Mononucleoza infectioasa- MNI-

Aspecte generale MNI este o boala inf. Ac. autolimitata la copilul si adultul tanar imunocompetent produsa de virusul Epstein-Barr (EB). Clinic sunt definitorii Febra, angina, adenopatie , splenomegalie , astenie Hematologic Limfocitoza cu modificari atipice in mononucleare (celule mari, nucleu mare, citplasma hiperbazofila) Imunologic Anicorpi heterofili si ac. Specifici fata de v. Epstein-Barr Sindromul mononucleozic (SM) Tablou clinico hematologic asemanator dar fara Anticorpi (heterofili sau specifici) Reactie mononucleozica Numai modificari citohematologice

SM- cadru etiologic SM la copil, adolescent sau adult imunocompetent MNI CMV (primoinfectie) Limfocitoza infectioasa-etiologie necunoscuta,cu >50 000 cel. Albe cu predom. Lifocitelor mature Infectia HIV-faza ac. Toxoplasmoza Inf. Bacteriene (sifilis sec., bruceloza, febra tifoida) Inf. Virale (hepatite virale,rubeola,VHH6, adenoviroze) Medicamentos (fenilbutazona, HIN, fenitoina) SM la transfuzati sau transplant CMV,HIV,VEB SM la pacienti imundepresati celular: neoplazii, leucemii, limfom CMV

Etiologie V. Epstein-Barr, ADN, Herpesvirus Infectie litica Genom linearizat, sinteza de numeroase proteine cu producere de virioni, distrugere celula gazda Anterior replicarii AND sant produse antigenele timpurii (EA) cu functie in replicarea genomului Dupa replicare se produce Ag. Capsular(VCA) Infectie latenta Genom circular(plasmidic), producere limitata de proteine Sant exprimate 9 Ag (Ag. Nuclear1, EBNA-1) In vitro infecteaza Limfocitele B In vivo infecteaza cel. Epiteliale ale mucoasei bucale, gl. Salivare, limbii, cervixul uterin. Epiteliul canal Stenon si celulele scuamoase orofaringiene- infectie litica

Epidemiologie Raspandire universala Izvor de infectie Transmitere Tari subdezvoltate -90% din copiii de varsta scolara Tari dezvoltate- 40% dintre adolescenti au Ac. Izvor de infectie Exclusiv uman Se elimina prin secretii respiratorii, pana la 1an de la infectia acuta Transmitere Oro-oral(sarut) Aerogen Receptivitate –generala Imunitate -solida

Patogenie Poarta de intrare-epiteliul orofaringian→limf.B Se leaga de recept. Specifici si se internalizeza Initiaza sinteza de ADN cu formare de noi Ag Antigenul timpuriu (early Ag) –EA cu 2 subtipuri Antigenul capsidar viral –VCA Antigenul de membrana –MA Antigenul nuclear EB- EBNA Ag. De membrana a limfocitului( lymphocyte detected membrane antigen)-LYDMA

Raspuns imun si sinteza anticorpi IgG si IgM anti VCA- in perioada de incubatie si prodromala (invazie) Ac. Anti EA- la 2-3 sapt. De la debut si scde in 2-3l Ac. Anti nuclear EB -EBNA- creste in perioada convalescentei, dar raman detectabili toata viata Raspuns mediat imun-celular Activare celule T(in special supresoare-CD8) Distrugere a celulelor infectate Majoritatea limfocitelor atipice sant Ly CD8 Activare limfocite B- efect citotoxic prin sinteza Ac. Activare celule NK care limiteaza proliferarea LyCD8 infect Dupa inf. Ac. Se poate instala o stare de portaj cronic care poate fi urmata in timp de reactivare asimptomatica

Tablou clinic La copil- asimpt.,la adolescent si adult- simpt. Incubatie: 10-14 zile Per. Prodromala 7-14 zile Astenie, mialgii, cefalee, disfagie, febra Per. Stare Febra-39-40 gr.C, 1-2 sapt. Adenopatie- gg. Cervicali post, +/- generalizata. Apare de la inceput, ferma, usor sensibila, mobila. Persista cateva sapt. Angina- amigdale hipertrofice,uneori cu depozite albe, picheteuri hemoragice pe palat Splenomegalie- la 1/2 dintre bolnavi Hepatomegalie- 40% cazuri, 80% teste modificate (TGP), rar icter<10% Eruptia cutanata- maculopapuloasa, ocazional-alte forme. Dac a se administraza ampicilina, >60% din cazuri-eruptie cutanata

Gianotti-Crosti disease is also called acrodermatitis of childhood Gianotti-Crosti disease is also called acrodermatitis of childhood. These red, elevated lesions do not contain pus and can occur on the limbs, buttocks, face, and neck

Evolutie prelungita(uneori) Perioada de declin Febra scade dupa 2-3 sapt. Cand cedeaza si angina. Adenopatiile pot persista saptamani Evolutie prelungita(uneori) Astenie, fatigabilitate, mialgii, artralgii, limfadenita, stare subfebrila, splenomegalie Uneori modificari serologice ca in MNI fara un tablou acut Posibilitatea unei forme cronice de boala Neuromiastenie cu etiologie infectioasa ( sporadic sau epidemic) inclusiv EB

Chronic Fatigue Syndrome Chronic Fatigue Syndrome is an Illness characterized by a permanent fatigue (that it does not improve with the rest), for at least six consecutive months, accompanied of other symptoms as difficulty of concentration, lost of memory, non-refreshing sleep, muscular pains, pains you will articulate (without inflammation), migraines, general discomfort post exercise that extends more than 24 hours and alterations of the sleep. This Chronic Fatigue Syndrome has also been called Immune Malfunction, epidemic Neuromiastenia and Myalgic Encephalomyelitis.

Neuromiastenie, chronic fatigue syndr.,

Complicatii Anemie hemolitica, anemie aplastica, trombocitopenie, purpura trombocitopenica Limfoproliferari policlonale sau monoclonale cu limfocite B- la bolnavi cu activitate imun supresoare scazuta (SIDA, transplant) Hepatita (cu TGP si Bilirubina-directa si ind.) 1/3 au concomitent si streptococ beta hem. Suprainfectii bact. Sau cu mycoplasma pn. Neurologice: Guillan-Barre, meningita, encefalita, disfunctie cerebeloasa Ruptura splenica(0.2%)-dupa efort, palpare intempestiva

Complicatii la imundeprimati Gazde cu aparare indemna- populatie restransa de celule B, infectate latent, controlate de gazda In cazul unei disfunctionalitati in aparare, aceasta populatie se poate amplifica, iar unele celule se pot transforma limfomatos Predispozitii genetice legate de cromozomul X, unele persoane dezvolta un raspuns hiperproliferativ in infectia primara, urmat de o MNI fatala prin limfom Burkitt Raspuns aproliferativ- hipogamaglobulinemie, anemie aplastica, agranulocitoza Asociere cu limfoame: limfom Burkitt , carcinomul nazo-faringian, leucemia limfoblastica, leucemia monocitara, cancerul invaziv de san (evidentiere ADN VEB) Pacienti SIDA: limfom non-hodgkinian, pneumonia interstitiala limfoida, leucoplakia paroasa a limbii.

Burkitt lymphoma, touch prep, Wright stain

Seven-year-old Nigerian boy with a several month history of jaw swelling which had been treated with antibiotics. The tumor was ulcerated and draining.

Picture of mouth of same patient, showing disruption of teeth and partial obstruction of airway

Metastaze carcinom nazofaringian

Diagnostic Date epidemiologice Clinic nesemnificativ in cazuri sporadice Clinic Febra Angina Adenopatie splenomegalie

Laborator-1 Hematologic Leucocitoza (12 000- 25 000) Limfocitoza (50-90% 3 saptamani), nu si monocitoza (tranzitoriu si discreta) Limfocite atipice >10% Nuclei cu cromatina deschisa si’’dintati’’ Citoplasma hiperbazofila, cu granule azurofile si vacuolata ( limfocite leucocitoide tip Downei I) Celule cu nucleu neted si cu pete periferice sau bazofilie radiala ( celule Downei II) Aspect blastic (nonleucemic) , celule mari, nucleu reticular si citoplasma bazofila abundenta (Downei III). Celulele leucemice sant mici, cromatina putina si citoplasma putina

Laborator-2 Determinare ac. Heterofili In MNI apar ac. Heterofili pt . Hematiile unor animale (testul Paul-Bunnel). Apar precoce si persista cateva saptamani. Ei exista insa si la persoanele normale si la cei cu administrare de ser de cal (oservatia lui Hanganutiu). Pt. a deosebi acesti ac. De cei din MNI se practica testul Davidsohn. Ac.din boala serului si cei de la persoane normale se absorb pe celule de rinichi de cobai , in timp ce cei din MNI nu se absorb (titru1/32, 1/40) . Teste rapide- monospot

Testul Paul-Bunnel-Davidsohn Aglutinare dupa absorbtie Tipul de ser Rinichi de cobai Hematii de bou MNI + - Ser normal Boala serului

Determinare de ac. Specifici pt. infectia acuta IgM –VCA Seroconversia anti EBNA de la neg. la poz

Raspunsul in anticorpi EBV Anti-VCA Anti-EA IgM Monospot/ Heterophile   . Boala EBV Raspunsul in anticorpi EBV   Anti-VCA Anti-EA IgM Monospot/ Heterophile IgM IgG Diffuse EA Restricted EA Anti-EBNA Acute EBV mononucleosis + - Infectie EBV in trecut Chronic active EBV infection +++ Burkitt lymphoma +/- Nasopharyngeal carcinoma EBNA= EBV nuclear antigen, first antigen to appear HOWEVER antibodies to EBNA develop late in infection. EA= Early antigen, EA-R= appears before EA-D when EBV infects a cell, anti-EA-D is usually seen in mononucleosis. VCA= Viral Capsid Antigen (a late antigen); Anti-VCA IgM is transient, anti-VCA IgG is persistant

Diagnostic diferential Boli neurologice: meningita, encefalita, s.G-B Hematologie: anemie hemolitica, trombocitopenie, neutropenie Digestiv: hepatita, ruptura splenica Cardiac: miocardita, pericardita Respirator: angine ac Adenopatie: neoplasme, leucemii, colagenoze Infectii virale: CMV, HIV

Tratament Domiciliu, izolare 10-14 zile Dieta Igiena cavitatii bucale Repaos fizic

Terapie EBV EBV este sensibil in vitro la: Acyclovir Ganciclovir Foscarnet Cidofovir Terapia antivirala are eficienta redusa in MI Nu exista protocoale standardizate de terapie antivirala: MI Sindroame limfopoliferative post-transplant In MI, terapia antivirala nu a furnizat insa rezutatele asteptate deoarece in centrul patogeniei bolii nu sta replicarea virala ci raspunsul imun al gazdei contra LB infectate cu EBV.

Managementul mononucleozei infectioase complicate (1) Meningoencefalita : Acyclovir iv, 10 mg/kg/8h + prednisolon po 0,6mg/kg/zi x 7-10 zile Pneumonie interstitiala hipoxica: Acyclovir iv 5 mg/kg/8h + prednisolon po 0,6 mg/kg/zi x 7-10 zile + IF gama sc 2 x 106 UI/m2 x 3/sapt Este bine cunoscut ca MI necomplicata are un trat simptomatic. Pt MI complicata s-au propus niste strategii terapeutice care insa nu sunt standardizate si nici acceptate de toti autorii.