The neurobiological characteristics of rapid eye movement (REM) sleep are candidate endophenotypes of depression, schizophrenia, mental retardation and dementia Dr.Ümit Gökhan MER İ ÇL İ

Endofenotip Adayı olarak REM Uykusunun Nörobiyolojik Özelliklerinin Depresyonda, Şizofrenide, Mental Retardasyon ve Demansta De ğ erlendirilmesi

Terimler Uyku Latensi: Dene ğ in yata ğ a girmesiyle başlayan kayıtta uykunun başlamasına kadar geçen süre REM Latensi: Uykunun başlamasından REM döneminin başlamasına kadar geçen süre

dakika dakika Evre 1 Vertex dalgala rı Düşük Tonus % 5 SEM Yavaş Göz Hareketi Evre 2 Karışık frekans K komplexi Uyku i ğ cikleri Düşük Tonus %45-60 Ara sıra SEM Evre 3 %20 Delta dalgaları Düşük Tonus %20 Yok Evre 4 %60 Delta dalgaları Düşük Tonus %20 Yok REM Düşük voltaj Yavaş alfa Testere dişi dalgalar Tonik supresyon %20 Fazik REM

UyanıklıkUyku Ach  Noradrenalin  Serotonin 

Mental hastalıkların tedavisinde çok yol katedildi. Majör de ğ işiklik 1950’li yıllarda psikofarmakolojinin gelişmesiyle psikiyatri kliniklerinde yatan kronik hastaların taburcu edilmesiydi. Bu kimyasal formların ilk keşfi ampirik idi. Aslında şimdiki psikofarmakoloji 1950’lerin başlarında Henri Laborit’in artificial hibernasyon üzerinde çalışırken klorpromozin’in tranklizan etkisini keşvedip Delay’e ajite hastalar için kullanmasını önermesiyle başladı. Böylece Klorpromozin ilk spesifik antipsikotik oldu.

İ kinci büyük ilerleme 1957’de gerçekleşti. İ ki arkadaş antidepresan özelli ğ ini keşfettiler. N.Kline tubercüloz cerrahisiyle ilgilenirken İ proniozid ile hastaların daha öforik oldu ğ unu buldu.Daha sonra R.Kuhn İ mipremini keşfetti. Hastalarda semptomatik düzelme sa ğ lanmasına ra ğ men hastalık mekanizmaları hala net de ğ ildir. Sch de oldu ğ u gibi bu hastalıkların multifaktoriel olup poligenetik komponenti oldu ğ u kanısı oluştu.

Bu nedenle araştırmacılar hastalıklar için karakteristik, distaldeki genetik köklerini, özelliklerini kapsayıcı kriterleri araştırmalar yoluna gitti. En yeni yaklaşımlardan biri GENOT İ P

Bu kriterler nörofizyolojik, biyokimyasal, endokrinolojik, nöroanatomik, bilişsel ve nörofizyolojik olabilen; “ hastalık ile distal genotip arasında ölçülebilen çıplak gözle görülemeyen bir yol” dur. (Gottesman ve Gould 2003) Endofenotipler bu davranışın ilk fonksiyonel adımlarıdır ve sorumlu genleri tanımamızda, mental hastalıkları tanımamızda bize yardımcı olur

Gottesman ve Gould 2003 yılında endofenotip diyebilmek için 5 özellik tanımlamıştır. 1) Hastalıkla ilişkili olacak 2) Durumdan ba ğ ımsız olacak yani hem sa ğ lıkta hem atak sırasında olacak 3) Genetik olarak aktarılabilecek 4) Genel popülasyona göre aile üyelerinde daha fazla bulunacak 5) Aile içinde de farklı olabilir

Bu çalışmada özellikli bir uyku dönemini; Rapid eye movementi (REM) dönemini incelemişler. Bu konudaki araştırmaların ço ğ u hayvan çalışmaları ile yapılıyor. Bütün memelilerde kortikal hızlı düşük voltaj aktivitesi (uyanıklık EEG’sinden ayrılamayan ) patlamalar şeklinde olması ve muskuler aktivitenin inhibisyonu ile karakterizedir. İ nsanlarda da çalışmalar yapılmaktadır. EEG deki fazik dalgalara ponto-geniculo-occipital spike(PGO), göz hareketleri ile oluşan potansiyellere ise Eye Movement Potantials(EMP) denir.

Rüya görme özellikle REM dönemine özgü sayılabilir. Bu süreç uyanıklıkla karşılaştırıldı ğ ında beyinde bulunan inhibitör süreçlerin baskılanmasıyla ortaya çıktı ğ ı düşünülür. Bu çalışmada REM uykusunun nörobiyolojik özelliklerinin psikiyatrik hastalıklar ile ilişkisi incelenmiş.

DEPRESYON-1 İ lk uyku çalışmasını Gresham 1965 yılında yapmış ve uykunun ilk 1/3lük bölümünde daha çok REM uykusu oldu ğ unu bulmuş. 1966da yapılan çalışmada ise REM uyku latensinin azaldı ğ ı ve REM uykusunun oranını yüksek oldu ğ u bulunmuş. Bu çalışmada ki ilginç bulgulardan birisi ise EKT tedavisi ile REM uykusunda azalma gözlenmiş

DEPRESYON-2 Bugün depresyonda azalmış REM letansı gösterilmiştir Daha yeni çalışmalar REM döneminde göz hareketlerinin yo ğ unlu ğ unda artış gösterilmiştir. Genellikle uykunun ilk bölümünde artış olur, normalde gecenin sonunda uzun süren REM dönemlerinde artar. Depresyon riski olan hastalarda homolateral theta delta, bilateral beta delta EEG anormallikleri görülür.

DEPRESYON-3 Etkilenmemiş yakınlarda bile REM latensinda azalma, artmış göz hareketleri yo ğ unlu ğ u görülür.REM uyku özelliklerinin kalıtılabilirli ğ i endofenotip açısından uyumludur. Aynı semptomlar remisyondaki hastalarda, açık depresyon ata ğ ı olmasada sınırda kişilik bozuklu ğ u olanlarda da görülebilir. REM uyku bozuklukları ömür boyu sürer

DEPRESYON-4 Hızlı göz hareketleri yo ğ unlu ğ u depresyon için REM uyku latensinda daha önemli bir biyolojik merkez gibi gözükmektedir. Bu artmış hızlı göz hareketleri ve kısalmış REM uyku dönemi plazma kortizol düzeyler ile ilişkilidir. Bu olay depresyonun olası patogenezinde bulunan kortikosteroid fonksiyon bozuklu ğ uyla uyumludur.

REM uykusunun davranışsal veya farmakolojik olarak baskılanması depresyona neden olur Dahası artmış hızlı göz hareket yo ğ unlu ğ u uyku deprivasyonuna zayıf yanıt verenler için marker olabilece ğ ini göstermiş.

Depresyon hastalarındaki REM uyku yo ğ unlu ğ una karşın, bu hastalıklardaki genel uyku bozuklu ğ u NA ve Serotonin artırmaya yönelik kompanzatuar bir süreçte olabilir.(Adrien 2002) Depresyon etiyolojisinde serotonin NA’ya göre daha çok suçlanır. Dorsal ve medial raphe nucleusunda ki serotonerjik nöronlar REM uyku süresince sessizdir.

Periferal 5HT1a res. agonisti verildi ğ inde REM uykusunu normal ve depresyon hastalarında benzer şekilde inhibe etmiştir. Ancak dorsal raphe nüc salınımında REM uykusunu arttırırlar. 5HT1b reseptör REM uyku sürecinin oluşumunda rol alır. Farelerde 5HT1b REM uykusunu arttırır. 5HT7 reseptörde REM’i düzenler, antagonisti verilince REM uyku latensini arttırır. 5HT3 reseptörleri, ion kanallarını açar antidepresanlar tarafından inhibe edilebilir.

Depresyonda Kolinerjik bozuklu ğ unda REM uykusunun düzenlenmesinde yeri vardır. 1960’da Journet hayvanlarda Atropinin REM’i baskıladı ğ ını Eserine’in REM uykusunu arttırdı ğ ını buldu. Ancak bu bulgular daha sonra REM uyku sürecinde glutamaterjik rolün öne çıkmasıyla zayıfladı. Kainat res. uyarılması atropin kullanan hastalarda bile REM uykusuna neden oldu

İ nsanlarda ach hipersensitivitesi depresyona benzer İ V fizostigmin(Kolinesteraz) veya arekolin verilmesi REM uyku latensini azaltırken skopolamin ise REM uykusunu inhibe eder. Bu sonuçlar kontrol grubunda görülebildi ğ i gibi hastalarda daha abartılı görülür. Buda depresyondaki kolinerjik sistem hipersensitivitesini do ğ rular.

Kolinerjik sistemin adrenerjik sisteme göre duygudurum bozukluklarında baskınlı ğ ı mevcuttur. Arekolin ile yapılan ikiz çalışmalarında hipersensivitenin genetik yönü vurgulanmasına ra ğ men normallerde de görülmesi nedeniyle kolinerjik kriterin endofenotip için iyi bir aday olmayaca ğ ı söylenebilir.

Azalmış REM uyku latensinin ayrıcı tanısını iyi yapmak gerekir. Örne ğ in Narkolepsi Hayvan modellerine Narkolepsideki azalmış REM uyku latensi köpeklerde gösterilmiş.(Foutz ve ark. 1979) Birçok çalışma narkolepsinin : 1)Beyin sapındaki artmış muskarinik res. 2)Locus cereleusta da artmış alfa2 res. 3)Hypocretin/orexcin defisiti Bu peptit LC aktive eder(sessiz kalması REM uykusunun oluşmasını sa ğ lar)

Depresyon ve narkolepsi arasında ilişki vardır. Narkolepsi tedavisi depresif semptomları oluşturur.(De Bostito 2004) Antidepresanın kesilmesinde narkolepsik semptomlara hypocretin / orexin bozulması olmadanda neden olabilir.(Nisson 2005) Bazı bipolar hastalarda narkoleptik varsanılar hastalılı ğ ın şiddetlenmesine neden olur.(Dougass 2003) Son olarak hypocretin/orexin oranları depresyon hastalarında daha azdır.( %3) (kontrol %10) Bu peptidin azalması REM uyku yo ğ unlu ğ unu açıklar. Depresyon ve narkolepside benzer uyku bozuklukları görülebildi ğ inden REM uyku yo ğ unlu ğ u spesifik bir endofenotip de ğ ildir.

Vogel ve ark.(2000)farelerde ilginç bir gözlem yaptılar. REM uykusunun bazı kriterlerinin evrimsel olarak azaldı ğ ını, ( Tonik REM uyku, Fazik REM uyku, ortalama REM süresi, REM sayısı) bazı kriterlerinin ise arttı ğ ını gördüler.(REM uyku latensi) Endojen depresyondaki REM uyku özellikleri farelerle aynı özelliktedir. Vogel “evrimsel olarak REM uykusu gelişimsel süre içinde de ğ işerek endojen depresyona predispozan olabilir ve hayat boyu süren REM uyku anormallikleri olabilir.” demiş.

Bu çalışma ile sirkadyen ritm bozulmaları genetik ile ilk defa ilişkilendirilmiş oldu Ço ğ u çalışmada uyku bozuklu ğ unun genetik temeli araştırılmış olmasına ra ğ men REM’e spesifik distal gen netleşmemiştir. CREB geni (Cyclic AMP respense element binding prestein) hem REM uykusunda hemde depresyonda önemlidir.(Zubenko2003)

Çalışmaların sonucu, Depresyondaki temel endofenotip REM uykusu yo ğ unlu ğ udur.Özellikle insanlarda depresyonun önemli bir markeridir. Bu hastalıktan sorumlu bir başka temel olay ise Kolinerjik hipersensitivitedir. Antidepresanların antikolinerjik etkileri olmasına karşın mood de ğ işiklikleri monoaminerjik defisit ile ilişkili gözüküyor.

Ach REM uyku süreçlerinin oluşumunda, anterior cingulate cortex ve hipocampus apoptozisinde görev alır(Benes ve ark 2005) Mental fonksiyonlarda da etkilidir.(Perry ve ark 1999) Azalması varsanı gibi sch semptomlarına neden olur.(Collerten ve ark.2005)

Şizofreni REM uyku latensinin azalması tanımlanmış aynı zamanda sorgulanmıştır. REM uyku latensini endofenotip specifik bir marker de ğ ildir. Daha orijinal bulgu ise REM uyku yoksunlu ğ undan sonra REM uyku reboundunun olmamasıdır. REM uykusu ile sch arasında benzerlikler vardır.

ELEKTROF İ ZYOLOJ İ Klasik EEG endofenotip belirlemede yeterli de ğ ildir. REM uykusu psikozlarda ve normallerde alfa dalgası yoklu ğ u, düşük amplitüdlü hızlı EEG’siyle uyanıklık EEGsinden ço ğ u zaman zor ayrılır. Sch’deki fark uyanıkken daha az alfa dalgalarının gözlenmesidir.(Stassen ve ark 1999) Sonuç olarak uyanık sch ve REM uykusundaki normallerin EEG’leri çok benzerdir.Bu iki durumdaki frontal inhibisyonu işaret eder.

ELEKTROF İ ZYOLOJ İ Daha önemlisi gamma ritmidir. Bu ritm ilk defa uyanık hareketsiz kedilerde gösterilmiş.(Bovyer1981) Daha sonraki çalışmalarda uyanık insanlarda görülmüş ve Alzheimer de azaldı ğ ı saptandı ( Ribery 1991) Sonuçta Gama ritmi insanlarda ve hayvanlarda REM uykusu sırasında görülür. İ nsanlarda bu ritm REM uykusu süresince devam eder ve uyanıklı ğ ın tersine periferal stimulustan etkilenmez.

Uyanıkken bütün kortex de senkronize görülen gamma ritmi REM döneminde özellikle algısal alanlar ile frontal ve prefrontal kortex arasında ayrışır.(Perez 2001) Bu durum kortex ve hipocampus arasında gamma ritm kaybı dolayısıyla intraserebral iletişimsizli ğ e kanıttır(Centev 2004) Şizofrenideki tanımlanmış intraserebral iletişimsizlikle karşılaştırılmalıdır.

Tepki süreleri de sch ve REM uykusunda benzerlikler gösterir. İ ki benzer uyaran 500 ms aralarla verildi ğ inde, normal insanlarda ikinci uyarılmış potansiyelin N100 komponenti daha düşük çıkar.Buna Prepulse inhibisyon diyoruz Normal insanların ve Sch hastalarının REM dönemi boyunca ikinci uyarılmış N100’de düşüş olmaz Bir başka nokta ise uyarının kendisinden mi, dışarıdan mı oldu ğ u ayırımıdır Normal insanlarda bu ayrım yapılabilirken, sch’de yapılamaz. Gösterilmiş ki bu ayrım REM uykusundaki rüya sırasında da kaybolur.

REM dönemindeki mantık dışı düşünme şeklini açıklamak için teoriler üretilmiş. Birinci teoride uyanıkken nöronların yüksek oranda ve düzenli şekilde desarj oldu ğ u görülmüşken; Yavaş uyku döneminde daha az sıklıkta ve daha az oranda desajlar görülmüş; REM döneminde ise yüksek frekanslı patlama şeklinde sonra sessizlikle giden desarjlar görülmüş. Bunlardan uyanıklıkta olan düzenli desarjların inhibitör süreçleri uyardı ğ ı REMde ise kayboldu ğ u öne sürülmüş.

Uyanıklıktaki aktive ama kontrollü kortex, REM döneminde ise aktive ama disinhibe kortex REM deki mantık dışı düşünceleri anlamamıza yardımcı olur. Serotonerjik özellikteki mesensefalik dorsal raphe nuc.nöronları kaydedilmiş.Bunlar uyanıkken yüksek oranda uyarılırlar. Bu nöronlar uyarılabilirlikleri yavaş dalga uykusunda azalırken, REM uykusunda kesilir.

Benzer teori NA nöronlar içinde öne sürülmüştür. Dahası bu nöronlar uyanmadan birkaç saniye önce ateşlenirler. Bu iki tip nöron bütün kortex’e akson terminali gönderir ve sinaptik aralıkta bulunandan daha fazla salınır. Sonuçta REM dönemi boyunca sessiz kalmaları sonucunda kortex fonksiyonlarının kontrolünün kaybına neden oluyor.

Sch patofizyolojisinde bu iki nöromodulatörün yeri önemlidir, yeni antipsikotikler etkileri NA ve serotonin üzeinden olmaktadır. Son olarak NA nöronlar rüyaların unutulmasına yardımcı olur. Freud 1900’de fizyolojik sansürden bahsetmişti. NA ın uyanmadan önce belirmesi fizyolojik olarak uyanırken, mantıksız duygusal aşırı yüklenmeden koruyarak psikolojik sansür uygulamaktadır. Bu uyanma süreci bozulursa uyandıktan sonrada REM uykusunda ki süreç devam eder.(Bokkon 2005)

TOMOGRAF İ Kan akımı çalışmaları frontal lob yapılarının REM uykusu boyunca aktif oldu ğ unu gösterir. Bazı limbik yapıların uyanık halinden daha fazla aktive oldu ğ u gösterilmiş. REM uykusunda amigdala aktive olur. Bu rüyalardaki duygulanmaları açıklayabilir. Ancak DLPFC,Posterior cingulat cortex, frontal cortex REM sırasında deaktive dir DLPC kognitif fonksiyonların azalmasından sorumludur ve sch’da deaktivedir.Glukoz uptake inde de azalma

TOMOGRAF İ Dorsolateral ve posterior cingulat cortex arasındaki iletişimsizlik özellikle sanatçılarda ki trans halinde de görülür. Bu trans hali rüya görme ve sch’deki gerçekten kopma noktasında benzerdir. REM döneminde görsel assosiasyon alanları aktive olması, görsel halüsinasyonlara neden olur.Ancak primer görme alanı deaktivedir.

FARMAKOLOJ İ VE NÖROK İ MYA Sch açıklanırken iki ana hipotez öne çıkar İ lki dopamin kuramıdır. Nuc.acc’de fazla miktarda bulunan dopamin pozitif psikotik semptomlardan sorumludur. Prefrontal kortex deki defisit negatif semtomlardan sorumludur İ ki semptom şeklide REM uykusunda görülür. Dopamin agonisti verilince, psikoza benzer tablo, kabuslara neden olurken, nöroleptikler psikotik semtomları ve kabusları bastırır.

Mikrodializ ve kapiller elektroforez kullanılarak yapılan çalışmalarda farelerde REM döneminde medial prefrontal kortex ve nuc.acc.de maximum dopamin salınımı oldu ğ u bulunmuş, uyanıklık ile arasındaki fark anlamlı de ğ ilmiş. Bu Sch ile uyumlu bir durumdu. (MacKay 1982) Bu belirgin Dopamin artışının nedenlerinden biri, REM döneminde dopaminerjik nöronlar desarj olan tek monoaminerjik nöron olmasıdır.

Prefrontal deaktivasyonda nuc. Accumbensten dopamin salınımını arttırır REM döneminde Prefrontal kortexte uyanıklı ğ a nazaran belirgin azalma görülür bu aynı zamanda Sch tada gözlenir.(Takahata 2000) Bu azalma prefrontal deaktivasyona neden olur ki buda rüya sırasında ki tepkisizli ğ i açıklayabilir.

İ kinci hipotez Glutamat defisitidir. Aslında bu nörotransmitter antagonistleri psikotik semptomlara ve canlı rüyalara neden olur( Grace 2000) Hippocampusta glutamaterjik outputun azalmasıyla prefrontal alanda nuc. Accumbensten glutamat salınımı azalır. Nuc.Accumbensten salınan glutamat duygusal süreçlerde rol oynar. Bu bozukluklar Sch da ve rüya sırasında amigdala aktivasyonu nedeniyle gözlenir.

İ ki yapıda da Glutamat düzeyini ölçmüşler. Schta oldu ğ u gibi REM döneminde Nuc. Accumbens te uyanıklı ğ a nazaran belirgin azalmış olarak bulmuşlar. Prefrontal kortexte uyku-uyanıklık arasında bir fark görememişler. Bu önemli çünkü Sch hastalarında Glutamat transporter m RNA expresyonunda de ğ işiklik olmadı ğ ı bildirilmiş(Lauriat 2005) Ancak iki bölgede de glutamat sinapslarının desensitizasyonunda glial disfonksiyon nedeniyle azalma olabilir(Moises 2002)

Ek olarak NA düzeylerine bakılmış uyanıklı ğ a nazaran belirgin olarak NA azalması gözlenmiş Tamamen sessiz kalmasındansa belli bir düzeyde kalmış Bunun nedenini NA in diffüz salınımı olarak belirtmişler(Descarries 1977) REM döneminde belirgin olarak NA düzeyleri azalmıştır. Sch ta NA defisiti mevcuttur ve bu durum bilişsel süreçleri etkiler.

Ach bir başka önemli nörotransmitter. Bilişsel süreçlerde rolü var. Ach seviyesinin azalması uyanıkken altta yatan halusinasyon süreci aktive eder. Tedavi edilmemiş Sch hastalarında kortexte muskarinik reseptör azalması gözlenir. Alfa 7 nikotinik reseptör agonisti Sch hastalarında ve yakınlarında görülen P50 defisitinin tedavisinde kullanılır. Prefrontal kortexte Ach salınımını arttırarak Klozapinde P50 düzelmesinde etkilidir.

REM dönemi boyunca kortikal Ach salınımı yüksektir. Ancak nuc basalis te salınımının yüksek olmasına ra ğ men kortexte salınımı uyanıklıktaki gibi düşüktür. Bu düşüş rüyada ki halusinasyonların oluşumuna katkı sa ğ lar. Sonuç: Bu bilgiler çerçevesinde REM uykusu Ş izofreni için önemli bir nörobiyolojik model olu ş turmaktadır.

Mental Retardasyon demans MR(oligofreni) ve demans bilişsel yıkımla giden hastalıklardır. Çocuklarda REM uykusu nun sıklı ğ ı çoktur ve hayvan modellerinde REM uyku eksikli ğ inde ö ğ renme ve hafıza sorunları ortaya çıkmaktadır. Jouvet bilgisayar programlarında oldu ğ u gibi insanın REM uykusunda kendisini resetledi ğ ini ;olmaması halinde zihinsel süreçlerde disfonksiyon oldu ğ unu öne sürmüş. MR sebebi ne olursa olsun azalmış REM uykusu, az göz hareketleri yo ğ unlu ğ u ve orta fazda artışla karakterizedir.

Orta fazda görülen K kompleksleri kortikal çıkıntılar azalmaktadır. Göz hareketi yoktur. Kısıtlı mental aktivite vardır. Göz hareketleri yoktur. REM döneminde belirli mental aktiviteler vardır. Bunlar visüel de ğ ildir. MRda orta faz uzamıştır. REM dönemi azalmıştır. Buda beyin sapının etkisinin devam etmesi ve REM döneminden sorumlu pontin aktivasyonunun inhibe edilmesiyle olur.

REM uykusu kolinerjik sistemde dejenerasyon bulunan Alzheimer hastalıklarında da azalır. Donezepinin REM uykusunu arttırdı ğ ı, yavaş dalgaları azaltarak alfa dalgalarını arttırdı ğ ı, bilişsel yıkımı azalttı ğ ı gösterilmiş Mesopontin kolinerjik nukleus(pedunculopontin ve dorsolateral tegmantal nuc.) REM uyku düzenlenmesini sa ğ lar. Kolinerjik uyarımla kortexi aktive eder. REM uyku bozuklu ğ u MR ve demans için endofenotip adayıdır.

GENEL SONUÇ Uyku-uyanıklık döngüsü temel biyolojik ritmimizdir Bu çalışmada artmış REM yo ğ unlu ğ u, azalmış REM uyku latensi depresyonla ilişkili gibi görülmektedir. Ancak depresyondaki zihinsel bozukluklarla ba ğ lantısı belirsizdir. Özetle REM uyku bozukluklarının genetik temellerinin tanımlanması duygudurum bozukluklarının mekanizmasını anlamak için gerekli de ğ ildir

Sch taki REM uyku çalışmalarında ise REM uyku döneminin iyi bir nörobiyolojik model oldu ğ u belirtilmiştir. REM uyku aktivitelerinin genetik özellikleri ortaya çıktıkça Sch hastalı ğ ı hakkında daha çok fikir sahibi olabilece ğ iz. Klinik olarak Kant şizofrenik karakterdeki REM uykusunun nasıl olupta uyanabildi ğ ini açıklamaya çalışmıştır Uyanıkken frontal lob işlevleri itibariyle REM uykusunda ki konumunda olması psikotik hastaları açıklamaktadır.

Son olarak genetik bozuklukları daha iyi anlamak erken tanı koymaya, geç kolinerjik nöron apoptozu bilişsel yıkımları önleme tedavisinde yeni kapılar açacaktır. REM uykusunun nörobiyolojik özellikleri mental hastalıkların özellikle Schın endofenotiplerini önemli bir adımdır. Bu sayede mental hastalıklara erken tanı koyup ve tedavi edilmesi anlamında geniş bir yol açılması anlamına gelir.

Teşekkürler…