Controversies in Radiation Therapy for Breast Cancer? Prof. Yazid Belkacemi Controversies in Radiation Therapy for Breast Cancer?

Controversies in Radiation Therapy for Breast Cancer? Patients’ selection for APBI out of trial? Patients’ selection for IORT? Hypofractionation RT new standard in BC?

Is there a subgroup of patients who may benefit equally from APBI or WBI?

Standard RT in Breast Cancer Tumor bed

Techniques Intra op procedures Intra or post op implantation Post op irradiation

CASE 1 Ms. D. 54y of age Menopausal status confirmed since 50 y No significant co morbidity Regular mammograms since 10 years : no abnormalities Self discovery of a 1 cm mass in the Upper Outer Quadrant of the right breast Mammogram and US: ACR5 Biopsy: ductal ADK grade I, HR+ 6

CASE 1 Lumpectomy + SLNB Pathology report: Ductal invasive carcinoma, size: 15 mm DCIS component 10% Grade I Minimal margins size 2mm ER+ PR-, HER2-, Ki67 5% No LVI 2SN - 7

Would you recommend APBI out of clinical trial ? YES NO 54 y pT1 11mm Margins 2mm ER+ HER2- SN-

Would you recommend APBI out of clinical trial ? If this patient was 70y Would you recommend APBI out of clinical trial ? 70 y pT1 11mm Margins 2mm ER+ HER- SN- YES NO

APBI consensus statement from the ASTRO Sélection des patientes APBI consensus statement from the ASTRO Based on 645 original research articles 4 published randomized clinical trials 38 published prospective single arm studies “Suitable” group “Cautionary” group “Unsuitable” group Smith BD et al. IJROBP, 2009

APBI consensus statement from the ASTRO ASTRO consensus statement guidelines regarding patient selection for accelerated partial breast irradiation off clinical trial Smith BD et al. IJROBP, 2009

GEC - ESTRO

DIFFERENCES SHARE 2800 > 50 et Ménop < 20 pN0 pN0(i+) I, II, III < 2mm RTC 3D 40Gy/10f Hypo 40Gy/3W 42.5Gy/3w 50Gy/25 +16 NON 3 bras 2 bras 2 bras 2 bras 2 bras 2 bras 3 bras

Would you recommend INTRAOP out of clinical trial ? If this patient was 70y Would you recommend INTRAOP out of clinical trial ? YES NO 70 y pT1 11mm Margins 2mm ER+ HER2- SN-

INTRAOP techniques Novac-7 4-12 MeV 20 Gy in 3-5 min 650 kgs 20 40 60 80 100 120 Depth (mm) Relative dose (%) Novac-7 4-12 MeV 20 Gy in 3-5 min 650 kgs (Hithesys) Mobetron 4-12 MeV 20 Gy in 3-5 min 1275 kgs (SRCLinac) Intrabeam X-Ray 50kV 5 Gy @ 1cm in 25-30 min 1.8 kg 20 Gy @ surface

Dose Uniform spherical radiation field Steep dose gradient High dose rate

Design (n = 2232, 9 countries – 28 centres) Lancet 2010, 376, 91-102 Design (n = 2232, 9 countries – 28 centres) Randomisation 1.1 (pre ou per operative) Patients criteria Age 63 y , pT ≤ 3cm: 86 %, grade I/II: 84 %, N-: 83 %, HR+: 90% Treatment Targit Arm : 86% received the planned RT WBI in 14% FUP > 4 y n = 420

The Lancet 2010

Toxicity Intrabeam WBI Seroma 2.1% 0.8% Grade 3-4 0.5% 2.1% Lancet 2010, 376, 91-102 Toxicity Intrabeam WBI Seroma 2.1% 0.8% Grade 3-4 0.5% 2.1% Local Control at 4y LR rate 1.20 % 0.95% (p=0.41) Conclusion There is non inferiority with INTRABEAM compared to WRI

San Antonio 2012 Inferiority of INTRABEAM Update Whole population n=3451 INTRABEAM arm n=1721 EBRT arm n=1730 Minimal FUP of 4y n=1010 Minimal FUP of 5y n=610 Since 2010 : local recurrence events increased from 13 to 34 Local recurrence probability at 5 y is in favour of EBRT Inferiority of INTRABEAM INTRABEAM 23 (3.3%) vs EBRT 11 (1.3%), p=0.042 Vaidya J.S et al., SABCS 2012, S4-2

Conclusion No difference if PgR+ Suitable group for INTRABEAM (> 60 y, HR+, tumor < 2 cm, SN-) Vaidya J.S et al., SABCS 2012, S4-2

Is there anymore discussion for Hypofractionation RT in BC ?

CASE 2 Ms A-R. 50y of age Peri menopausal status No significant morbidity Large size breast (100 D) Lumpectomy + SNB Ductal invasive carcinoma pT1 18 mm; margins: 3mm Grade III (3,2,3), No LVI, Ki 67: 25% ER+ 40% PR+ 20% HER2- 2 SN : 1 micromets. No secondary ALND Adjuvant CT 4FEC 100 and 2TXT. Neurotoxicity G3 23

Radiotherapy modality 50y peri menopausal pT1 18mm SN micrometastsis/2 No secondary ALND Would you recommend: 1. Hypofractionated schedule in 3 weeks 2. Standard in 6.5 weeks 24

Radiotherapy modality Would you recommend nodal irradiation ? YES NO 50y peri menopausal pT1 18mm SN micrometastsis/2 No secondary ALND 25

Stratification : age (50); T (< 2cm); adjuvant TRT & centre Hypofractionation Canadian trial 50Gy in 25 fractions - 5 w vs 42.5Gy in 16 fractions - 3 w Stratification : age (50); T (< 2cm); adjuvant TRT & centre

Hypofractionation FUP : 144 m Cancer Care Ontario Regional Cancer Centres; Princess Margaret Hospital; Montreal General Hospital 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 6,2 % Years since randomization 2 4 6 8 10 12 6,7 % Recurrence (%) 1 3 5 7 9 11 612 622 578 592 550 548 499 500 470 447 410 406 218 214 597 609 569 553 524 485 472 449 430 317 330 SWBI AHWBI FUP : 144 m Whelan et al. NEJM 2010

Comments: the results could be extrapolated to all pts? 50y peri menopausal pT1 18mm SN micrometastsis/2 No secondary ALND Canadian trial Comments: the results could be extrapolated to all pts? Stratification by tumor size < 2cm No boost, no nodal RT No N+ patients included No large breast Small proportion of pts with CT  Better cosmetic results  Impact of age and T size Whelan et al. NEJM 2010

START TRIALS 29

START TRIALS T1-T2 T1-3 Trial Population FUP (y) Treatment Local recurrence(%) Start B (n= 2215) T1-T2 N- R0 6 40 Gy/15fr/ (2.67 Gy/fr) 19j 2 50 Gy/25fr/35j 3.3 Start A (n=2236) T1-3 N0-1 M0 BCS or total mastectomy 5.1 41.6 Gy/13 Fr (3.2 Gy/fr) 3.2 39 Gy/13 fr (3 Gy/fr) 4.6 50 Gy/25 fr/35j L’essai britannique (Owen, JR., et al.; Lancet Oncol, 2006, 7: 461-71) présenté dans la diapositive précédente était en fait un essai de faisabilité visant à évaluer l’impact d’une irradiation hypofractionnée sur le résultat cosmétique. Les centres de radiothérapie anglais, à l’issue de ces deux essais étaient invités à participer soit à l’essai START A soit à l’essai START B. L’essai START A comparait trois modalités d’irradiation, comme le précédent, sauf que la dose par fraction du bras hypofractionné forte dose passait de 3.3 Gy à 3.2 Gy du fait d’une petite augmentation des réactions tardives, dans ce groupe dans l’essai pilote. Un traitement conservateur a été réalisée chez 85% des patientes et 60% ont reçu un boost de 10 Gy en 5 fractions. Les marges de tumorectomie devaient être négatives (≥ 1 mm). Les taux de rechutes locales ne sont pas significativement différents entre les trois essais quoique un peu plus élevé, à nouveau dans le bras 39 Gy. Dans l’essai pilote, les courbes commençaient à s ’écarter à 5 ans: il faut donc attendre encore avant d’affirmer l’iso efficacité des différents traitements. Aucune différence en terme de contrôle régional, de survie sans récidive ou de survie globale n’a été relevé Le rapport alpha/béta pour la récidive locale a été estimé à 4.8 Gy Il n’y a pas de différence significative sur les résultats esthétiques ni sur la qualité de vie. Le rapport alpha/béta pour les réactions tardives a été estimé à 3.1Gy et à 3.6 Gy en regroupant STARTA et l’essai pilote. L’essai START B a inclus essentiellement des traitements conservateurs (92%) et 42% ont reçu un boost. Aucune différence en contrôle local, en survie sans métastases ou en survie globale n’est retrouvé entre les deux groupes. Les résultats esthétiques sont également similaires favorisant même le bras 40 Gy. 30

50y peri menopausal pT1 18mm GIII SN microM/2, No ALND CT+ Meta-analysis of START pilot & START A&B Subgroup analyses of LR relapse (n=5861) better .4 Hazard Ratio (95% CI) Fraction sizes > 2.0 Gy Fraction size 2.0 Gy Age Primary surgery Axillary nodes (pN) Tumour grade Boost RT Adjuvant CT .6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 < 50 yrs > 50 yrs Breast conserving Mastectomy Negative Positive 3 No Yes 1389 4472 5348 513 4318 1421 1213 2398 1272 2749 3071 4346 1480 0.84 (0.62, 1.15) 1.07 (0.83, 1.38) 0.97 (0.80, 1.19) 0.91 (0.46, 1.81) 1.10 (0.86, 1.40) 0.80 (0.57, 1.11) 0.96 (0.51, 1.82) 1.07 (0.72, 1.59) 0.86 (0.59, 1.25) 0.99 (0.74, 1.32) 0.99 (0.76, 1.29) 1.09 (0.86, 1.38) 0.81 (0.57, 1.14) No of patients Hazard ratio (95% CI) Haviland JS et al., SABCS 2012, S4-1

Patients Trial A (2236) Trial B (2215) 50y peri menopausal pT1 18mm GIII SN microM/2, No ALND CT+ Patients Trial A (2236) Trial B (2215) Mean age (yrs) 57,2 57,4 Breast conserving surgery 85 % 92 % pT size < 2 cm 2-3 cm 3+ cm 51 % 27 % 22 % 64 % 26 % 10 % Grade 3 28 % 23 % Node +ve 29 % Breast boost (BCS patients) 61 % 43 % Lymphatic RT 14 % 7 % Chemotherapy 36 % 22 % Tamoxifen 79 % 87 % Haviland JS et al., SABCS 2012, S4-1 32

Thank you!