Leziuni digestive induse de AINS – patogenie, aspecte clinico-endoscopice şi profilaxie 

AINS Reprezintă una dintre clasele de medicamente cele mai utilizate în întreaga lume, pentru efectele lor antialgice, antipiretice şi antiinflamatoare. Prin utilizarea lor timp îndelungat apar complicaţiile digestive, de la gastrite până la ulcerul gastro-duodenal, hemoragia digestivă sau perforaţia gastrică. Utilizarea cronică a AINS creşte de până la 10 ori rata de apariţie a complicaţiilor şi deceselor datorate bolii ulceroase.

AINS – mecanism de acţiune Inhibarea ciclooxigenazei (COX) Inhibarea biosintezei prostaglandinelor inflamatorii Inhibarea migrării PMN şi monocitelor în focarul inflamator Stabilizarea membranelor lizozomale şi inhibarea eliberării enzimelor hidrolitice

Inhibarea ciclooxigenazei (COX) Nedetectabilă în majoritatea țesuturilor Sintetizată în MF și alte celule inflamatorii COX-2 COX-1/1b Intervine în sinteza PG care mediază durerea, febra şi inflamaţia Prezentă în majoritatea ţesuturilor inhibare Efect analgezic, antipiretic şi antiinflamator Intervine în sinteza PG, are rol în protecţia mucoasei gastrice, menţinerea homeostaziei renale şi vasculare inhibare Lezarea mucoasei gastrointestinale, afectarea rinichiului, hemoragii

RA digestive ale AINS - generalităţi - După HP sunt cel mai important factor etiologic al UGD. - Se estimează că AINS produc 35% din UGD la nivel mondial. - 100 000 decese/an prin complicaţii ale UGD. - Produc mai frecvent leziuni gastrice decât duodenale (invers faţă de HP). - Produc mai multe complicaţii ale UGD decât HP – hemoragie, perforaţie, stenoză - Prognosticul accidentelor severe post-AINS este mai prost.

Slabă corelare clinico-endoscopică - Gastropatia AINS este asimptomatică în 50% din cazuri. - 80% dintre pacienţii cu RA digestive severe sunt asimptomatici - ½ dintre pacienţii cu epigastralgii şi sindrom dispeptic nu au leziuni endoscopice. - 60% dintre UGD se pot complica cu HDS sau perforaţie în absenţa durerii. - Pacienţii în vârstă au tendinţa la UGD asimpto- matic, dar cu complicaţii.

Simptomele UG indus de AINS Din 1.826 pacienţi trataţi cu AINS, 439 aveau UG (24%) Hemoragia digestivă poate fi primul semn de UG! Scarpignato CS et al. Gastroenterol Internation 1999; 12: 186–215. 7

Pacienţii cu risc crescut pentru RA digestive - Vârsta peste 60 de ani Pacienţii cu risc crescut pentru RA digestive - Vârsta peste 60 de ani. - Antecedente de UGD necomplicat sau complicat (HDS, perforaţie, stenoză pilorică). - AINS + alcool/tutun (efect lezional direct alcool). - AINS + corticosteroizi – x 7 riscul de HDS. - AINS + anticoagulante – x 12 riscul de HDS. - AINS + aspirină. - Tulburări de coagulare preexistente. - Doza, durata, asocierea AINS. - Stare generală alterată: denutriţie, boli severe asociate Hawkey C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: who should receive prophylaxis? Alim pharm ther 2004

Vârsta este unul din principalii factori de risc de UGD la administrarea de AINS Riscul relativ 1,09 1,8 2,4 4,5 9,2 1 5,9 15,4 2,1 2 4 6 8 10 12 14 16 25-49* 50-59 60-69 70-80 > 80 no ulcer ulcer ulcer + compl. female* male vârsta ulcer sex Hernández-Díaz S, Rodríguez LAG. Arch Int Med 2000; 160: 2093–99. 9

Incidenţa RA digestive induse de AINS în SUA Zilnic iau AINS peste 30 milioane pacienți (automedicație și prescripții medicale) în scop analgezic, cefalee, artrită. Peste 20 milioane pacienţi care iau AINS pe termen lung: - peste 50% au RA digestive, de la dispepsie la complicaţii severe - 10% trebuie să renunţe la medicaţia AINS. - anual RA ale AINS duc la 100 000 spitalizări și 16500 decese American Gastroenterological Association (2005)

Aspirină: - Leziuni gastrice la peste 50% după 1,2 g aspirină (în condiţii de secreţie acidă normală). - Acceaşi doză aspirină + inhibiţie secreţie acidă = numai 17% leziuni endoscopice.

Incidenţa perforaţiei: 1/6000 prescripţii de AINS Incidenţa perforaţiei: 1/6000 prescripţii de AINS. - Prognosticul HDS şi perforaţiilor induse de AINS este mai grav decât la non-AINS. Incidenţa leziunilor gastrice faţă de aspirină: - Mai mic la ibuprofen - Identic cu aspirina la naproxen, ketoprofen, diclofenac, indometacin Spiegel BM, Chiou CF, Ofman JJ. Minimizing complications from nonsteroidal anti-inflammatory drugs: cost-effectiveness of competing strategies in varying risk groups. Arthritis Rheum 2005

Tipuri de leziuni endoscopice - Gastrită eritematoasă - Gastrită erozivă - Gastrită hemoragică difuză - UG înconjurat de mucoasă normală Frecvent se vizualizează leziuni multiple: ulcer, hemoragii submucoase, eroziuni. Leziunile sunt localizate cel mai frecvent în partea distală a antrului.

Strategii pentru scăderea riscului de RA Strategii pentru scăderea riscului de RA digestive ale AINS: - AINS COX2-selective - PG exogene - inhibitori ai secreției acide – H2 blocante, IPP - pansamente gastrice, antiacide

Speranţa în AINS COX2 selective - temperată Efectul introducerii AINS COX-selective asupra RA digestive în Canada, studiu retrospectiv pe 3 ani (1999-2001). Rezultate: - A crescut nr. utilizatori AINS cu 28%. - A crescut % de utilizatori pe termen lung cu 135%. - A crescut cu 76% incidenţa HDS şi perforaţiilor. Concluzii: introducerea AINS selective a stimulat consumul de AINS şi a dus la creşterea complicaţiilor acute digestive. Barnard L, Lavoie D, Lajeunesse N. Increase in nonfatal digestive perforations and haemorrhages following introduction of selective NSAIDs : A public health concern. Drug safety 2006 15

În ultimii ani rolul AINS COX-2 selective a fost reevaluat din cauza riscului de RA cardiovasculare şi renale. Mecanismul propus pt. efectul proagregant plachetar: inhibă mai ales sinteza de PG I2 (prostaciclină, cu efect antiagregant) și mai puțin sinteza de TX A2 (efect proagregant plachetar).

Mai multe studii au raportat un număr semnificativ crescut de RA cardiovasvculare (efect proagregant plachetar şi vasoconstrictor – tromboembolice, ATS, IMA, AVC, moarte subită cardiacă) şi renale. - Rofecoxib (Vioxx) retras în 2004 de firma producătoare, după un nr. estimat de 27785 IM şi morţi subite cardiace între 1999-2004. - Valdecoxib (Bextra) lansat în 2001 (SUA) și 2003 (Europa), retras în 2005 la cererea FDA și EMEA.

Pacienţi cu ulcer (%) 5,2 3,5 3,4 2 4 6 complicaţii total ulcere 2 4 6 complicaţii total ulcere naproxen 500-750 mg + IPP celecoxib 200-400 mg Lai et al. Gastroenterol 2001; 120: A104.

Analizele de raport eficacitate-cost au arătat că AINS COX2-selective sunt inferioare asocierii de AINS clasic cu IPP. Gandey A. Evidence mounting for NSAID plus proton pump inhibitor over coxibs. Medscape Medical News 2005 Shaughnessy A, Gordon A. Life without COX2-inhibitors. BMJ 2006 Hunt R. The Gastrointestinal Safety of the COX-2 Selective Inhibitor Etoricoxib Assessed by Both Endoscopy and Analysis of Upper Gastrointestinal Events. Amer J Gastroenterol, 2003

Concluzii referitoare la AINS COX-2 selective - Nu sunt mai eficiente decât AINS clasice - Sunt mai scumpe - Risc crescut de RA cardiovasculare şi renale - Se recomandă evitarea lor la pacienţii cu cardiopatie ischemică, boală cerebrovasculară, arteriopatii periferice, insuficienţă cardiacă.

Interacţiunea AINS - HP - datele sunt controversate - infecţia HP şi AINS sunt factori de risc independenţi pentru UGD - s-a crezut că infecţia HP creşte riscul de ulcer indus de AINS, dar ideea nu s-a confirmat - explicaţie posibilă: AINS scad producţia de PG, HP o creşte - pacienţii cu ulcere induse de AINS au o incidenţă mai mică a infecţiei cu HP (53%) decât cei cu ulcere non- AINS (83%)

infecţia cu HP nu influenţează vindecarea / recurenţa UGD-AINS - eradicarea HP înainte de începerea tratamentului cronic cu AINS ar reduce incidenţa UGD-AINS - infecţia HP creşte incidenţa leziunilor digestive la pacienţii care primesc cronic aspirină în doză mică - se recomandă: - eradicarea HP la UGD post-AINS la HP pozitivi - screening şi eradicarea HP înainte de iniţierea tratamentului cu AINS, mai ales la pacienţii cu risc crescut Cryer B, Mallat D, Feldman M. Influence of Helicobacter pylori on low dose aspirin (ASA)-induced gastric mucosal injury. DDW 2000 Ilkka Kunnamo, Evidence –based Medicine Guidelines, Wiley, 2005

Alte opţiuni terapeutice pentru profilaxia RA Alte opţiuni terapeutice pentru profilaxia RA digestive - Înlocuirea PG deficitare - Inhibarea secreţiei acide prin inhibitori H2 sau IPP - Pansamente gastrice Practic: - Misoprostolul (Cytotec) e eficace în doza de 800 mcg/zi, care produce numeroase RA. Există asocieri care conţin misoprostol, ex. Arthrotec – asociere misoprostol (200 mcg) cu diclofenac (50/75 mg). - H2 blocantele – nu şi-au dovedit eficacitatea în prevenirea RA digestive a AINS. - Sucralfatul – adjuvant, nu singur.

IPP este clasa preferată, datorită eficienţei bune şi a RA puţine IPP este clasa preferată, datorită eficienţei bune şi a RA puţine. Mai multe studii referitoare la eficacitatea comparativă a omeprazolului vs ranitidină, misoprostol şi sucralfat au arătat un avantaj terapeutic pentru IPP de 10-40%. Scheiman J et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006 Hawkey CJ et al. Omeprazole compared with Misoprostol for Ulcers Associated with NSAID. NEJM 1998

IPP recomandate - Omeprazol 20–40 mg/zi (OMEZ, OMERAN) - Lansoprazol 30 mg/zi (LANZAP) - Pantoprazol 40 mg/zi (SELTRAZ, CONTROLOC) - Esomeprazol 20-40 mg/zi (NEXIUM) IPP sunt eficiente în vindecarea leziunilor chiar în condiţiile continuării AINS. Leontiadis G. Systematic reviews of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding. Health Technol Assess 2007

În 2009 s-au publicat date controversate care au arătat / infirmat că la pacienţii care asociau IPP + Clopidogrel (Plavix) a crescut riscul de IM sau moarte de cauză cardiacă. Ho, M.P. The Journal of the American Medical Association, March 4, 2009 Juurlink, D.N. CMAJ Online, Jan. 28, 2009. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of Omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin J Am Coll Cardiol 2008

Pantoprazolul are cel mai scăzut potenţial de interacţiuni medicamentoase dintre toţi IPP. Pantoprazolul (SELTRAZ) nu interacţionează cu: - Ciclosporina - Warfarina - Teofilina - Diazepamul - Digoxina - Nifedipina - Carbamazepina - Clopidogrel (Plavix)! Steinijans VW et al., Int J Clin Pharmacol Ther, 1996. Katz PO, Pharmacologic basis of pantoprazole dosing. Current Ther Research, 2000 Boyles S, Plavix, PPI combo: Risky for Heart Patients? MedicineNet.com, 2009

IPP sunt medicamentele de primă intenție în tratamentul și profilaxia UGD indus de AINS As shown by series of studies, PPIs can effectively reduce gastric symptoms, heal NSAID-related ulcers in continuing NSAID users, and prevent ulcer recurrence in patients who are taking multiple NSAIDs (npr. NSAR + aspirin). 28

Cine ar trebui să primească protecție gastrică la administrarea de AINS? Factori de risc Creşterea riscului Istoric de UGD necomplicat sau complicat – HDS, perforație 2,5- 4 ori Vârsta (> 65 ani) 2- 3,5 Anticoagulante administrate concomitent 3 AINS asociate cu corticosteroizi 2 AINS doze mari, Asociere AINS AINS asociate cu aspirină doze mici 2- 4 Alcool, fumat Helicobacter pylori Boli grave asociate Laine L. Rev Gastroenterol Disord; 2003 Hawkey C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: who should receive prophylaxis? Alim pharm ther 2004 29

Strategia de tratament în funcție de riscul de RA digestive Grad de risc Terapie recomandată Risc scăzut (fără factori de risc) Cel mai blând AINS la doza minimă eficientă Risc moderat (1 – 2 factori de risc) Cel mai blând AINS neselectiv la doza minimă eficientă + IPP Risc crescut (3 sau > factori de risc, concomitent cu aspirina, steroizi, sau warfarina) COX-2 COX-2/AINS neselectiv + IPP Risc înalt (istoric de complicaţie de UP) AINS neselective COX-2 + IPP Chan FK, Graham DY. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19 (10): 1051-61 30

31 31

Va reamintim formele de conditionare : Omez capsule gastrorezistente 20 mg omeprazol,o cutie acoperind tratamentul lunar cu doar 3,3 ron / compensat 90% Omez pulbere pentru solutie perfuzabila 40 mg omeprazol,un flacon costand 1,6 ron / compensat 90% 32