1. ACTUALITĂŢI ÎN FITOTERAPIA AFECŢIUNILOR HEPATICE
Larisa Ionescu- Călineşti
Institutul Naţional pentru Medicină Complementară şi Alternativă prof dr Florin Brătilă
Bucureşti

2. Ficatul, glandă anexă a tubului digestiv

3. Boala cronică de ficat(hepatita cronică virală, ciroza hepatică, steatohepatita nonalcoolică, ficatul alcoolic) o problemă de sănătate publică
Hepatitele VHB şi VHC reprezintă cauza a 75% din totalul patologiei hepatice
10% din populaţia României suferă o infecţie virusală hepatică
Hepatita cronică VHB: 22% din totalitatea bolilor cronice de ficat;
prevalenţa infecţiei VHB 7%
Cronicizare 10-50%
Hepatita cronică VHC: 3% din populaţia globului, la noi 4,5%
În Europa, România se află pe primul loc ca număr de hepatite cu VHC şi pe locul al 4-lea ca mortalitate prin boli hepatice
Infecţia VHC se cronicizează în peste 80% din cazuri
VHB este considerat virus oncogen, infecţia VHB corelându-se cu carcinomul hepatocelular
VHC determină o patologie imunologică şi afectări extrahepatice severe
Progresia spre fibroză şi ciroză hepatică la % din hepatitele cu VHB şi .80% din cele VHC
Calitatea vieţii pacienţilor afectaţi de boala hepatică cronică este scăzută şi speranţa de viaţă este mai redusă faţă depopulaţia generală

4. Tratamentul standard: hepatita cronică VHB:Interferon alfa2 a sau alfa2b şi Lamivudină

5. Hepatita cronică VHC: PEGInterferon şi Ribavirină

6. Obiectivele terapiei în bolile hepatice
creşterea speranţei de viaţă, scăderea mortalităţii şi morbidităţii prin boli hepatice
reducerea progresiei spre fibroză şi ciroză hepatică a hepatitelor cronice
Reducerea incidenţei hepatocarcinomului grefat pe hepatopatie cronică
Îmbunătăţirea calităţii vieţii pacientului
Reducerea costurilor îngrijirilor medicale

7. Principii de tratament
 tratamentul etiologic - direcţionat spre înlăturarea sau diminuarea acţiunii factorului etiologic ( ex. terapia antivirală în hepatitele cronice virale, oprirea consumului de alcool în ficatul alcoolic, oprirea medicamentului incriminat în hepatitele medicamentoase)
 tratamentul patogenic- are ca scop înlăturarea lanţurilor patogenetice a afecţiunilor: inflamaţia, starvarea hepatocitară, fibrogeneza şi include: dietoterapia, administrarea polivitaminelor, dezintoxicarea, corecţia echilibrului hidro-electrolitic, administrarea hepatoprotectoarelor, antioxidantelor, preparatelor lipotrope, coleretice colagoge
 în cadrul hepatitelor virale administrarea interferonului pentru inhibarea acţiunii
citopatogene a viruşilor;
 în scopul micşorării agresiunii imune : imunomodulatoare,glucocorticoizii.
-în vederea opririi progresiei spre fibroză şi ciroză: agenţi antifibrozanţi

8. ...tratamentul etiopatogenic
poate fi contraindicat
este refuzat uneori de pacient, în condiţiile în care încadrarea în programele naţionale de tratament gratuit este condiţionată de puncţia biopsie hepatică
procent mare de non-responderi (40%) la tratamentul cu interferon pegylat(genotipul 1 la VHC)
reacţii adverse frecvente,
limite de vârstă(18-65 ani);
Criterii de includere stricte în programele naţionale

9. În aceste condiţii, recurgerea la terapii complementare este firească
...În aceste condiţii, recurgerea la terapii complementare este firească. Iar fitoterapia tradiţională şi modernă posedă resurse pentru sprijinirea acestor categorii de pacienţi

10. Plantele cele mai utilizate în tratamentul afecţiunilor hepatice
Andrographis paniculata (kalmegh) frunze,
Silybum marianum (milk thistle) seminţe, silymarin, silibinin,
Liv.52 formula
Artemisia capillaris (capillary wormwood, yin chen hao) leaf,
Yin Chen Hao Tang, Ligusticum porteri (oshá) root,
Ligusticum grayi (oshala) root,
Lomatium dissection (desert parsley) root,
Forsythia suspensa (lian qiao) herb,
Hypericum perforatum (St. John’s wort) herb,
Coptis chinensis (gold thread, huang lian) root,
Artemisia ludoviciana (western mugwort) leaf,
Glycyrrhiza glabra (licorice) root, glycyrrhizin,
Schisandra chinensis (wu wei zi) fruit,
Astragalus membranaceus (huang qi) root,
Taraxacum officinale (dandelion) root,
Arctium lappa (burdock) root,
shosaiko-to, Xiao Chai Hu Tang,
Salvia miltiorrhiza (Chinese sage, dan shen) root, salvianolic acid B,
Fuzheng Huayu formula,
Gynostemma pentaphyllum (jiao gulan) root, and
Ginkgo biloba seed.
Phyllanthus amarus
Curcuma longa

11. Condiţii pentru eficienţa tratamentului fitoterapeutic în boala cronică de ficat
Tratamentul să fie recomandat de fitoterapeut; descurajarea automedicaţiei
Comunicare între fitoterapeut , medic specialist
respectarea controalelor periodice
Cunoaşterea mecanismelor de acţiune ,efectelor secundare şi interacţiunilor dintre produsele vegetale şi tratamentul de fond al bolnavilor;
Monitorizarea atentă a efectelor secundare, de obicei minore, de tip dispeptic, modificări de tranzit intestinal , ameţeli sau cefalee, deoarece în boala hepatică dezechilibrele hidroelectrolitice pot precipita decompensări.

12. -cunoaşterea plantelor hepatotoxice şi evitarea lor în unele formule sau amestecuri de ceaiuri (ex Kava, Symphitum,
-evaluarea corectă a statusului imunologic al pacientului şi evitarea plantelor ce pot determina fenomene autoimune la nivelul ficatului(de ex. Morinda citrifolia, cunoscută ca No-Ni (Yuce B, Hepatitis induced by Noni Juice from Morinda citrifolia: a rare cause of hepatotoxicity or the tip of the iceberg? Digestion 2006;73: );
Veronica chamaedris
- cunoaşterea comorbidităţilor, multe plante având efect negativ asupra altor boli (glicirizina la hipertensivi, pericolul hipokaliemiei la cei trataţi cu diuretic de ansă)
-terapia trebuie secvenţializată în funcţie de stadiul bolii hepatice, unele plante fiind contraindicate în afectările severe.Spre exemplu, Liv 52,contraindicat la CH Child C

13. Afecţiuni hepatice care beneficiază de fitoterapie
Hepatita cronică de etiologie virală (VHB, VHC)
Hepatita medicamentoasă
Hepatita toxică
Hepatita autoimună
Steatohepatita nonalcoolică
Ficatul alcoolic
Ciroza hepatică stadiul Child A şi B

14. O alternativă la terapia standard ar trebui să fie:
Antivirală pe VHB şi VHC: Picrorrhiza kurroa, Eclipta alba, Glycyrrhiza glabra, A. Paniculata, Phyllantus spp , Schizandra chinensis
Antihepatotoxică: Picrorrhiza kurroa, Andrographis paniculata, Eclipta alba, Sylibum marianum, Phyllanthus spp.,Trichopus zeylanicus, Schizandra chinensis
Antiinflamatoare: flavonoizi, flavonollignani(silimarina), saponozide triterpenice(glicirizina)
Antifibrotică: ceai verde, baicaleina, tetrandrina(Stephania tetrandra), acidul rosmarinic(inhibă TGF-beta mai puternic decât silimarina)
Coleretică: produse vegetale cu derivaţi ai acidului cafeic cinarina, acidul rosmarinic, acid cicoric, acid clorogenic (cicoare, anghinară, păpădia); produse vegetale cu substanţe amare( ţintaura, genţiana, unguraş, păpădie, cicoare etc); uleiuri volatile(mentă, cimbru, verbenă, chimen etc.)

15. Combinaţii produse vegetale MTEO(medicina tradiţională extrem-orientală)
Sho-Saiko-To
combinaţie de 7 plante aparţinând medicinii tradiţionale japoneze Kampo : Bupleurum falcatum, Glycyrrhiza glabra,Panax ginseng, Zyziphus,Pinellia , Zingiber off., Scutellaria baicalensis; în China formula Xiao Chaai Hu Tang
Utilizată pe scară largă în Japonia pentru pacienţii non-responderi
Rezultate încurajatoare studiu fază II SUA
Efecte adverse- pneumonie de hipersensibilizare
Compusul 861
-combinaţie de plante MTEO dintre care predomină Salvia miltiorrhiza, Astragalus membranaceus şi Spatholobus suberectus
-intens studiat in vitro şi in vivo, acţiune antifibrotică
(Lin Wang et al., ChinaHerbal compound 861 regulates mRNA expression of collagen synthesis- and degradation-related genes in human hepatic stellate cellsWorld J Gastroenterol  2008 March 21;14(11): )
-studii clinice China reversia fibrozei la hepatite VHB Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi Aug;12(8): Links
[The effect of Cpd 861 on chronic hepatitis B related fibrosis and early cirrhosis: a randomized, double blind, placebo controlled clinical trial]

16. Compusul 861
Studii randomizate dublu-orb au arătat că Cpd 861 ameliorează seminificativ manifestările clinice şi parametrii biochimici ai bolii cronice hepatice generate de HBV, inclusiv fibroza hepatică, ca şi o regresie a acesteia.
S-a dovedit eficient în tratamentul pacienţilor cu fibroză hepatică şi regresia acesteia a fost confirmată de studii randomizate cu biopsii hepatice şi studii in vivo.
acţiunea antifibrotică prin:
Reducerea sintezei interstiţiale de colagen prin reducerea nivelului de ARNm corespunzător colagenului tip III şi TGFbeta1
Creşterea degradării colagenului prin creşterea MMP1 şi scăderea TIMP1
Protejarea membranei bazale împotriva distrucţiei de cărte MMP2
Proapoptoza celulelor stelate activate

17. Sylybum marianum, Asteraceae, armurariu
Cea mai utilizată plantă pentru afecţiuni hepatice în SUA şi UE
-folosită în Europa din sec. XVI
-părţi utilizate-achene,
-compuşi activi: flavonolignani 2,5%- dehidrosilibina, silibina,silicristina, silidianina
-acţiuni: hepatoprotector, regenerator, antioxidant, inhibă peroxidarea lipidică, stabilizator de membrană,hipocolesterolemiant,antiinflamator
-acţiune antivirală in vitro : inhibă replicarea VHC (Polyak SJ et al, Inhibition of T-cell inflammatory cytokines, hepatocyte NF-kappaB signaling, and HCV infection by standardized Silymarin.
Gastroenterology May;132(5): )
Doze : silimarină mg corespunzând la 3-18 grame pulbere de achene
Tolerabilitate bună, rare efecte adverse digestive(laxativ, flatulenţă, greaţă)
Alergie încrucişată cu alţi membri ai fam. Asteraceae

18. Herbal Product Use by Persons Enrolled in the Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis (HALT-C) Trial Leonard B. Seeff,Hepatology, 2008, 47;
Studiul HALT-C(The Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis) a cuprins 1145 pacienţi cu boală cronică de ficat VHC avansată, non-responderi la terapia antivirală dar care continuă tratamentul cu INF; s-a evaluat proporţia de pacienţi care folosesc produse vegetale şi eficacitatea acestora
Silimarina a fost cea mai frecventă automedicaţie (72%)
Nu a evidenţiat nici un beneficiu al silimarinei asupra ALT serice şi nivelului de HCVRNA în serul pacienţilor care utilizau extracte de armurariu
Beneficiu semnificativ asupra calităţii vieţii şi asupra simptomatologiei : oboseala, greaţa, hepatalgia, anorexia, durerile musculare şi articulare.
Limite: studiu retrospectiv pe bază de voluntariat, datele au fost colectate prin interviu, necontrolat
Beneficiile silimarinei nu pot fi minimalizate de aceste rezultate, este necesar un studiu prospectiv

19. Schizandra chinensis (Turcz.), Schizandraceae Wu wei zi
Plantă căţărătoare de la care în MTEO se folosesc fructele bace
Compuşi activi: lignani 2% - schizandrina A,B,C, gomisina A,N
Schizandrina B şi derivatul de semisinteză al schizandrinei C: difenildimetilbcarboxilat (DDB) –in vivo: antioxidant, hepatoprotector, scavenger de radicali liberi, inhibă peroxidarea lipidică; creşte sinteza proteică şi de glicogen hepatic; inductor enzimatic, regenerează rezervele de glutation mitocondrial
imunostimulant
Studii clinice- hepatită cronică VHB- reducerea ALT, reducerea simptomatologiei (oboseala, dureri abdominale, tulburări de tranzit), scăderea bilirubinei
Studii în alte boli hepatice(steatoză, hepatite toxice) - normalizarea AST, GGT
Acţiune antivirală pe VHB: creşte expresia genelor IFNalfa; DDB în combinaţie cu amantadina inhibă replicarea virală (Joo et al. Interferon signal transduction of DDB/amantadine and anti-HBV activity in HepG Arch Pharm Res 2006;29:405-41; DDB treatment of patients with chronic hepatitis. Hepatology 2004;39:
Sunt necesare studii care să includă evaluarea scorului histologic prin PB

20. Sophora flavescens, Fabaceae ku shen
Sophora a fost descrisă prima dată în Shennong Bencao Jing(100 î.Hr.) 
-părţi utilizate: rădăcini
-intră în numeroase formule chinezeşti pentru dizenterie, icter, edeme ,disurie, eczeme şi prurit, antihemoragice
Constituenţi activi: fracţiunea alcaloidică ( kushensu): matrina şi oximatrina
Preparat: decoct din 3-15g rădăcină uscată corespunde la mg alcaloizi
Doza: până la 30g produs vegetal în decoct echivalent la mg pe zi alcaloizi
Administrare: în China, oximatrina este medicament fitoterapeutic, se administrează oral sau injectabil

21. Farmacocinetică: oximatrina administrată oral este convertită în matrină uşor absorbabilă; nu este metabolizată în ficat, este excretată renal în 24 ore.
Utilizări în medicina chineză: adjuvant în terapia anticanceroasă(prevenirea şi tratarea leucopeniei postradioterapie); antiaritmic(extrasistolie ); antiastmatic(eficacitate similară aminofilinei);antialergic(urticarie, dermatite de contact);afecţiuni ginecologice(cervicită, boală inflamatorie pelvină, salpingită, endometrită);infecţii şi parazitoze digestive(giardia, dizenterie etc)
Hepatita B şi C
Toxicitate: mică, DL50 alcaloizi totali adm. parenteral 650 mg/kg(echivalent cu peste 40g pe zi).
Efecte secundare: tulburări digestive minore; rar alopecie, ameţeli
-inductor de CYP450
oximatrina acţiune antivirală pe VHB in vivo
(Cai X şi colab. –seroconversia în sistemul Hbe şi HBVDNA la pacienţii cu HCB trataţi cu oximatrină este de 61,9% şi respectiv 61% faţă de 57,9% şi 55,3% la pacienţii trataţi cu INF alfa)
-antifibrotic
munomodulator: în doze mici stimulează răspunsul imun, în doze mari îl inhibă

22. Ligustrum lucidum, Oleaceae, Nu Zhen Zi
Fructele uscate sunt folosite în MTEO de peste 1000 de ani : tulburări de menopauză, tulburări de vedere, reumatism, palpitaţii, insomnie etc. Este dulce, amar, rece, hrăneşte ficatul , tratează deficitul de Yin al ficatului şi rinichiului.
Compuşi activi: triterpene pentaciclice(acid oleanolic) şi glicozide secoiridoidice
Acţiuni biologice: antiinflamator, antibacterian, antiseptic, antitumoral, cardiotonic, diuretic, tonic
Fitoterapia modernă: antiviral(antiHIV şi VHB), prevenirea şi tratarea leucopeniei postchimioterapie.

23. Scutellaria baicalensis, Lamiaceae
Părţi utilizate: rădăcinile uscate ( huang qin), -Utilizări MTEO: bronşite, boli diareice, cancer, hepatite.
Acţiuni: antiviral (in vitro şi in vivo), antibacterian, diuretic, antispastic, coleretic.
Compuşi activi: wogonina; baicalina(glicozid flavonic)prin hidroliză formează acid glucuronic şi agliconul baicaleina; alte flavone, iridoide etc..

24. Phylanthus amarus sin P. niruri sin P. urinaria, Fabaceae Bahupatra
Utilizată în medicina ayur-vedică de peste 2000 de ani, intră în compoziţia multor formule tradiţionale pentru astm, infecţii bronhopulmonare şi hepatite.
-decoctul din plantă.
Compuşi activi: alcaloizi, lignani, flavonoizi, acizi graşi, vitamina C
Acţiuni biologice:Activitate anti ADNpolimeraza hepadnavirală in vitro- mecanism ce stă la baza utilizării tradiţionale
-anti ACE(hipotensor)
- eradicarea stării de purtător Thyagarajan S.P. şi colab., 1988, Thyagarajan SP, Subramanian S, Thirunalasundar T, et al. Effect of Phyllanthus amarus on chronic carriers of hepatitis B virus. Lancet. 1988;2:764–766.
Toxicitate: nu este toxic la dozele recomandate, nu a fost evaluat la gravide, alăptare şi insuficienţa hepatică şi renală severe.

25. Curcuma longa L, Zingiberaceae
-originară din India, intră în formulele ayur-vedice şi MTEO.
rădăcinile şi rizomii
Curcumina : ntioxidant, antiinflamator, antiagregant plachetar, antineoplazic distruge oligomerii şi agregatele de beta-amiloid cerebral în b. Alzheimer, antiviral, antifungic, antibacterian, inhibă NFkB, 5-lipooxigenaza, glutation-S-transferaza, CYP-450 izoenzima A1.
Utilizări tradiţionale: India: artrită, afecţiuni inflamatorii; China: antiflatulent, analgezic topic, hepatită; fitoterapia occidentală: dispepsie, infecţie cu Helicobacter pylorii
Curcumina -Colorant alimentar E100.
Administrare: extract 1-2,5g pe zi, sub formă de capsule de 500mg standardizat în curcuminoide minim 95%.

26. Glycyrrhiza glabra, Fabaceae, lemnul dulce
-tratament alternativ al hepatitei C în Japonia acid glicirizic suprimă expresia AgHBs
-părţi utilizate- rădăcini
-compuşi activi: acidul glicirizic suprimă expresia AgHBs
-studiu clinic placebo-controlat pe 374 pacienţi non-responderi la PEGIFN plus ribavirină , acid glicirizic 200mg i.v. X3 pe săptămână cu normalizarea ALTşi îmbunătăţirea scorului necroinflamator după 4 luni de tratament,
bine tolerată
( MP Manns et al, A 52 week multi-centre, randomized, double-blind placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of glycyrrhizin in patients with chronic hepatitis C not responding to IFN alpha or PEG-IFN plus ribavirin therapy. 58th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2007). Boston, MA, November 2-6, 2007blochează PGE şi PGF2
Efecte secundare –hipokaliemie, hipertensiune, alcaloză hipokaliemică (la consum de peste 30 grame pe zi

27. Efecte adverse hepatice ale remediilor fitoterapeutice