第二十五章 免疫增殖性疾病及其免疫检测

第二节 免疫球蛋白异常增生性疾病的免疫损伤机制 一、浆细胞异常增殖 二、正常体液免疫抑制 三、异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤 四、溶骨性病变 第一节 免疫球蛋白异常增生性疾病的概念及分类 第三节 常见免疫球蛋白增殖病 一、多发性骨髓瘤 二、巨球蛋白血症 三、重链病 四、轻链病 五、良性单克隆丙种球蛋白血症

第四节 免疫球蛋白异常增生常用的免疫检测 一、血清区带电泳 二、免疫电泳 三、免疫固定电泳 四、血清免疫球蛋白定量 第五节 异常免疫球蛋白的测定 一、 M 蛋白的检测 二、尿液轻链蛋白的检测 三、异常免疫球蛋白检测的实验应用原则 思考题 小结

免疫增殖性疾病（ immunoproliferative disease ）是指由于淋巴细胞异常增殖所引起 的疾病，多属于血液疾病范畴 。 浆细胞功能异常导致免疫球蛋白异常增殖性 疾病分为良性增殖病和恶性增殖病两大类疾 病。

第一节 免疫球蛋白异常增生性 疾病的概念及分类 免疫球蛋白异常增殖性疾病是指由于浆细胞的 异常增殖而导致的免疫球蛋白的异常增加、引 起机体病理损伤的一组疾病。单克隆免疫球蛋 白增殖多呈恶性发展趋势，故免疫球蛋白异常 增殖性疾病多专指单克隆免疫球蛋白异常增殖 的疾病。

单克隆免疫球蛋白增殖病的分类

浆细胞异常增殖 正常体液免疫抑制 异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤 溶骨性病变 第二节 免疫球蛋白异常增生性 疾病的免疫损伤机制

通常是指单克隆浆细胞异常增殖并伴有单克 隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位合成异常。 一、浆细胞异常增殖 HLA 抗原 染色体脆弱位点 癌基因的过度表达 物理因素 化学因素 生物因素等

二、正常体液免疫抑制

病 理 生 理病 理 生 理临 床 表 现临 床 表 现 轻链的沉积 → 淀粉样变性 巨舌；唾液腺肿大；吸收不良；充血性心 力衰竭；肾功能衰竭；神经功能紊乱 轻链蛋白尿；高钙血症与高尿酸 血症；淀粉样变性；浆细胞浸润 → 肾性尿毒症 氮质血症；成人范可尼氏综合征（糖尿， 氨基酸尿，肾小管性酸中毒） 单克隆蛋白高浓度 → 粘稠度过高 视力障碍，脑血管意外 纤维蛋白聚合的障碍； M 蛋白包 裹血小板 → 血液凝固障碍 紫瘢、鼻衄，其他出血现象 正常球蛋白减少； 迟发过敏反应降低 → 感染 肺炎球菌与葡萄球菌导致的肺炎；流感杆 菌菌血症；革兰氏阴性脓毒症；带状疱疹 三、异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤

三、溶骨性病变  浆细胞瘤大多伴有溶骨性破坏  是骨质形成细胞调节功能紊乱的结果  高水平 IL-6 是使破骨细胞数量增多的重要因子  与浆细胞的恶性增殖有非常密切的关系  是骨髓瘤患者疾病恶化的重要原因之一

 单克隆免疫球蛋白增殖病（ monoclonal gammopathy ）是指患者体内存在异常增多的 单克隆免疫球蛋白的一类疾病。  由于是单克隆细胞增殖，所以其产生的免疫 球蛋白理化性质十分均一，但无与抗体结合 的活性，也无其它的免疫活性，所以又称这 类免疫球蛋白为 M 蛋白（ monoclonal protein ） 第三节 常见免疫球蛋白增殖病

多发性骨髓瘤（ multiple myeloma ）是浆细胞异常增生 的恶性肿瘤，也称浆细胞瘤（ plasnocytoma ），因其引 起骨破坏而得名。患者常伴有贫血、肾功损害和免疫 功能障碍。近年发病有增高趋势，男性多发，男女比 约为 2:1 ，平均发病年龄是 46.5 岁。 一、多发性骨髓瘤

多发性骨 髓瘤患者 骨破坏所 致头颅肿 物及眼球 突出

类 型类 型发生率 （ % ） 本周蛋白尿阳 性（ % ） 临床特点 IgG 50 ～ 6050 ～ 70 典型症状 IgA 20 ～ 2550 ～ 70 高粘综合征较多见 IgD 1 ～ 2 90 骨髓外病变多见，溶骨 病变多见， 44% 淀粉样 变 IgE0.01 少见 非分泌 型 1 ～ 5 无溶骨病变较少，神经系 统损害较多见 不同类型的多发性骨髓瘤特点

巨球蛋白血症（ macroglobulinemia ）是以 分泌 IgM 的浆细胞恶性增殖为病理基础的疾 病。好发于老年男性。 二、巨球蛋白血症 主要表现骨髓外浸润，以淋巴结、肝和脾肿大 等为主要体征并伴有血粘滞过高综合征

实验检查：  血清分离不出或呈胶冻状，电泳时血清有时难 以泳动，集中于原点是该病的电泳特征。  将血清做适当稀释后可检出高水平的 IgM 型 M 蛋白，结合临床症状可以诊断本病。 主要表现骨髓外浸润，以淋巴结、肝和脾肿大 等为主要体征并伴有血粘滞过高综合征

三、重链病 重链病（ Heavy chain diseases ）是突变的浆 细胞不能产生轻链或所产生的重链异常不能 与轻链装配是导致血清重链过剩的原因，致 使血清中和尿中出现大量游离的无免疫功能 的免疫球蛋白重链所导致的疾病。

特 点  HCD  HCD  HCD 好发年龄 平均 50 岁 10 ～ 30 岁 成年（中老年） 临床特点 淋巴结肿大、肝 脾肿大、悬雍垂红 肿、细菌感染、贫 血等 吸收不良征候群、 散在性腹部淋巴结肿 大（肠型）；呼吸道 炎症肺部病变等（肺 型） 内脏淋巴结肿大等 组织特征 易变，多形态淋 巴样细胞在淋巴结 和骨髓中浸润 小肠和肠系膜淋 巴结有淋巴样细胞 浸润 骨髓浆细胞有空泡， 常以淋巴样细胞出现 醋酸纤维膜电 泳 不均一的小 M 峰 M 带可有，多数不明 显； β~  区蛋白带明 显增宽 正常或低丙种球蛋白 血症 血清免疫电泳 自由  链 80% 有自由  链 自由  链 本周蛋白 无 无 多数有，属  链 骨质破坏 罕见 无 约 1/3 有 预后 不良，死于细菌感 染 良好 慢性淋巴细胞型较好 不同种类重链病的特征

四、轻链病 轻链病（ Light chain diseases ） 是变异的浆细胞产 生大量的异常轻链，过多的轻链在肾脏和其它内脏组 织的沉积，导致肾损害和淀粉样变性，轻链蛋白沉积 于组织器官是淀粉样变性发生的主要原因。本病发病 年龄较轻，患者常以发热、贫血、严重的肾功能损害 为主要症状，多数患者溶骨性损害严重。

典型的免疫学检测结果：  血清及尿中往往可同时检测出免疫球蛋白轻链  血清中免疫球蛋白水平仅轻度降低或处于正常 低限，但免疫球蛋白  / 型比值明显异常 根据轻链蛋白类型可将本病进一步区分为 型和  型， 型肾毒性较强。

疾病多发性骨髓瘤巨球蛋白血症重链病轻链病 性别男 60% 男 80% 男 100% 男 50% 视力障碍＋＋＋－＋ 淋巴结肿大少见多见 肝脾肿大少见多见 少见 溶骨性改变多见少见不见少见 肾功能损害＋＋＋－ M 蛋白种类 IgG,A,D 或 E IgM 重链 ( ,  或  ) 轻链（ , ） 诊断后平均 生存期 2年2年 4年4年 <1 年  型： >2 年 型： <1 年 四种浆细胞疾病的比较

五、良性单克隆丙种球蛋白血症 良性单克隆丙种球蛋白病（ benign monoclonal gammopathy ）是指血清中出现高水平免疫球蛋白， 但并无浆细胞恶性增殖的疾病。一般无临床症状， 往往因其它疾病就诊时发现血中有 M 蛋白，但其 并不呈进行性增加，在少部分正常老年人群中也 可出现上述情况。

三、恶性与良性单克隆丙种球蛋白 病的鉴别诊断 恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别诊断

第四节 免疫球蛋白异常增生 常用的免疫检测 对免疫球蛋白异常增殖病的检测， 其目的是早期发现疾病、监控病情 和判断预后

 血清区带电泳  免疫电泳  免疫固定电泳  血清免疫球蛋白定量 常用的免疫学方法

血清区带电泳是测定 M 蛋白的一种定性实验， 常采用醋酸纤维素膜和琼脂糖电泳两种方法。 M 蛋白在电泳时出现于  ～  区代中，不同类 型的 M 蛋白的电泳后所处位置略有不同 一、血清区带电泳

图 1 － 4 号为多发性骨髓瘤病人的血清蛋白电泳图谱

二、免疫电泳 免疫电泳是将琼脂糖电泳和免疫双向扩 散相结合的一项技术 血清标本先行区带电泳分成区带，继而用 特定的抗血清进行免疫扩散，阳性样本的 M 蛋白将在适当的部位形成异常沉淀弧， 根据抗血清的种类、电泳位置及沉淀弧的 形状可以对 M 蛋白作出判定。

三、免疫固定电泳 免疫固定电泳是血清区带电泳与免疫沉淀 反应相结合的定性实验。 与免疫电泳比较免疫固定电泳具有更高的灵敏 性， M 蛋白在免疫固定电泳中显示狭窄而界限 明确的区带，而多克隆增殖或正常血清  球蛋 白区带则比较弥散

MM IgA λ 型 免疫固定电泳（血清标本）

尿标本 正常为本周氏蛋 白阴性（样本 3 ） 本周氏蛋白阳性 （样本 1 ： λ 型）

M 蛋白的检测 尿液轻链蛋白的检测 异常免疫球蛋白检测的实验应 用原则 第五节 异常免疫球蛋白的测定

血清区带电泳可检出 M 蛋白，但不能检出 M 蛋白 的类型；免疫电泳和免疫固定电泳可检出 M 蛋 白的类型，但不能确定其含量。 疑为本周蛋白阳性的标本宜进一步做确证实验， 直接采用定量检测方法对尿中  链和 链进行定 量分析，或将尿液透析浓缩 50 倍后做免疫固定 电泳分析。 一、 M 蛋白的检 测 二、尿液轻链蛋白的检测

 凡检出无法解释的免疫球蛋白异常增高，都应建议做 进一步的检查。  一般先进行区带电泳分析、免疫球蛋白定量检测或尿 本 - 周蛋白定性作为初筛实验。  对于阳性者宜进行免疫电泳、免疫固定电泳、免疫球 蛋白亚型定量和血清及尿中轻链等检测作为确证实验。 三、异常免疫球蛋白检测的实验应用原则

1. 免疫细胞大量增殖必然会导致免疫功能增强吗？ 2. 免疫球蛋白的大量增殖源于什么细胞？ 3. 何谓单克隆免疫球蛋白异常增殖？对机体是否有危害？ 4. 白血病、淋巴瘤是否都可以造成免疫功能障碍？ 5. 浆细胞病与骨髓瘤的关系是什么？ 6. 免疫球蛋白异常增殖性疾病的免疫损伤机制是什么？ 7. 良、恶性丙种球蛋白增多的鉴别特点有哪些？ 8. 免疫球蛋白的检测方法有哪些？哪些方法是专门为检测单克 隆丙种球蛋白所设计的？ 9. 什么是本周蛋白？其检测方法是什么？ 10. 诊断免疫球蛋白异常增殖病有关实验的选择原则是什么？ 思考题

免疫增殖性疾病是指由于淋巴细胞发生恶性转化所 导致的一组疾病。免疫球蛋白的多克隆增殖多为良 性；单克隆增殖多呈恶性发展趋势。 浆细胞异常增殖产生大量无正常功能及完整结构的 异常免疫球蛋白，可导致相应器官的功能障碍。 免疫球蛋白异常增殖病的免疫检测方法有：①血清 区带电泳；②免疫电泳；③免疫固定电泳；④血清 免疫球蛋白定量等。 一般应采用两种以上的检测方法互相印证。 小 结