به نام خدا فارماکوکینتیک نیمسال اول 95-94 (کارشناسی مامایی) مدرس: دکتر ساسان زائری (گروه فارماکولوژی) نیمسال اول 95-94

مقدمه فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک دو اصل اولیه در فارماکولوژی می باشند فارماکوکینتیک: به کلیه اتفاقاتی گفته می شود که بدن بر روی دارو انجام می دهد؛ از زمان ورود دارو به بدن تا زمان خروج آن از بدن فارماکودینامیک: به کلیه اثراتی گفته می شود که دارو بر بدن می گذارد چرا لازم است فارماکوکینتیک را مطالعه کنیم؟ برای شناخت ابزارهای لازم جهت رساندن دارو به محل اثر (نحوه مصرف دارو) برای ایجاد غلظت مناسب از دارو در محل اثر ( تعیین دوز دارو) تعیین فواصل مصرف دارو (dosage regimen)

اجزای فارماکوکینتیک جذب (absorption) توزیع (distribution) کلیه فرایند هایی که در بدن بر روی دارو اتفاق می افتد (فارماکوکینتیک) شامل موارد زیر است: جذب (absorption) توزیع (distribution) متابولیسم (biotransformation) دفع (excretion) حذف (elimination)

جذب (Absorption) جذب (absorption): به کلیه مراحلی گفته می شود که دارو بعد از مصرف وارد گردش خون سیستمیک می شود اکثر دارو ها توسط مکانیسم انتشار (diffusion) ( در جهت شیب غلظت) جذب گردش خون می شوند. سایر مکانیسم های جذب شامل انتقال فعال ( با مصرف انرژی) و پينوسيتوز می باشد. فاکتور های موثر در جذب: میزان حلالیت دارو در چربی (lipid solubility) pH محیط: بسیاری از داروها اسید یا باز ضعیف می باشند. بنابراین نسبت فرم یونیزه و غیریونیزه آن ها بستگی به pH محیط دارد فرم غیریونیزه دارو می تواند از غشا عبور کند و جذب شود

جذب (Absorption) فاکتور های موثر در جذب: (ادامه) وزن مولکولی دارو سطح جذب (absorption area) مساحت معده در انسان حدودا 2 متر مربع و مساحت روده حدودا 200 متر مربع می باشد. بنابراین روده محل جذب اصلی دارو ها است تحرک (motility) دستگاه GI در حالت های تهوع و استفراغ و اسهال ، مصرف خوراکی دارو توصیه نمی شود جریان خون (blood flow) و شیب غلظتی دارو هر چه جریان خون محل جذب بیشتر باشد، شیب غظتی دارو نیز بیشتر شده و دارو بیشتر و سریع تر جذب می شود

راه های تجویز دارو (Routes of drug administration) به طور کلی هدف از مصرف دارو رسیدن به اثر موضعی یا سیستمیک می باشد. برای اهداف موضعی از راه های تجویز موضعی و برای اهداف سیستمیک از راه های تجویز سیستمیک استفاده می شود در رسیدن به اثرات موضعی به دنبال جذب دارو به گردش خون نیستیم ولی در مورد اثرات سیستمیک ، دارو می بایستی وارد گردش خون شود

راه های تجویز دارو (Routes of drug administration) راه های تجویز موضعی: از طریق پوست: آنتی سپتیک ها، کرم های نرم کننده و ... از طریق غشاهای مخاطی: مخاط دهانی (دهان شویه ها)، مخاط بینی ( قطره ضد احتقان)، مخاط چشم ( پماد و قطره چشمی)، مخاط تنفسی ( اسپری های ضد آسم)، مخاط واژینال ( کرم های واژینال) شیاف (suppository) از طریق رکتال استفاده می شود ولی کاربرد سیستمیک دارد چون دارو وارد گردش خون می شود راه های تجویز سیستمیک: شامل راه های انترال (enteral) و پارنترال (parenteral) می باشد

راه انترال شامل راه خوراکی (oral)، زیر زبانی (sublingual)، بوکال (buccal) و رکتال است مزایای راه خوراکی: راحتی و سادگی، عدم نیاز به مهارت خاص و هزینه کمتر معایب راه خوراکی: شروع اثر کند جذب متغیر (به علت motility دستگاه GI ، تداخل با غذا یا سایر داروها) عبور اول کبدی (first pass effect) احساس شدن مزه و طعم بد دارو تحریک دستگاه گوارش و ایجاد تهوع و استفراغ احتمال آسپیره شدن دارو تخریب آنزیمی در افرادی که تهوع و استفراغ دارند و یا بیهوش مي باشند، راه رکتال جایگزین خوبی برای راه خوراکی است. راه رکتال و زیر زبانی و بوکال، عبور اول کبدی ندارند.

راه پارنترال (تزریقی) شامل: تزریق داخل پوستی (intradermal) تزریق زیر پوستی (subcutaneous) تزریق داخل عضلانی (intramuscular, IM) تزریق داخل وریدی (intravenous, IV) تزریق داخل سرخرگی (intra arterial) تزریق داخل نخاعی (intraspinal) مزایای راه پارنترال: سرعت اثر بیشتر نیاز به دوز کمتر عدم وجود عبور اول کبدی معایب راه پارنترال: نیاز به استریلیتی نیاز به مهارت برای تزریق درد و احتمال ایجاد عفونت راه IV سریع ترین راه مصرف دارو است و مراحل جذب به کلی حذف می شود. البته راه IV خطرناک ترین راه تجویز نیز می باشد

توزیع (Distribution) دارو بعد از جذب در مایعات بدن توزیع می شود. مایعات بدن در سه محفظه مجزا قرار می گیرند: مایعات درون عروق (پلاسما) (vascular fluid) به حجم حدودا 3 لیتر مایعات میان بافتی ( interstitial fluid) به حجم حدودا 4 لیتر مایعات داخل سلولی (intracellular fluid) به حجم حدودا 29 لیتر حجم توزیع ظاهری (Apparent volume of distribution, Vd): معیاری است که مشخص می کند دارو چگونه در بدن توزیع می گردد و از رابطه زیر محاسبه می شود: فاکتور های موثر بر روی Vd : Protein binding دارو و میزان tissue solubility دارو حجم توزیع داروهای مختلف متفاوت است و در مورد بعضی از داروها، Vd عددی غیر واقعی است و معادل فیزیکی واقعی ندارد. در این گونه موارد ، توزیع دارو با غلظت یکسان صورت نگرفته است.

توزیع (Distribution) بعضی از عوامل توزیع غیر یکسان دارو در بدن عبارتند از: سد خونی-مغزی (blood-brain barrier, BBB) سد خونی-جفتی (blood- placenta barrier) بافت چربی بافت ماهیچه ای

متابولیسم هدف از متابولیسم ساخت موادی است که محلولیت بیشتری در آب داشته باشند تا راحت تر از بدن دفع شوند. معمولا دارو ها بعد از متابولیزه شدن خاصیت فارماکولوژیکی خود را از دست می دهند. اما بعضی از دارو ها در اثر متابولیسم ، فعال می شوند؛ به این دارو ها پیش دارو (prodrug) گفته می شود مثل داروی ضد صرع پریمیدون که در بدن تبدیل به فنوباربیتال می شود. کبد مهمترین مکان متابولیسم در بدن است. واکنش های متابولیسمی دارای دو فاز می باشند: فاز I : دارو در اثر واکنش های اکسیداسیون، احیا، هیدرولیز و ... به شکل پولار تر در می آید. این کار بوسیله سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 انجام می شود. فاز II : دارو با ترکیباتی نظیر سولفات، گلوکورونات و .... کانژوگه (مزدوج) می شود تا حلالیت آن در آب افزایش یابد و دفع آن تسهيل شود

متابولیسم دو پدیده مهم در مبحث متابولیسم: القای آنزیمی (enzyme induction): بعضی داروها نظیر فنوباربیتال بیان ژن سیتوکروم p450 را افزایش می دهند. در نتیجه متابولیسم خود و سایر داروهایی که همزمان مصرف می شوند افزایش پیدا می کند مهار آنزیمی (enzyme inhibition): بعضی دارو ها نظیر سایمیتیدین می توانند آنزیم های متابولیزه کننده را مهار کرده و از این طریق مانع از متابولیزه شدن خود و سایر داروهای همراه شوند پدیده القا یا مهار آنزیمی باعث تداخل دارویی می شود و ملاحظاتی نظیر قطع دارو یا تعدیل دوزاژ دارویی بایستی انجام بگیرد.

متابولیسم فاکتور های موثر بر متابولیسم: تفاوت های ژنتیکی متابولیسم داروی ضد سل ایزونیازید از طریق استیلاسیون است. بعضی افراد سریع دارو را استیله می کنند (fast acetylator) و بعضی به آهستگی دارو را استیله می کنند (slow acetylator) سن متابولیسم در افراد کهن سال و نوزادان به خوبی صورت نمی گیرد. بنابراین نسب به سایر افراد نیاز به دوز کم تری از دارو دارند بیماری ها بیماری کبد: سنتز آنزیم های سیتوکروم p450 کاهش می یابد بیماری قلبی: جریان خون به کبد کم تر می شود و در نتیجه متابولیسم دارو ها کاهش می یابد بیماری غده تیروئید: در پرکاری تیروئید متابولیسم عمومی بدن افزایش یافته و در کم کاری تیروئید متابولیسم عمومی بدن کاهش می یابد.

دفع (Excretion) ارگان های اصلی دفع دارو: کلیه (اصلی ترین)، کبد، GI و ریه راه های فرعی دفع دارو: تعریق، بزاق، شیر و مو سه پروسه مهم در کلیه که برایند آنها باعث تولید ادرار می شود عبارتند از: فیلتراسیون گلومرولی مواد بر اساس وزن مولکولی و به صورت passive فیلتر می شوند پروتئین های پلاسما و داروی متصل به آن فیلتر نمی شود ترشح توبولی مواد به صورت فعال و با مصرف انرژی به درون لوله های ادراری ترشح می شوند بازجذب توبولی مواد به صورت انتقال فعال یا انتشار از لوله های ادراری به درون خون بازجذب می شوند ترکیبات چربی دوست به میزان زیادی توانایی بازجذب بواسطه انتشار از لوله های ادراری دارند. با قلیایی و اسیدی کردن ادرار می توان به ترتیب مانع بازجذب داروهای اسیدی ضعیف و بازی ضعیف شد و به این ترتیب دفع آن ها را افزایش داد. از این اصل در سم زدایی بعضی دارو ها می توان استفاده کرد.

دفع (Excretion) موادی که به علت بزرگی سایز در کلیه فیلتر نمی شوند، توسط کبد گرفته شده و از طریق مجاری صفراوی و کیسه صفرا به روده تخلیه شده تا از طریق مدفوع دفع شوند اگر داروی دفعی از طریق کبد دارای چربی دوستی بالایی باشد، قبل از دفع، از دیواره روده جذب شده و از طریق ورید باب مجددا به کبد بر می گردد. به این فرایند entero-hepatic recycling گفته می شود و باعث افزایش زمان ماندگاری دارو در بدن می شود ریه مهمترین نقش در دفع داروهای بیهوشی استنشاقی (نظیر هالوتان) دارد. عمدتا داروهایی از طریق شیر مادر دفع می شوند که دارای چربی دوستی بالایی باشند زیرا این دارو ها می توانند در چربی شیر مادر حل شوند. مصرف دارو ها در دوران شیردهی باید با مراقبت ویژه ای همراه باشد.

متغیر های مهم فارماکوکینتیکی فراهمی زیستی (Bioavailability) این متغیر ارتباط نزدیکی با جذب دارو دارد. کسری از دارو است که به گردش خون سیستمیک می رسد. این کسر در تجویز داخل وریدی برابر یک (100%) و در تجویز از سایر راه ها بین صفر تا یک متغير می باشد. عواملی نظیر عبور اول کبدی و یا هر گونه توزیع دارو به سایر بافت ها قبل از ورود به گردش خون سیستمیک باعث کاهش فراهمی زیستی دارو می شود. AUC: area under curve

متغیر های مهم فارماکوکینتیکی حجم توزیع ظاهری (Apparent volume of distribution,Vd) این متغیر مربوط به فاز توزیع دارو در بدن می باشد حجم توزیع مقدار دارو در بدن را با غلظت پلاسمایی ارتباط می دهد: اگر دارویی قویا به بافت های محیطی متصل شود، غلظت پلاسمایی بسیار کاهش می یابد و در نتیجه حجم توزیع حتی ممکن است از حجم کل بدن نیز بیشتر شود. به همین خاطر به Vd حجم توزیع ظاهری گفته می شود در مورد داروهایی که تمایل زیادی به اتصال با پروتئین های پلاسما دارند، Vd تقریبا برابر با حجم پلاسما خواهد بود Vd برای هر دارو در هر فرد مشخص مقداری ثابت است و وابسته به مقدار مصرف دارو ( در دوز های معمولی درمانی) نمی باشد

متغیر های مهم فارماکوکینتیکی کلیرانس (Clearance, CL) این متغیر مربوط به مرحله حذف (متابولیسم+دفع) دارو از بدن می باشد بر طبق تعریف، کلیرانس عبارتست از حجمی از پلاسما که در واحد زمان(مثلا یک دقیقه) از یک داروی مشخص پاک می شود. کلیرانس از رابطه زیر به دست می آید: کلیرانس برای هر دارو در هر فرد مشخص مقداری ثابت است و وابسته به مقدار مصرف دارو ( در دوزهای معمولی درمانی) نمی باشد

متغیر های مهم فارماکوکینتیکی نیمه عمر (t1/2) بر طبق تعریف مدت زمانی است که غلظت دارو در بدن نصف می شود. نیمه عمر از رابطه زیر به دست می آید: از آنجای که Vd و CL برای هر داروی خاص و در هر فرد مشخص در غلظت های معمولی درمانی مقاديری ثابت می باشند، پس t1/2 نیز برای هر داروی خاص و در هر فرد معین در غلظت های معمولی مقداری ثابت است

رژیم تجویز دارو یک رژیم دارویی، طرحی برای تجویز دارو در یک دوره زمانی است که اگر به درستی انتخاب شود غلظت دارو در محدوده پنجره درمانی قرار می گیرد. پنجره درمانی: فاصله ایمنی است که بین حداقل غلظت درمانی و حداقل غلظت سمی یک دارو وجود دارد. پنجره درمانی

رژیم تجویز دارو در تعیین رژیم دارویی باید به دو سوال پاسخ داد: رژیم تجویز دارو در تعیین رژیم دارویی باید به دو سوال پاسخ داد: چه مقدار دارو در واحد زمان دهیم تا غلظت درمانی مورد نظر از دارو در خون حاصل شود؟ این مقدار دارو در چه فواصل زمانی داده شود؟ (هر 8 ساعت یا 12 ساعت یا ...) برای پاسخ به سوال اول، اطلاع داشتن از متغیر های فارماکوکینتیکی (مثل کلیرانس و فراهمی زیستی) لازم می باشد: برای پاسخ به سوال دوم، اطلاع داشتن از حداقل غلظت درمانی و حداقل غلظت سمی دارو لازم می باشد هر چقدر دارو دارای پنجره درمانی باریک تری باشد، فواصل تجویز می بایست کمتر باشد تا غلظت دارو دچار نوسانات شدید نشود و از پنجره درمانی خارج نشود

Question?