第二十三讲 抗心绞痛药 主讲人：石 卓 副教授 吉林大学基础医学院药理教研室

抗心绞痛药 心绞痛是由各种原因引起的暂时性心 肌缺血所导致的心前区剧痛症候群，最常 见的病因是冠状动脉粥样硬化。冠状动脉 粥样硬化斑块的形成和 ( 或 ) 冠脉痉挛均可 造成冠脉狭窄，使冠脉血流量不足，导致 心肌氧的供需平衡失调，从而引起各种不 同类型的心绞痛发作。

抗心绞痛药 冠脉循环的解剖学和生理学特点 冠脉循环由冠状动脉、毛细血管和静脉组成。左、右 冠状动脉均起自升主动脉，其分支的起始部分走行于心 脏表面的心外膜下，又称之为输送血管 (conductance vesscle) ，其特点是不受心肌收缩压迫的影响，具有调节 冠脉血流量的作用。当冠状动脉继续分支为小动脉、微 动脉时则呈直角垂直穿入心肌层，贯穿到心内膜下形成 交通网，供应心肌和心内膜下的血液。冠脉血管的这种 分支方式易受心肌收缩的挤压，使心内膜下区域易于发 生缺血、缺氧。当心室内压增加，特别是左室舒张末压 (LVEDP) 增加时，其缺氧加重。

抗心绞痛药 心绞痛的病理生理学特点 心绞痛是心肌暂时缺血性疾病，其基本矛盾是心肌氧 供需的平衡失调，心肌耗氧量的变化与心绞痛的发生和 发展有着密切的关系。正常情况下，心脏所需能量几乎 完全由其本身的有氧代谢来供给，心肌缺氧的数分钟内 依靠心肌糖原的无氧代谢获得能量，因此可用耗氧量作 为衡量心脏代谢率的指标。静息时心肌耗氧量为每 100 克 心肌 8~10ml/min ，占全身耗氧量的 12% 。当心肌作功增加 时，需氧量增多，此时心肌摄取的氧可达静息状态的 4 倍。

抗心绞痛药 整体条件下，心肌耗氧量的决定因素如下： ①心室壁张力 (wall tension) ：与心肌耗氧量成 正比。心室壁张力与心室内压力 ( 相当于收缩期动 脉血压 ) 、心室容积成正比，与心室壁的厚度成反 比。另外，心室壁张力又与心室舒张期顺应性 (diastolic compliance) 有关。心肌缺血时顺应性降 低，心室舒张末期压力升高，如果心室作功未相 应增加，不仅使心肌耗氧量增多，也使 LVEDP 增 高、心肌顺应性明显下降，减少心内膜下的血流 量，加重心肌缺血。

抗心绞痛药 ②心率 (heart rate) ： 与心肌耗氧量成正比。当心肌处于射血 期时，心室壁张力最大。如心脏的射血期 ( 即每搏射血时间  心率 ) 延长，可通过增加 心室壁的张力而使心肌耗氧量增多。

抗心绞痛药 ③心肌收缩力 (myocardial contractility) ： 与心肌耗氧量成正比。当心肌收缩力增加或收 缩速度加快时，均可使心肌的机械作功增加而使 心肌耗氧量增多。此外，心脏的基础代谢水平、 动作电位生成等因素也能影响心肌的耗氧量，但 上述三者为主要影响因素，故临床常将决定心肌 耗氧量的因素简化为三项乘积，即收缩压  心率  左心室射血时间。

抗心绞痛药 ③心肌收缩力 (myocardial contractility) ： 与心肌耗氧量成正比。当心肌收缩力增加或收 缩速度加快时，均可使心肌的机械作功增加而使 心肌耗氧量增多。此外，心脏的基础代谢水平、 动作电位生成等因素也能影响心肌的耗氧量，但 上述三者为主要影响因素，故临床常将决定心肌 耗氧量的因素简化为三项乘积，即收缩压  心率  左心室射血时间。

抗心绞痛药 心肌缺血时病理生理改变 1. 代谢变化 当心肌发生缺血、缺氧时，能量的供应 以糖酵解为主，使组织中乳酸和丙酮酸增多、细胞内 K + 外移和 Ca 2+ 增加，且由于儿茶酚胺释放增多等因素促使 游离脂肪酸 (FFA) 形成增加，从而增加心肌耗氧量、加重 心肌缺血，导致进行性细胞膜功能减退、离子平衡失调， 以致于细胞水肿。 2. 心肌功能的改变 最终引起细胞超微结构的变化， 导致心肌中出现不均一的小灶性病变，使心肌缺血发展 为不可逆的心肌坏死。

抗心绞痛药 心肌缺血的自身保护机制 心肌缺血时，机体自身保护机制的建 立。 ①冠脉重构 (coronary arterial remodeling) ②心肌缺血预适应 (ischemicpreconditionig,IP) ③心肌顿抑 (myocardial stunnig) ④心肌冬眠 (hibernating myocardium)

抗心绞痛药 一、心绞痛的临床分型及常用药物分类 ( 一 ) 劳累性心绞痛 1 ．稳定型心绞痛 (stable angina pectoris) 。 2 ．初发型心绞痛 (initial onset angina pectoris) 。 3 ．恶化型心绞痛 (accelerated angina peoctoris) 。 ( 二 ) 自发性心绞痛 1 ．卧位型心绞痛 (angina decubitus) 。 2 ．变异型心绞痛 (Prinzmetal's variant ， angina pectoris) 。 3 ．急性冠状动脉功能不全 (acute coronary insufficiency) 。 4 ．梗死后心绞痛 (postinfarction angina pectoris) 。 ( 三 ) 混合性心绞痛

抗心绞痛药 药物作用方式 ①通过扩张血管、减慢心率和降低左室舒 张末期容积而减少心肌耗氧量。 ②通过扩张冠脉、促进侧支循环和促进血 液重新分布等增加心肌氧的供给。 ③通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心 肌代谢。

抗心绞痛药 硝酸酯类 β 受体阻断药 钙通道阻滞药

抗心绞痛药 常见抗心绞痛药物 硝酸酯类 (nitrate esters) 药物包括： 硝酸甘油（ nitroglycerin ） 硝酸异山梨酯 （ isosorbide dinitrate ） 单硝酸异山梨酯（ isosorbide mononitrate ） 戊四硝酯（ pentaerithrityl tetranitrate ）

抗心绞痛药

硝酸甘油 [ 体内过程 ] 硝酸甘油舌下含服，从口腔粘膜吸收，避免了首过消 除，可迅速达到有效血药浓度， 1~2 分钟起效，血浆半衰 期为 1~4 分钟，硝酸甘油在肝脏和肝外组织被代谢生成大 量水溶性较高的二硝酸代谢产物，少量为单硝酸代谢产 物和无机亚硝酸盐。肝功能不良时，硝酸甘油的代谢速 度减慢。硝酸甘油在体内分布广泛， 60% 与血浆蛋白结合， 在肝、肾和静脉血管壁等部位浓度较高，代谢物主要经 肾排泄。

抗心绞痛药 [ 药理作用 ] 1. 降低心肌耗氧量 （ 1 ）舒张静脉血管，降低心脏前负荷 （ 2 ）舒张动脉血管，降低心脏后负荷 （ 3 ）选择性增加心内膜特别是缺血区的氧 分压（ PO 2 ）

抗心绞痛药 2. 改变心脏血液重新分布，有利于缺血 区的灌注 （ 1 ）选择性舒张冠脉大的输送血管 （ 2 ）增加心内膜下区血液灌注 （ 3 ）刺激侧支循环开放，增加缺血区的灌 注，可防止梗死区扩大或再梗死

抗心绞痛药

硝酸酯类的作用机制 本类药物在血管平滑肌细胞内进行生物转化，释放 NO 2 与细胞内 -SH 反应转变为一氧化氮 (NO) ，形成来硝酸 基硫醇，激活鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌细胞内 cGMP 的生成增多。细胞内游离钙降低，并激活 cGMP 依赖性蛋 白激酶，抑制收缩蛋白使血管平滑肌松弛。硝酸酯类本 身以及释放出的 NO 还能抑制血小板聚集和粘附，具有抗 血栓形成的作用，有利于由冠状动脉粥样硬化所引起的 心绞痛的治疗。

抗心绞痛药 [ 临床应用 ] 稳定型心绞痛者为首选药，控制急性发作时，应舌 下含服或气雾吸入，如需多次含服可采用口服制剂，选 用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异山梨酯缓释片以及透皮 制剂。 对于发作频繁的心绞痛，宜采用静脉给药的方式；对 于急性心肌梗死者提倡早期应用，可缩小心室容积，降 低前壁心肌梗死的病死率，减少心肌梗死并发症的发生。 如果用药过程中出现耐受性可同时舌下含服硝酸甘油。 尚可用于心功能不全的治疗，急性左心衰时采用静脉 给药，慢性心功能不全可采用长效制剂，需与强心药物 合用。

抗心绞痛药 [ 不良反应及耐受性 ] 主要不良反应是由血管扩张作用继发引起，常 见的有搏动性头痛，皮肤潮红，也可使颅内压增 高。因此，颅脑外伤、颅内出血者禁用。对眼内 压影响不大，但青光眼患者仍应慎用。偶见体位 性低血压，故低血容量者禁用。大剂量长期应用 还可引起高铁血红蛋白血症，亦可导致耐受现象， 其耐受机制可能与细胞内生成 NO 过程中需 -SH ， 使细胞内的 -SH 氧化，造成 -SH 耗竭有关。停药 后敏感性可恢复。可采用间歇疗法。

抗心绞痛药 [ 药物相互作用 ] 1. 与抗高血压药物合用，由于其扩张血管作用可 使降压作用增强，易发生体位性低血压，合用时 宜减量。 2. 与阿司匹林同时应用，可减少硝酸甘油在肝脏 的消除，使硝酸甘油血药浓度升高。 3. 乙醇可抑制硝酸甘油的代谢，加强其作用，故 用药期间应禁酒。

抗心绞痛药 硝酸异山梨酯 （ isosorbide dinitrate ） 单硝酸异山梨酯（ isosorbide mononitrate ） 戊四硝酯（ pentaerithrityl tetranitrate ） 可用于预防心绞痛发作。

抗心绞痛药 （二） β 受体阻断药 普萘洛尔 (propranolol) 美托洛尔 (metoprolol) 阿替洛尔（ atenolol ） 拉贝洛尔（ labetalol ）

抗心绞痛药 【药理作用与机制】 1 ．降低心肌的耗氧量 2 ．改善心肌代谢 3 ．增加缺血区血液供应 4 ．促进氧合血红蛋白解离，增加组织供氧

抗心绞痛药 硝酸酯类与 β 受体阻断药合用治疗心绞痛的效应 作用 硝酸酯类 β 受体阻断药 硝酸酯类 +β 受体阻断药 动脉压 ↓ ↓ ↓↓ 心率 ↑ （反射性） ↓ ↓ 心肌收缩力 ↑ （反射性） ↓ 抑制或不变 射血时间 缩短 延长 不变 舒张期灌流时间 缩短 延长 延长 左室舒张末压 ↓ ↑ 不变或降低 心脏容积 ↓ ↑ 不变或缩小

本讲结束

药理学 第二十四讲 抗心绞痛药（续） 主讲人：石卓（副教授） 吉林大学基础医学院药理教研室

抗心绞痛药 【临床应用】 ①稳定型心绞痛：主要用于对硝酸酯类不敏感或疗效差 的稳定型心绞痛患者，疗效肯定。减少心绞痛发作的次 数和程度，提高运动耐量，改善生活质量。 ②不稳定型心绞痛： 其发病机制是冠脉器质性狭窄和痉 挛，应用 β 受体阻断药可减少心肌耗氧量，改善冠脉血流 量，增加缺血心肌供血，在无禁忌证时效果较好。联合 用药可提高疗效； ③ 变异型心绞痛：因本类药物阻断 β 受体后，使 α 受体作 用占优势，易致冠脉痉挛，从而加重心肌缺血症状，不 宜应用。

抗心绞痛药 【不良反应与注意事项】 1. 心脏功能抑制，心率减慢，窦房结功能不全者可致心 动过缓，房室传导阻滞，心功能不全者可加重心脏抑制， 低血压者可使其症状加重。心动过缓，低血压，严重心 功能不全者禁用。 2. 诱发和加重哮喘，特别是非选择性的 β 受体阻断药更 为严重，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者禁用。 3. 反跳现象，使心动过速、心绞痛加重，甚至出现室性 心律失常、心肌梗死或猝死。故长期应用 β 受体阻断药， 应逐渐减量停药。

抗心绞痛药 【药物相互作用】 1. 与维拉帕米合用，可加重对心脏的抑制作用及 降压作用。 2. 与地高辛合用，可使心率明显减慢，而致心动 过缓。 3. 吲哚美辛和水杨酸可减弱 β 受体阻断药的降压作 用。 4. 西咪替丁使 β 受体阻断药在肝内代谢减少，半衰 期延长。

抗心绞痛药 （三）钙通道阻滞药 可用于治疗心绞痛的钙通道阻滞药主要有 维拉帕米 (verapamil) 硝苯地平 (nifedipine) 地尔硫卓 (diltiazem) 普尼拉明 (prenylamine) 哌克昔林 (perhexiline)

抗心绞痛药 钙拮抗药较之 β 受体阻断药的优点在于 ①可松弛支气管平滑肌，对伴有哮喘的心绞痛有 效。 ②可舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉，有强大的舒 张作用，能增加心肌供血。 ③抑制心肌作用弱，特别是硝苯地平类药物由于 舒张外周血管，降低射血阻抗及血压下降反射 性加强心收缩力，可增强心脏泵血功能。 ④舒张外周血管，适用于外周血管痉挛性疾病。

抗心绞痛药 [ 作用机制 ] ①阻滞钙内流，减少细胞内及线粒体钙超载，改 善缺血对心肌的伤害。 ②舒张冠脉特别是痉挛部位的冠脉，降低阻力， 增加缺血区域的灌注。 ③直接抑制心肌收缩力，减慢心率，降低外周阻 力，降低射血阻抗，降低心肌耗氧。 ④促进内源性 NO 合成和释放，起到快速舒张血 管效应。

抗心绞痛药 [ 临床应用 ] 硝苯地平对稳定型和变异型心绞痛及心肌 梗死疗效最好。对伴有