benzen i derivati benzena, halogenovani derivati ugljovodonika Ugljendisulfid, benzen i derivati benzena, halogenovani derivati ugljovodonika prof.dr Biljana Antonijević

Metabolizam CS2 CS2 → → CS2 → CS2 + NH2 ↔ RNHCS2H (ditiokarbamat) Ekspirijum (10-30 %) CS2 → → CS2 → CS2 + NH2 ↔ RNHCS2H (ditiokarbamat) Krv, tkiva 80 % Urin (≤ 1%) S COS karbonilsulfid CO2 Oksidativna desulfuracija Urin (neorg. sulfat, 30 %) Heliranje Sumpor u org. jedinjenjima (urin) H2S HS – C(NH2) = NH tiokarbamid O C N H merkaptotiazolidon

Metabolizam CS2 Konjugati sa glutationom Ditiokarbamati Periferna neurotoksičnost usled interakcije sa NH2 gr. proteina i nukleinskih kiselina Inhibicija dopamin-ß-hidroksilaze usled vezivanja Cu kao kofaktora Formiranje ditiokarbamatnog derivata sa piridoksaminom dovodi do Inhibicije transaminaza i aminooksidaza 2. Formiranje reaktivnog S posredstvom monooksigenaza Inhibicija MO dovodi do poremećaja metabolizma endogenih i egzogenih jedinjenja

Kardiovaskularna toksičnost Ugljendisulfid Mehanizam dejstva: r-ja sa amino grupama helira mikroelemente Poremećaj metabolizma: amina, peptida, proteina ugljenih hidrata lipida mikroelemenata (Cu, Zn) vitamina B6 Neurotoksičnost Hepatotoksičnost Kardiovaskularna toksičnost Endokrina toksičnost

Benzen i derivati, fizičko-hemijske karakteristike Parametar Benzen Toluen o-ksilen m-ksilen p-ksilen molekulska formula C6H6 C6H5CH3 C6H4(CH3)2 molekulska masa 78,11 92,13 106,2 t.t. 5,510 C -95 – 94,50 C - -47,90 C t.klj. 80,093 – 80,0940 C 110,40 C 144,40 C 1390 C 138,30 C tačka paljenja -11,110 C 4,440 C 46,110 C 28,890 C 39,440 C temp. samozap. 562,220 C 508,330 C 463,90 C 527,80 C pritisak para 13,33 kPa 4,89 kPa (na 300 C) 1,33 kPa 1,33 kPa (na 28,30 C) 1,33 kPa (na 27,30 C) gustina para 2,77 3,14 3,66 gustina () 0,8794 (na 200 C) 0,866 (na 200/40 C) 0,880 (na 200/40 C) 0,864 (na 200/40 C) 0,8611 (na 200/40 C)

Grejanje domaćinstava Najznačajniji antropogeni izvori benzena Izvori % Saobraćaj 80 – 85 Rafinerije nafte 0.3 – 1.5 Transport goriva 2.6 – 6 Hemijska industrija 13 Grejanje domaćinstava 3 – 7 Rastvarač 1 - 4

B I T A F M J E Z O H d i h r o k s b e n z ( t a ) OH C R S G N p m j 2 C R S G N 3 p m j , l c 4 % 1 - f u g . 5 [ ] B I T A F M J E Z hidraza H hidrohinol fenilmerkapturna kiselina (trans) trans,trans-mukonska kiselina (cis) pirokatehol

Toksičnost benzena Fenoksi radikal (mitotički otrov) – citotoksični efekat Radikali generišu reaktivne kiseonične vrste koje Metaboliti direktno reaguju sa proteinima i DNK Hematotoksični efekat ERITROPOEZA: aplastična anemija, eritroblastna mijeloza, akutna eritremija LEUKOPOEZA: neutropenija, leukocitoza, leukemija, limfocitoza TROMBOPOEZA: trombocitopenija Mutagenost, karcinogenost (IARC – humani karcinogen) Reproduktivna toksičnost Imunotoksičnost

Metabolizam toluena : C H O CONHCH2COOH + K o n j u g a c i s l f t m 3 O 2 CONHCH2COOH + K o n j u g a c i s l f t m k r e z d A D ( 6 - 8 % ) p 4 b h 1 , : = 0:1

Toluen Reaguje sa lipidima i proteinima membrana neurona Dovodi do povećanja conc. dopamina, noradrenalina i 5-HT Interaguje sa enzimima koji utiču na sintezu i razgradnju neurotransmitera Utiče na interakcije neurotransmitera i receptora

Toksičnost toluena Neurotoksični efekat Akutni narkotični/subnarkotični sindrom Pseudoneurastenični sindrom mentalna labilnost, zamor, poremećaj sna, ponašanja, adaptibilnosti na stres Psihoorganski sindrom dublje, stabilne promene mentalnih f-ja i senzomotorne koordinacije, poremećaj ličnosti Hematotoksičnost Mutagenost, karcinogenost (IARC 3 gr) Reproduktivna toksičnost Hepatotoksičnost Kardiotoksičnost

Metabolizam ksilena H C o - k s i l e n m p O t b z a h ( 2 , 4 r ) u 3 C o - k s i l e n m p O t b z a h ( 2 , 4 r ) u N j c 1 5 % d . g f + v

Toksičnost ksilena Akutna toksičnost Hronična toksičnost Reaguje direktno sa lipidima u membrani neurona Povećava GABAA receptorsku funkciju Citotoksičnost Akutna toksičnost pospanost, glavobolja, vrtoglavica, gubitak koncentracije Hronična toksičnost neurotoksičnost, hepatotoksičnost, kardiotoksičnost, nefrotoksičnost, reproduktivna toksičnost, mutagenost, karcinogenost (IARC 3 gr)

UZORKOVANJE VAZDUHA RADNE ATMOSFERE

Uzorkovanje vazduha radnog ambijenta u teflonske vreće i pomoću pasivnog filtera

Lični uzorkivač za BTEX prikopčan na radniku čije se radno mesto nalazi u više pogona – radnik obilazi postrojenja fabrike

HROMATOGRAM STANDARDA BTEX SA INTERNIM STANDARDOM RT [min] [g/mL] |-----------|----------------------------|--------------|--------------| 7.430 39.27809 Benzen 10.602 40.37845 Toluen 13.845 40.44674 Etilbenzen 14.083 80.47207 p+m-xylen 14.629 39.81171 o-xylen 17.176 100.00000 p-cimen (ISTD)

Pravilnik br. 15/01-149/52 od 1991-05; Službeni list SFRJ, br. 54/91 i Zakonska regulativa: Pravilnik br. 15/01-149/52 od 1991-05; Službeni list SFRJ, br. 54/91 i JUS Z.BO.001. 1991. Makismalno dozvoljene koncentracije škodljivih gasova, para i aerosola u atmosferi radnih prostorija i radilišta. benzen toluen ksilen (svi izomeri) 3 mg/m3 375 mg/m3 435 mg/m3

Biological Action Limits, Granične biološke vrednosti izloženost analit ACGHI IOH DFG benzenu fenol 50 mg/g kreatinina 0,07 mol/L (6,58 g/L) toluenu hipurna kiselina 2,5 g/g kreatinina ksilenu Me-hip. kiselina 1,5 g/g kreatinina 10 mmol/L 2 g/L fenolu 250 mg/g kreatinina 300 mg/L ACGHI – American Conference for Government Industrial Hygienists (1992); Američko vladino udruženje industrijske higijene. IOH – Institute of Occupational Health, Finland (1992); Institut za medicinu rada, Finska. DFG – Deutsche Forschungsgemeinschaft (1992); Nemačko istraživačko udruženje.

REFERENTNE VREDNOSTI Toksikološka laboratorija KCS Instituta "Dr D. Karajović“, Beograd fenol u urinu 1,0 mmol/L (94,06 mg/L) hipurna kiselina u urinu 1,5 g/L (8,37 mmol/L)

Aminofenoli p- (55 %) o- (10 %) m- (0,1 %) Metabolizam anilina aminofenoli OH acetanilid hidroksilacija fenilhidroksilamin Aminofenoli p- (55 %) o- (10 %) m- (0,1 %) p-aminofenilmerkapturna kis. fenilsulfamat Aminofenilglukuronidi Aminofenilsulfati Acetamidofenilglukuronidi anilin-N-glukuronid

Nitrozobenzen Fenilhidroksilamin Anilin p-aminofenol Metabolizam nitrobenzena Tkiva (18 %) Ekspirijum (1,2 %) Feces (9 %) nitroreduktaza Nitrozobenzen Fenilhidroksilamin Anilin p-aminofenol hidroksilacija o, m, p-nitrofenol

Anilin Nitrobenzen ++ + - +* Toksičnost anilina i nitrobenzena Toksični efekat Anilin Nitrobenzen methemo-globinemija ++ + karcinogenost - +* neurotoksičnost hepatotoksičnost * - 2B- mogući karcinogen (IARC)

Zagađenja voda fenolom Primena: u industriji farmaceutskih proizvoda, eksploziva, boja, veštačkih đubriva, plastičnih masa, hartije, prerade uglja ... Akutna trovanja – lokalni kaustični efekat (denaturiše i precipitira proteine ⇒ protoplazmatični otrov ) neurotoksičnost, nefrotoksičnost, hepatotoksičnost Zagađenja voda fenolom 0,01-0,1 mg/l, neprijatan miris vode MDK (voda za piće) – 1-2 µg/l

fenilglukuronidi > fenilsulfati Metabolizam fenola P450 P450 konjugati P450 P450 fenilglukuronidi > fenilsulfati

Određivanje fenola u urinu + boratni pufer, pH 10 Gibbs-ov reagens 2,6-dihlorhinon-4-hlorimid Na+

Određivanje fenola u vodi sa 4-aminoantipirinom K3[Fe(CN)6] + pH10 Antipirinska boja

Metabolizam tetrahlormetana CCl4 CCl4 (ekspirijum, 50 %) b a Cl• C•Cl3 C2Cl6 (heksahloretan) dimerizacija CHCl3 c d [HCOOH] CO2 (4 %) LH L• lipidna peroksidacija LOOH →MDA (malondialdehid) COCl2 a – homolitičko cepanje b – heterolitičko cepanje a, c – reduktivna dehlorinacija d – hidrolitička dehlorinacija L – target (nezasićene masne kis.) za napad slobodnog radikala

CCl3COOH (TCA) CCl3CH2OH (TCE) Metabolizam THE Cl2C = CHCl (THE) CCl3CHO CCl3CH(OH)2 CCl3COOH (TCA) CCl3CH2OH (TCE) CCl3CH2OC6H9O6

CCl4 THE Haloalkilacija ćelijskih makromolekula Lipidna peroksidacija (nekroza jetre) Povećanje conc. intracelularnog Ca (citotoksičnost) Vezivanje metabolita za proteine i lipide jezgra i DNK (karcinogenost) THE Interakcija sa konstituentima membrane neurona Karcinogenost (Hloralhidrat, THS)

Toksični efekat THE CCl4 + Toksičnost THE i CCl4 neurotoksičnost + hepatotoksičnost nefrotoksičnost karcinogenost teratogenost CCl4, MDK – 10 ppm, 65 mg/m3, 0,42 mmol/m3 THE, MDK – 50 ppm, 250 mg/m3, 1,9 mmol/m3