Klinične značilnosti pnevmokoknih okužb in preprečevanje Prof. dr. Milan Čižman, dr. med. UKC Ljubljana Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja

Streptococcus pneumoniae (pneumococcus): značilnosti Normalno kolonizira nosnožrelni prostor Grampozitivni diplokok z ovojnico Polisaharidna ovojnica je pomemben virulenčni dejavnik Obstaja 93 seroloških tipov 11 seroloških tipov tvori > 80 % vseh invazivnih izolatov S. pneumoniae je vodilni vzrok smrti (1 milj) pri otrocih < 5 let, ki se lahko prepreči s cepljenjem (SZO) 2

Streptococcus pneumoniae transmission and pathogenesis Peritonitis Arthritis Osteomyelitis Pericarditis Patient with pneumococcal disease Asymptomatic carrier Aerosol Inhalation Sinusitis Otitis media Pneumonia Nasopharyngeal colonisation Bacteraemia* Breach of phagocytic defences Breach of blood-brain barrier Meningitis* CSF leakage Breach of mucociliary defences Empyema* * Invasive pneumococcal disease 3 3

Pnevmokokne bolezni v Sloveniji 2007 (Paragi M, Sočan M, IVZ 2008) Invazivne pnevmokokne bolezni 191, odrasli 126 otroci (< 15 let 65) Pljučnica (bakterijska + neopredeljena) 24 264 otroci ~ 5000 Akutni sinuzitis 32 629 otroci ~ 3000 Negnojni OMA 88 649 otroci ~ 65 000 Gnojni + neopredeljen OMA 12 582 otroci ~ 9000

Odstotki pnevmokokne etiologije kliničnih sindromov pri otrocih pred uvedbo KPC Klinični sindrom % etiologije Prikrita bakteriemija 80 – 90 Fulminantna sepsa po splenektomiji  50 Bakterijski meningitis Plevralni empiem Akutno vnetje srednjega ušesa 20 – 40 Akutni mastoiditis < 50 Bakterijski sinuzitis Bakterijska pljučnica 30 – 40 Primarni bakterijski peritonitis Konjunktivitis Drugo < 10

Bakteriemija Prisotnost bakterij v krvi kar dokažemo s pozitivno hemokulturo to je laboratorijska diagnoza (ugotovitev). Ni splošnih znakov okužbe razen vročine in ni odpovedi organov ali šoka. Običajno je prehodna, možen je razsoj na različne organe. Prikrita bakteriemija je najpogostejša invazivna bolezen povzročena s S. pneumoniae pri otrocih < 3 leti. Različni pristopi, ker je vročina edini simptom bolezni. Obstaja znatno prekrivanje med kliničnimi znaki otrok z vročino brez lokalizacije (viroza) in otroci s prikrito bakteriemijo

Trajanje bolnišničnega zdravljenja (dni) in smrtnost otrok (%) z IPB v Sloveniji Klinični sindromi 1993-1995 n=55 1997-1998 n=75 2006-2007 n=601 Bakteriemija/sepsa 11.6 (1-35) 8.52 (0-29) 4.43 (0-11) Meningitis 15.0 (12-19) 14.6 (10-15) 11 Pljučnica/empiem 12.05 (3-25) 8.9 (3-17) 6.4 (2-18) Smrtnost 3.6 1LJ (Infekcijska klinika), CE, JE, SG, NM (otroški oddelki) 24.2 (0-8) dni, Infekcijska klinika 32.16 dni, Infekcijska klinika

Problem pnevmokoknih okužb v Sloveniji Najpogostejša bakterijska okužba dihal zunaj bolnišnice Velik del bolnikov je hospitaliziranih Smrtnost pri otrocih z meningitisom (5-10%) in bakteriemija/sepsa (<1%), pri odraslih je višja Možne trajne posledice (meningitis, empiem, HUS) Narašča odpornost pnevmokokov na makrolide in je stabilna na penicilin (15-20%)

Preprečevanje pnevmokoknih bolezni Cepljenje pnevmokokna polisaharidna cepiva pnevmokokna konjugirana cepiva pnevmokokna proteinska cepiva (v razvoju) druga cepiva (gripa, ošpice, norice, oslovski kašelj) Kemoprofilaksa asplenija ponavljajoča se vnetja srednjega ušesa Spremembe življenskih navad (kajenje, alkohol, HIV) Druge strategije

Pnevmokokna cepiva POLISAHARIDNA KONJUGIRANA Pneumo®23 Sanofi Pasteur Pneumovax ®23 Merck (1983) KONJUGIRANA 7-valentno - Prevenar ® Wyeth (2000) 10-valentno – Synflorix ® GSK (2009) 13-valentno – Prevenar 13 ® Pfizer (2010/11)

Pnevmokokna konjugirana cepiva (KPC) 7 – valentno: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F (Prevenar® - Wyeth) nosilec CRM197 (cross reactive material)– netoksična varianta toksina davice 10–valentno: isto kot 7-V PKC + tip 1, 5, 7F (Synflorix® - GSK) nosilec protein D, netipizirajočega H. influenzae 13–valentno: isto kot 10-V PKC + tip 3, 6A, 19 A (Prevenar 13 ®– Pfizer)

Serotipi 3, 6A, 6B, 9N in 19F so značilno povezani z višjo smrtnostjo z bakteriemično pnevmokokno pljučnico kot serotip 14 Serotipi 19A in 23 so neznačilno povezani Serotipi 1, 7F in 8 imajo značilno nižjo smrtnost kot serotip 14 7-V, 10-V in 13-V vsebujejo 6B in 19F 13-V še serotip 3 in 6A CID 2010; 51: 692

Značilnosti polisaharidnih (PPC) in konjugiranih pnevmokoknih cepiv (KPC) Od T-limfocitov odvisen odgovor NE DA Učinkovitost <2 leti in imunokompromitiranih Imunski spomin Vztrajanje zaščite Poživitveni učinek Zmanjšanje nosilstva v nosno-žrelnem prostoru Kolektivna (Herd) imunost

Odstotek IPV v Sloveniji pri otrocih < 5 let, ki jih vsebujejo 7V, 10V, 13V PKC v letu 2008 in 2009 2008 2009 7-valentno 70% (37/53) 61% (37/61) 10-valentno 81% (43/53) 72% (44/61) 13-valentno 91% (48/53) 90% (55/61)

Konjugirana pnevmokokna cepiva Imunogenost Učinkovitost (IPB, pljučnica, OMA) Nosilstvo pnevmokokov v NŽP Indirektni učinek cepljenja Vpliv na odpornost pnevmokokov Nadomestilo serotipov Varnost Slovenska priporočila Prihodnost

Imunogenost 7-V KPC Po dveh odmerkih 76 – 100 % Po tretjem odmerku 82 – 100 % Po štirih odmerkih 93 – 100 % Oosterhuis-Kafeja F, et al. Vaccine 2007: 25:2194

Merjenje imunskega odgovora po cepljenju z pnevmokoknimi cepivi ELISA – merimo količino protiteles IgG Referenčna koncentracija za oceno učinkovitosti cepiva po SZO ≥ 35 g/ml Opsonofagocitna aktivnost - merimo kvaliteto protiteles (zmožnost ubijanja pnevmokokov) Referenčna aktivnost po SZO je titer ≥ 1:8

Imunski odgovor (% nad referenčnimi vrednostmi) po cepljenju z KPC-13V (3+1)pri dojenčkih v primerjavi s KPC-7V 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A KPC-13V 94 87 91 98 97 96 64 90 KPC-7V 93 2 31 43 OPA *titer ≥1:8 99 100 92 10 21 78 76 16 Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126: 493, *OPA – opsonofagocitna aktivnost

Opsonofagocitna aktivnost po spodbujevalnem odmerku (3+1) - % nad referenčno vrednostjo (≥ 1:8) 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A KPC-13V 99 100 97 98 KPC-7V 95 12 44 80 53 Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126: 493

Vpliv 7-V KPC na incidenco IPB pri otrocih učinkovitost (vakcinalni tipi (%) ZDA Whitney CG, et al 2003 Black S (2000) O. Brien KL (2003) Byington CL (2005) 78 % vakcinalni tipi 97,4 % vakcinalni tipi 82,6 % vakcinalni tipi 27 % vakcinalni tipi empiemov 10 %   30 % hudih IPB 57 %  71 % Južna Afrika 1998/2002/1 9-valentno, Klugman KP(2003) 72 % Gambia 9-valentno , Cults F (2005) 77 %

Vpliv (število epizod) 7-V KPC na incidenco pnevmokoknih pljučnic Država učinkovitost (vakcinalni tipi) (%) ZDA Black S – RTG dokazana 20,5 % Južna Afrika Klugman KP – alveolarno zasenčenje HIV negativni 20 % Gambija Cults F – RTG dokazana 37 %

Učinek KPC na pogostnost AOM Vrsta cepiva, vezava Število raziskav Učinkovitost - 7V KPC CRM 197 2 ↓6 in 7 % - 7V KPC OMP 1 ni bilo vpliva - 11V KPC HiD ↓ 34 % 9V KPC CRM 197 (12-35 mes) ↓ 17 % 7V KPC CRM 197 + PPC23 (1-7 let) ni učinka Cochrane Database System Rev 2009 April 15 (2) CD 001480

Evolucija serotipov S. pneumoniae po uvedbi cepljenja s KPC 7-V v ZDA (Cleveland) 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 N 196 218 157 94 86 122 118 114 130 171 154 KPC 7-V (%) 66.8 73.9 58.6 41.5 20.9 20.5 11.0 5.3 7.7 4.7 0.0 KPC 13-V (%)* 17.9 17.2 23.4 36.0 43.4 45.8 43.9 43.8 49.1 44.2 Drugi tipi (%) 15.3 15.2 24.2 35.1 36.1 43.2 50.9 48.5 46.2 55.9 *dodatnih šest tipov vključenih v KPC-13, ICAAC 2010 (Jacobs MR, et al)

Incidenca IPB v ZDA pri otrocih <5 let (8 držav) (mod Incidenca IPB v ZDA pri otrocih <5 let (8 držav) (mod. Nuorti P, et al. ICAAC 2010) Uvedba 7-V KPC v nacionalni program leta 2000 Incidenca v letu 1998/99 je 98.7/100.000 Incidenca v letu 2007 je 23/100.000 64% je dodatnih sevov, ki so vključeni v KPC13. 2% je sevov, ki so v 7-V KPC 34% so ostali sevi

2007 vključijo v nacionalni program Spremembe pnevmokoknih serotipov po uvedbi 7-V KPC v Belgiji (Verhagen J, et al. ICAAC 2010 /1 2004 začnejo cepiti z 7-V KPC 2007 vključijo v nacionalni program Incidenca IPB 1996/97 20,1/100.000 <15 let Incidenca IPB 2006, 28,2/100.000 <15 let Incidenca VT IPB 2004/2005 vs 2008 17,5 vs 1,3/100.000 < 5 let. Incidenca NVT IPB 2004/2005 vs 2008 7,6 vs 21,5/100.000 < 5 let.

Spremembe pnevmokoknih serotipov po uvedbi 7-V KPC v Belgiji (Verhagen J, et al. ICAAC 2010 /2 1996/97 incidenca/ 100.000 <5 let 2008 incidenca/ 100.000 <5 let Tip 1 1,8 12,2 7F 0,7 8,0 19A 1,4 12,6

Pojavljanje 19A seva pri IPB pri otrocih v Sloveniji Leto <2 leti 2-<5 let ≥5 let N (%) 2003 1 38 (5,3) 2004 34 (2,9) 2005 39 (0) 2006 31 (3,2) 2007 2 65 (3,1) 2008 57 (3,5) 2009 7 70 (12,9)

Priporočeno cepljenje z KPC13 za otroke če niso prejeli KPC-7 Starost prvega odmerka Število primarnih odmerkov Poživitveni odmerek z KPC13 12-15 mes 2-6 3 1 7-11 2 12-23 - 24-59 zdravi 24-71 tveganje

Priporočeno cepljenje z KPC13 za otroke če so prejeli KPC-7 (ACIP 2010) Starost Poživitveni odmerek Dodaten odmerek KPC13 2 mes 4 mes 6 mes ≥ mes 14-59 mes* KPC-7 KPC-13 - *otroci z večjim tveganjem za pnevmokokne okužbe

Priporočila za cepljenje s KPC Shema 3+1 daje optimalno zaščito za posameznika V primeru visoke precepljenosti je učinkovita tudi shema 2+1 KPC 13-V in KPC 10-V sta enakovredna KPC 7-V glede imunskega odgovora Dokaz imunskega spomina kaže, da dosežemo lahko po cepljenju dolgotrajno zaščito

Neželeni učinki (%) znotraj 7 dni po cepljenju z KPC 13-V in KPC 7-V Vročina KPC 13-V KPC 7-V ≥ 38oC - ≤ 39oC 24 21 > 39 - ≤ 40oC 3 > 40oC  apetit 55 45 razdražljivost 90 86  zaspanost 80 79  zaspanost 46 48 Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126:493.

Cepljenje proti pnevmokom v Evropi Univerzalno cepljenje AU, BE, CY, DE, FI, FR, GER, HU, IR, IT, LU, NO, SL, SE, SUI, UK Cepljenje oseb z večjim tveganjem H, CZ, IC, IT, MA, SI, SP Ne cepijo BG, LA, LIT, PL, POR, ROM, TR Euro Surveill 2009; 14/12

Priporočila za cepljenje proti pnevmokoknim okužbam v Sloveniji 2010 Za osebe z večjim tveganjem za pnevmokoknimi okužbami predšolski otroci < 5 let (ZDA < 9 let) konjugirano pnevmokokno cepivo (7-V) konjugirano pnevmokokno cepivo (10-V v letu 2009) otroci ≥ 2 leti in starejši polisaharidno pnevmokokno cepivo – PPC-23 ≥ 65 let brez dejavnikov tveganja

Priporočila za uporabo KPC v Sloveniji 2010 Otroci < 5 let z večjim tveganjem za pnevmokokne okužbe Anatomska ali funkcionalna asplenija Bolezni z okvaro imunosti (prirojene in pridobljene) Kronične bolezni srca, pljuč, jeter, ledvic Sum na likvorsko fistulo Sladkorna bolezen Živčno-mišične bolezni, ki povečujejo tveganje za aspiracijo Nekatere maligne neoplazme Polžev vsadek Bolniki po presaditvi kostnega mozga ali čvrstih organov Nekatere bolezni krvi in krvnotvornih organov

ZAKLJUČEK KPC so učinkovita v znižanju IPB, manj pljučnice in OMA, ki jih povzročajo vakcinalni in vakcinalnim sorodni sevi. 13-V KPC zaščiti proti največ sevom, 10-V zniža bolj pogostnost OMA Cepiva so varna KPC imajo indirektni učinek. Negativni učinek KPC je, da nevakcinalni sevi nadomeščajo vakcinalne. V Sloveniji priporočamo KPC za otroke < 5 let z večjim tveganjem za IPB. Prihodnost: nova cepiva, neodvisna od serotipov, vključitev v nacionalni program v Sloveniji v letih?