1. Boala Parkinson etiologie şi tratament
Gafencu Grigore Aristide
Grupa 9, Seria 2, Anul I Medicină Generală

2. Definiţie & Tablou clinic
Boală neurodegenerativă a sistemului extrapiramidal (leziuni în corpi striaţi şi în locus niger) care afectează îndeosebi bărbaţii de peste 50 de ani.
Tablou clinic:
Tremurături lente caracteristice ce persistă în repaus, localizate mai ales la nivelul mâinilor şi capului
Hipertonie extrapiramidală plastică şi akinezie
Facies fix, încremenit
Mers cu paşi mici lenţi, corp aplecat înainte
Voce monotonă
Tulburări neurovegetative şi de afectivitate
Bradifrenie şi lipsa iniţiativei de a continua sau a începe o activitate

3. Etiologie
Neclară. Există o sumă de ipoteze. Punctul comun al acestor ipoteze este faptul ca simptomele boli sunt cauzate de o degenerare a populaţiilor de neuroni dopaminergici din nucleii caudat, putamen şi locus niger în principal dar şi al unor populaţii de neuroni noradrenergici din locus coerelius, şi chiar a unor populaţii neuronale din cortexul basal temporal şi în zona de tranziţie mesocorticală dintre allo- şi neocortex (în stadiul 5 al bolii), şi din trunchiul cerebral şi măduva spinării (1)(9).

4. Leziuni specifice
Boala Parkinson
Histologic, aceste leziuni apărute la nivelul acestor nuclei se prezintă sub forma corpusculilor Lewis, agregate proteice localizate intracitoplasmatic formate din α-sinucleină, ubiquitină şi o formă de α-sinucleină modificată post-translaţional(1).
Tractul nigrostriat
Corpi Lewis
(2) ă ă

5. Factori de mediu asociaţi cu boala Parkinson
Consumul de alcool (2)
Consumul de cafea (2)
Expunerea la pesticide (2)
Expunerea la poluare aeriană cu particule în suspensie (3)
Expunerea la poluanţi şi insecticide cu arsenic (4)

6. Ipoteze privind etiologia bolii Parkinson
Ipoteza mutaţiilor genetice la nivelul genelor pentru α-sinucleină şi parkină
Ipoteza disfuncţiei mitocondriale
Ipoteza disfuncţiei mecanismelor de degradare proteică dependente de ubiquitină

7. Mutaţii genetice la nivelul genelor pentru α-sinucleină şi parkină
α-sinucleina este o proteină implicată în:
metabolismul cotecolaminelor în neuroni dopaminergici,
homeostazia calciului neuronal ,
formarea veziculelor sinaptice şi în modularea activităţii citoscheletului.(3)
Interacţiuni cu reţeaua de microtubuli
Metabolismul cotecolaminelor în neuroni dopaminergici
Implicare în formarea de vezicule sinaptice
Reglarea homeostaziei Ca 2+

8. Mutaţiile şi polimorfismul genei α-sinucleinei
Mutaţiile genetice punctiforme de tip missens (5- pag. 900) la nivelul genei pentru α-sinucleină, localizată pe cromozomul 4 sau o amplificare dublă sau triplă a acestei gene(1-pag.31) a fost detectată la subiecţii cu Parkinson. De asemenea chiar şi polimorfismul acestei gene este asociat cu o incidenţă mai mare a bolii.(5)

9. α-sinucleina mutantă = prion?
De asemenea se pare că α-sinucleină codificată de gena mutantă are capacităţi ce o înscriu în clasa prionilor. Astfel se explică şi cantitatea însemnată de sinucleină din corpii Lewis.(1)
Agregate prionice
Plăci de amiloid PrP
Filamente de
α-sinucleină
Corp Lewis

10. Forme de Parkinson fără corpi Lewis
Parkina este o proteina ce face parte din familia ubiquitinelor implicată în marcarea unor proteine neuronale pentru a fi degradate. Mutaţiile ce apar în cadrul genei PARK2 ce codează parkina sunt prezente la indivizi cu cea mai comună formă de Parkinson familial cu debut precoce.
Interesant este faptul ca pacienţii ce posedă gena mutantă pentru parkină şi dezvoltă boala nu prezintă corpi Lewis .(6)

11. Ipoteza disfuncţiei mitocondriale
Ipoteza disfuncţiilor mitocondriale se fundamentează pe observaţia că metabolismul dopaminei din neuroni dopaminergici ar genera un stress oxidativ foarte mare şi ar produce dopamin –quinonă , o substanţă care ar ataca proteinele neuronale prin reacţii cu resturile de cisteină.(5)
Defecţiune bioenergetică
Semnalizare ROS
Dinamică defectuoasă
Autofagie
Potenţial de membrană
Transport mitocondrial
Fisiune
Fuziune
Apoptoză
Moarte celulară
Dezechilibre în homeostazia calciului

12. Ipoteza disfuncţiei mecanismelor de degradare proteică ubiquitin- dependentă
Odată cu înaintarea în vârstă eficienţa mecanismelor de degradare a proteinelor cu structură secundară sau terţiară aberantă scade ca urmare a stress-ului oxidativ dar şi a acumulări de mutaţii în genele ce codifică proteine chaperon şi cele ale sistemului de degradare proteică ubiquitin de pendentă . (5 – pag. 893)

13. Degradarea proteinelor marcate cu ubiquitină

14. Posibile strategii de tratament
Simptomatic – suplinirea dopaminei (insuficientă ca urmare a proceselor neurodegenerative).
L-Dopa (precursor al dopaminei).

15. Posibile strategii de tratament
Prevenirea stresului oxidativ care survine în urma disfuncţiilor mitocondriale poate fi făcută prin administrarea de CoQ10 - un antioxidant puternic (6)

16. Posibile strategii de tratament
Stimularea expresiei genei proteinei HSP 70
=> prevenirea formarii/ reducerea concentratiei agregatelor de α-sinucleină => încetinirea proceselor neurodegenerative implicate în boala Parkinson(7)
Metalochaperonele de origine vegetală, ex. Cu-chaperone pentru superoxid dismutaza, au potenţialul de a fi un tratament etiologic al stressului oxidativ deoarece contribuie la activarea superoxid dismutazei (Cu-Zn-dependenta)(8)

17. Bibliografie
C. Warren Olanow, MD and Patrik Brundin, MD - Parkinson’s Disease and Alpha Synuclein: Is Parkinson’s Disease a Prion-Like Disorder?; Movement Disorders, Vol. 28, No. 1, 2013
Sun Ju Chung, Sebastian M. Armasu, Kari J. Anderson, Joanna M. Biernacka, Timothy G. Lesnick, David N. Rider, Julie M. Cunningham, J. Eric Ahlskog, Roberta Frigerio, Demetrius M. Maraganore Genetic susceptibility loci, environmental exposures, and Parkinson's disease: A case–control study of gene–environment interactions, Parkinsonism & Related Disorders, 16 March 2013
Lilian Calderón-Garcidueñas, Maricela Franco-Lira, Antonieta Mora-Tiscareño,Humberto Medina-Cortina,3 Ricardo Torres-Jardón, and Michael Kavanaugh - Early Alzheimer’s and Parkinson’s Disease Pathology in Urban Children: Friend versus Foe Responses—It Is Time to Face the Evidence, BioMed Research International, Volume 2013
M. Collotta, P.A. Bertazzi, V. Bollat - Epigenetics and pesticides Toxicology, Available online 1 February 2013
William Dauer and Serge Przedborski - Parkinson’s Disease: Mechanisms and Models, Neuron, Vol. 39, 889–909, September 11, 2003
Claire Henchcliffe and M Flint Beal - Mitochondrial biology and oxidative stress in Parkinson disease pathogenesis; Nature Clinical Practice Neurology, November 2008 vol 4 no 11
Stephan N. Witt - Hsp70 Molecular Chaperones and Parkinson’s Disease,, Biopolymers Volume 93 / Number 3
Bernd Kastenholz - Phytochemical Approach and Bioanalytical Strategy to Develop Chaperone-Based Medications, Open Biochem J. 2008; 2: 44–48.
Vulnerability of cortical neurons to Alzheimer's and Parkinson's diseases. Braak H, Rüb U, Schultz C, De Tredici K, J Alzheimers Dis. 2006;9(3 Suppl):35-44.