CKD مرحله 3-5D گزارشات تستهای آزمایشگاهی بیماران، از نظر متد اندازه گیری ، و هر تغییری در متد یا منبع نمونه (سرم یا خون) و شرایط حمل به آزمایشگاه، توسط آزمایشگاه به کلینیسین اطلاع داده شود تا تفسیر تست های بیوشیمیایی بهتر صورت گیرد (1B).

TREATMENT Restricting dietary phosphate Administering phosphate binders to block absorption of ingested phosphate from the intestine Restricting dietary phosphate: Approximately 900 mg/day. should primarily include processed foods and colas and not high-biologic-value foods such as meat and eggs Phosphate binders: Calcium–containing, but not noncalcium*- containing, phosphate binders have been suggested to contribute to vascular calcification. *Non-Ca phosphate binder (sevelamer, lanthanum)

Step 3 — If elevated PTH levels remain despite optimal ergocalciferol (ie, calcidiol level is >30 ng/mL) and phosphate binder therapy over a six-month period, we suggest administering a low-dose active oral vitamin D derivative. Any one of the available active oral agents (calcitriol, alfacalcidol, doxercalciferol, or paricalcitol) may be administered using cost and formulary availability as guides. The optimal regimen is not clear. We discontinue ergocalciferol when either calcitriol or a synthetic analog is started.

Treatment with a vitamin D derivative should not be given to predialysis patients with stage 3 to 5 CKD with elevated serum phosphate levels. A vitamin D derivative should also not be given unless the corrected serum total calcium concentration is <9.5 mg/dL (<2.37 mmol/L). In addition, initiation of vitamin D supplementation requires close outpatient follow-up to avert severe hypercalcemia, with serum calcium and phosphate being measured at least every three months. If the serum level of corrected total calcium exceeds 10.2 mg/dL (2.54mmol/L), ergocalciferol therapy and all forms of vitamin D therapy should be discontinued.

Step 4 — Among predialysis patients with secondary hyperparathyroidism that is refractory to therapy with vitamin D derivatives (such as calcitriol or synthetic vitamin D analogs), calcium supplements, and phosphate binders, cinacalcet may be useful. However, the use of cinacalcet in the early stages of CKD is highly controversial. Some experts and the KDIGO working group recommend not giving cinacalcet, given the paucity of data concerning efficacy and safety in predialysis patients with CKD [2]. Alternatively, parathyroidectomy could be considered for patients with refractory hyperparathyroidism and hypercalcemia not responsive to medical therapy. If cinacalcet is administered, however, laboratory values should be monitored closely (weekly after starting therapy or after a change in dose) because of the risk of hypocalcemia and elevations of serum phosphate. The initial dose of 30 mg/day should be cautiously titrated upwards every two weeks only if the serum calcium level is >8.4 mg/dL (2.1 mmol/L) and PTH is higher than the target range.

Parathyroid hormone levels The K/DOQI practice guidelines 35 to 70 pg/mL for patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of 30 to 59 mL/min per 1.73 m2 (stage 3 CKD) 70 to 110 pg/mL for patients with an eGFR of 15 to 29 mL/min per 1.73 m2 (stage 4 CKD) 150 to 300 pg/mL for patients on dialysis or with an eGFR of <15 mL/min per 1.73 m2 (stage 5 CKD)

Calcium and phosphate levels stage 3 CKD (GFR 30 to 59 mL/min) and stage 4 CKD (GFR 15 to 29 mL/min) Serum level of phosphate should be maintained between 2.7 mg/dL (0.87 mmol/L) and 4.6 mg/dL (1.49mmol/L) ●The serum levels of corrected total calcium should be maintained within the "normal" range for the laboratory used ●The serum calcium-phosphorus product should be maintained at <55 mg2/dL2

Calcium and phosphate levels stage 5 CKD, Serum levels of phosphate should be maintained between 3.5 and 5.5 mg/dL (1.13 to 1.78 mmol/L) Serum levels of corrected total calcium should be maintained between 8.4 and 9.5 mg/dL (2.10 to 2.37mmol/L) The serum calcium-phosphate product should be maintained at <55 mg2/dL2

3- vascular calcification Diagnosis of CKD-MBD: 1- اختلالات بیوشیمیایی 2- BONE 3- vascular calcification

Diagnosis of CKD-MBD: Bone در بیماران با CKD مرحله 3-5D، بهتر است که یک بیوپسی استخوان در موارد مختلف شامل شکستگی های بدون دلیل، درد مداوم استخوان، هیپرکلسمی بدون دلیل، هیپر فسفاتمی بدون دلیل، احتمال آلومینیوم توکسیسیتی ، و درمان قبلی با بیسفوسفونات ها در بیماران با CKD–MBD انجام شود . در بیماران با CKD مرحله 3-5D، با علایم CKD–MBD، توصیه میکنیم که تست BMD بطور روتین انجام نشود زیرا BMD ریسک شکستگی را مثل افراد نرمال جامعه نمیتواند پیشگویی کند، همچنین BMD نمیتواند نوع استئودیستروفی رنال را پیشگویی کند (2B).

Diagnosis of CKD-MBD: Bone در بیماران با CKD مرحله 3–5D، توصیه میکنیم که اندازه گیری PTH سرم یا آلکالن فسفاتاز استخوانی میتواند بعنوان ارزیابی بیماری استخوانی بکار رود زیرا مقادیر خیلی بالا یا پایین پیشگویی سرعت سوخت وساز (turn over) استخوانی را میکند (2B). سایر تستهای اختصاصی turn over و تخریب استخوان ضرورت ندارند.

Diagnosis of CKD-MBD: Bone شیرخواران با بیماری CKD مرحله 2–5D باید قد شان هر سه ماه اندازه گیری شود، در حالیکه بچه ها با CKD مرحله 2–5D باید از نظر رشد طولی حداقل هر سال بررسی شوند.

1- اختلالات بیوشیمیایی 2- Bone 3-Vascular Calcification Diagnosis of CKD-MBD: 1- اختلالات بیوشیمیایی 2- Bone 3-Vascular Calcification

Diagnosis of CKD-MBD: Vascular Calcification در بیماران با CKD مرحله 3-5D، یک رادیوگرافی لاترال شکم برای تعیین وجود یا نبود کلسیفیکیشن عروقی، و یک اکوکاردیوگرام برای تعیین وجود یا نبود کلسیفیکیشن دریچه ای بعنوان جایگزین مناسب تصویربرداری براساس CTاسکن میتواند بکار رود (2C). ما توصیه میکنیم که بیماران با CKD مرحله 3-5D با کلسیفیکیشن عروقی یا دریچه ای شناخته شده، بعنوان بیماران با بالاترین ریسک کاردیوواسکولار در نظر گرفته شوند (2A).

Calciphylaxis A, Confluent calf plaques (borders shown with arrows). Parts of the skin are erythematous, which is easily confused with simple cellulitis. B, Gross ulceration in the same patient 3 months later. The black eschar has been surgically débrided. C, Calciphylactic plaques, a few of which are beginning to ulcerate. (Photographs courtesy of Dr. Adrian Fine. Up To Date)

درمان اختلال متابولیسم استخوان در CKD

درمان بیماری CKD-MBD در جهت کاهش سطح بالای سرمی فسفر و حفظ سطح کلسیم سرم است.

درمان اختلال متابولیسم استخوان در CKD: کلسیم و فسفر در بیماران با CKD مرحله 5-3، ما توصیه میکنیم سطح فسفر سرم در حد نرمال نگهداشته شود (2C). در بیماران با مرحله 5D، نیز فسفر بالای سرم به حد طبیعی رسانده شود(3.5-5.5) (2C). در بیماران با CKD مرحله 3-5D، پیشنهاد میشود کلسیم سرم در حد نرمال نگهداشته شود(8.4-9.3) (2D).

درمان اختلال متابولیسم استخوان در CKD: کلسیم و فسفر در بیماران با CKD، stage 5D توصیه می شود از دیالیزیت با غلظت کلسیم بین 1.25- 1.5 mmol/l (2.5 - 3 mEq/l) استفاده شود (2D). در بیماران با CKD، 5D و stages 3–5 پیشنهاد میشود از داروهای فسفات بایندینگ در درمان هیپرفسفاتمی استفاده شود (نوع فسفات بایندر بستگی به مرحله بیماری، مشکلات همراه، درمان های همراه یا عوارض درمان دارد).

درمان اختلال متابولیسم استخوان در CKD: کلسیم و فسفر در بیماران با CKD،D stage 3-5 و هیپرفسفاتمی، توصیه میشود: 1- دوز فسفات بایندرهای کلسیمی و یا 2- دوز کلسیتریول یا آنالوگ ویتامین D، در حضور هیپرکلسمی مداوم یا مکرر محدود شوند (1B). 3- دوز فسفات بایندرهای کلسیمی در حضور کلسیفیکیشن شریانی (2C) و یا بیماری آدینامیک استخوان (2C) و یا اگر سطح سرمی PTH مداوم پایین باشد، محدود شود (2C).

درمان اختلال متابولیسم استخوان در CKD: کلسیم و فسفر در بیماران با CKD،stage 3-5D، توصیه میکنیم: 1- از مصرف طولانی مدت فسفات بایندرهای آلومینیمی و، دربیماران با CKD، stage 5D، : 2- از دیالیزیت های آلوده به آلومینیم برای پیشگیری از مسمومیت آلومینیوم خودداری شود (1C). در بیماران با CKD،stage 3-5D، توصیه میکنیم در درمان هیپرفسفاتمی بتنهایی یا در ترکیب با سایر درمانها: 3- مصرف فسفات غذایی محدود باشد (2D). در بیماران با stage 5D همراه با هیپرفسفاتمی مداوم توصیه میشود: 4- خروج فسفر از دیالیز هم افزایش یابد (2C).

Treatment of Abnormal PTH Levels in CKD-MBD

Treatment of CKD-MBD: Abnormal PTH Levels در بیماران با CKD، stage 3-5 بدون دیالیز، سطح PTH مناسب مشخص نیست. ولی توصیه می شود اگر سطح iPTH بالای حد طبیعی است، بیمار اول از نظر هیپرفسفاتمی، هیپوکلسمی، و کمبود ویتامین D بررسی شود (2C). بهتراست اول این اختلالات با درمانهای زیر اصلاح شود: کاهش فسفات غذایی، مصرف فسفات بایندر، کلسیم کمکی ، و یا ویتامین D.

Treatment of CKD-MBD: Abnormal PTH Levels در بیماران با CKD stage 3-5 که روی دیالیز نیستند، سطح PTH، مداوم افزایش مییابد و علیرغم اصلاح عوامل افزایش دهنده آن بالای نرمال میماند. توصیه میشود درمان با کلسیتریول یا آنالوگهای ویتامین D انجام شود (2C).

Treatment of CKD-MBD: Abnormal PTH Levels در بیماران با CKD، stage 5D، پیشنهاد میکنیم که سطح iPTH در حد بین 9-2 برابر بالای نرمال آن تست باشد(2C). تغییرات شدید در سطح PTH در هر جهت (کاهش یا افزایش)، در همین محدوده (9-2 برابر)، نیاز به شروع یا تغییر سریع درمان برای پیشگیری از پیشرفت به خارج از این محدوده دارد (2C).

Treatment of CKD-MBD: Abnormal PTH Levels در بیماران با CKD، stage 5D، با PTH بالا ، توصیه میشود یکی یا ترکیبی از کلسیتریول، ویتامین D،یا کلسیمیمتیک ها برای کاهش PTH بکار رود (2B). داروی تجویز شده بهتر است براساس سطح کلسیم و فسفر سرم انتخاب شود و نیز داروی فسفات بایندر کلسیم یا غیر کلسیمی (برای کنترل PTH) طوری انتخاب شود که اثر مضرروی سطوح کلسیم وفسفر نگذارد.

Treatment of CKD-MBD: Abnormal PTH Levels در بیماران با هیپرکلسمی، دوز کلسیتریول یا استرول دیگر ویتامین D کاهش یابد یا متوقف شود (1B). در بیماران با هیپرفسفاتمی ، دوز کلسیتریول یا استرول دیگر ویتامین D کاهش یابد یا متوقف شود (2D). در بیماران با هیپوکلسمی، کلیسمیمتیک ها کاهش یابند یا متوقف شوند (2D).

Treatment of CKD-MBD: Abnormal PTH Levels اگر سطح intact PTH زیر دوبرابر حد بالای نرمال آن آزمایشگاه بیفتد، کلسیتریول، آنالوگهای ویتامین D و یا کلسیمیمتیک ها کاهش یابند یا متوقف شوند(2C). در بیماران با CKD، stages 3–5D، با هیپرپارای شدید که به درمان مدیکال و فارماکولوژیک پاسخ نمیدهند، توصیه به پاراتیروئیدکتومی میشود (2B).

Parathyroidectomy Last option Considered when other methods fail to ↓ PTH Either total or sub-total Used to re-implant in forearm.

Treatment of Bone with Bisphosphonates, other Osteoporosis Medications, and Growth Hormone

Treatment of Bone: Osteoporosis Medications در بیماران با CKD، stage 3، با اختلالات بیوشیمیایی متابولیسم استخوان و با دنسیتی پایین استخوان ویا شکستگی های بعلت ظرافت استخوان، توصیه میشود انتخاب درمان براساس اختلالات بیوشیمیایی ، پیشرفت بیماری و در صورت لزوم بیوپسی استخوان باشد (2D). در بیماران با CKD، stages 4–5D ، که اختلال بیوشیمیایی متابولیسم استخوان دارند، و با دنسیتی پایین استخوان ویا شکستگی های بعلت ظرافت استخوان، توصیه میشود بررسی اضافی از نظر بیوپسی استخوان قبل از درمان برای پوکی استخوان شوند (2C).

Treatment of Bone: Growth Hormone در بچه ها وجوانان با CKD، stages 2–5D، و کوتاهی قد، توصیه به درمان با هورمون رشد میشود درصورتیکه نیاز به رشد اضافی باشد و سایر اختلالات مثل سوء تغذیه و اختلالات بیوشیمیای متابولیسم استخوان برطرف شده باشند(1A).

Summary -1 اختلال متابولیسم استخوان در بیماری کلیه بصورت 1-اختلال در سطح سرمی کلسیم، فسفر وPTH؛ 2-اختلال در رشد و ساخت استخوان و3- کلسیفیکیشن عروقی دیده میشود. این عوارض میتواند منجر به مرگ بیمار شود. در بیماران دیالیزی سطح کلسیم و فسفر هر 3-1 ماه و PTH هر 6-3 ماه چک شود. کمبود ویتامین D مثل افراد نرمال درمان شود. در CKD نیاز به تست روتین BMD نیست. شیرخواران باید قدشان هر 3 ماه و بچه ها هر یکسال اندازه گیری شود. وجود کلسیفیکیشن عروقی یا دریچه ای بیشترین ریسک کاردیوواسکولار را دارد.

Summary-2 در صورت کلسیفیکیشن شریانی، بیماری آدینامیک استخوانی و سطح پایین PTH از فسفات بایندرهای کلسیمی کمتر استفاده شود. در هیپرفسفاتمی همراه با هیپرکلسمی مصرف کلسیتریول، آنالوگ ویتامین D و فسفات بایندرهای کلسیمی محدود شود. در بیماران دیالیزی سطح PTH بین 9-2 برابر بالای نرمال آن تست باشد.

Summary -3 در PTH بالا، یکی یا ترکیبی از کلسیتریول، ویتامین D،یا کلسیمیمتیک ها برای کاهش PTH بکار رود. هیپرپارای شدید که به درمان مدیکال جواب ندهد، توصیه به پاراتیروئیدکتومی میشود. در بچه ها و جوانان با CKD و کوتاهی قد بدون اختلال دیگر توصیه به درمان با هورمون رشد میشود.

Thank you متشکرم