1. Тема: Основи генетики людини. Методи вивчення спадковості
Тема: Основи генетики людини. Методи вивчення спадковості
Лектор: доцент кафедри медичної біології, к.м.н. Бігуняк Тетяна Володимирівна

2. Мета лекції. Вивчити механізми виникнення, генотипи, фенотипові прояви, принципи діагностики та перспективи профілактики хромосомних захворювань людини

3. Актуальність теми
40% випадків самовільного переривання вагітності пов’язані з хромосомними аномаліями. Хромосомні захворювання спостерігаються у 1% новонароджених. Вони є причиною 45-50% множинних уроджених вад розвитку, 36% випадків розумової відсталості, 50% безпліддя у жінок та 10% безпліддя у чоловіків (75% таких чоловіків мають аномалії статевих хромосом, 25% - аномалії аутосом).

4. План лекції: Класифікація спадкових хвороб. Хромосомні хвороби людини.
2.1. Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом аутосом
2.2. Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом статевих хромосом
2.3. Хромосомні хвороби, обумовлені хромосомними абераціями
3. Особливості перебігу хромосомний захворювань.

5. Класифікація спадкових хвороб: хромосомні хвороби; генні хвороби;
Спадкові хвороби – це хвороби, які зумовлені геномними, хромосомними чи генними мутаціями
Класифікація спадкових хвороб:
хромосомні хвороби;
генні хвороби;
мультифакторіальні, або хвороби із спадковою схильністю

6. Хромосомні хвороби – це спадкові хвороби, які зумовлені геномними і хромосомними мутаціями
Геномні мутації – зміна кількості хромосом в каріотипі
Хромосомні аберації – зміна структури хромосом, кількість хромосом в каріотипі при цьому не змінюється

7. ·Трисомія (2n+1). ·Моносомія (2n-1).
Причина – нерозходження гомологічних хромосом в анафазі першого мейотичного поділу.
В результаті утворюються неповноцінні гамети, що мають 24 (n+1) або 22 (n-1) хромосоми.
Якщо нормальна гамета (n) зливається в процесі запліднення з гаметою, що має 24 хромосоми (n+1), утворюється зигота з 47 (2n+1) хромосомами.

8. Нерозходження хромосом в мейозі
Нерозходження хромосом в мейозі
n + 1
n + 1
n - 1
Метафаза I
n - 1
Нерозходження хромосом в анафазі I
Метафаза II
Анафаза II

9. Правила запису каріотипів людини:
На початку генетичної формули вказують загальне число хромосом в каріотипі, потім статеві хромосоми. Наприклад, 46,XX – каріотип здорової жінки; 46,XY – каріотип здорового чоловіка.
Додаткова автосома позначається знаком “+” та відповідним номером. Наприклад, 47,XY,+21 – чоловічий каріотип з додатковою 21 хромосомою.
3. Відсутність хромосоми позначається знаком “-” та відповідним номером. Наприклад, 45,XY,-21 – чоловічий каріотип з моносомією 21.
4. Плечі хромосом позначають через “p” (коротке плече) та “q” (довге плече).
5. Транслокація позначається через “t” з розшифровкою в дужках. Наприклад, 45,XX,t (14+21) – жінка-носій збалансованої транслокації 14/21.
6. Мозаїцизм позначається через дріб. Формула 45,XO/46,XX означає, що жінка-мозаїк за синдромом Шерешевського-Тернера.

10. Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом автосом
Синдром Дауна
1866 році вперше описаний John Langdon Down.
У 1959 році було відкрито, що в основі даного синдрому є трисомія 21.
95% хворих синдромом Дауна мають трисомії, решту - транслокації.
% хворих отримали зайву 21 хромосому від матері.
1 - 3 % мозаїки. При мозаїцизмі батьків генетичний ризик варто вважати близьким до 30 %. Даний генетичний ризик слід розцінювати як високий і подружжю рекомендують утриматися від дітонародження. При простій трисомії у віці батьків років повторний ризик народження хворої дитини не перевищує 1 %

11. Синдром Дауна:
каріотип: 47,XX, +21; 47,XY,+21
або 46,XX,t (15q21q); 46,XY,t (15q21q);
2) частота: 1/700 новонароджених;
3) малий череп, коротка шия;
4) широке кругле обличчя, приплюснуте перенісся, складка верхньої повіки біля внутрішнього кута ока (епікант);
5) гіпотонія;
6) короткі фаланги пальців;
7) зміни дерматогліфіки;
8) розумова відсталість;
9) вади серця (40%);
10) життєздатність в середньому 15 років, рідко здатні мати нащадків

12. Синдром Дауна
Великий язик порушує артикуляцію (вимову). Розумова відсталість.
(47, XY, +21)

13. Хвора із синдром Дауна (47, XX, +21)
Жінки з синдромом Дауна продукують половину нормальних яйцеклітин та половину з 24 хромосомами. Отже, ймовірність утворення зиготи з трисомією 21 у хворих синдромом Дауна жінок становить 50 %. Оскільки біля 75 % таких вагітностей закінчується спонтанними абортами, то ризик народити хвору дитину є менший, ніж
50 %.

14. Каріотип хворих із синдромом Дауна (47, XY, 21+)

15. Каріотип хворого із транслокаційною формою синдрому Дауна: 46, XY, t (15q21q)

16. Дерматогліфіка в нормі (А) та при синдромі Дауна (Б)
А три згинальні складки долоні
Б поперечна складка долоні

17. Зміни дерматогліфіки при синдромі Дауна:
1) поперечна складка на одній або обох долонях;
2) одна згинальна борозда на V пальці;
3) дистальне розташування осьового трирадіуса (кут td дорівнює 80)
4) частота ульнарних петель вища, а завитків на пальцях нижча, ніж у популяції

18. Ризик народження дитини із синдромом Дауна в залежності від віку матері (Hook E.B., Sutherland G.R.)

19. Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом автосом
Синдром Едвардса
На другому місці після синдрому Дауна
Співвідношення хлопчиків до дівчаток 1:3
10% хворих доживає до 12 років.

20. Синдром Едвардса 1) каріотип: 47, XX, +18; 47, XY, +18
2) частота: 1/5000 новонароджених;
3) довгий вузький череп;
4) мале підборіддя (мікрогнатія);
5) низько розташовані, деформовані вуха;
6) короткі пальці, полідактилія, «стопа-гойдалка» (фото);
7) порушення дерматогліфіки;
8) вади серця, аномалії внутрішніх органів, статевої системи;
9) життєздатність: < 1 року

21. Фото дітей із синдромом Едвардса

22. Каріотип хворої із синдромом Едвардса (47, XX, +18)

23. Синдром Патау: 1) каріотип: 47, XX, +13; 47, XY, +13
(85% хворих мають просту трисомію, решту випадків – транслокації типу D/13 та G/13).
2) частота: 1/15000 новонароджених;
3) дефекти очей (анофтальмія або мікрофтальмія);
4) розщілина піднебіння (вовча паща) та незаростання губи (заяча губа);
5) мікрогнатія (малих розмірів нижня та верхня щелепи);
6) низько розташовані, деформовані вуха;
7) полідактилія, синдактилія;
8) трирадіус atd=108°;
9) вади серця, статевої системи;
10) життєздатність: < 6 місяців

24. Синдром Патау. Синдактилія

25. Синдром Патау
A, Б. Незрощення губи («заяча губа»).
В. Розщілина піднебіння («вовча паща»)

26. Каріотип хворого із синдромом Патау (47, XY, +13)

27. Хромосомні аберації – зміна структури хромосом, кількість хромосом в каріотипі при цьому не змінюється
· Делеція (нестача) – втрата ділянки хромосоми.
Мікроделеції охоплюють лише кілька суміжних генів. Місця, де виникають такі делеції, називають суміжними генними комплексами, а клінічні прояви – синдромами мікроделеції або суміжних генів.

28. Синдром “котячого крику”
1) каріотип: 46,XX,5p-; 46,XY,5p-
2) плач, що нагадує крик кішки;
3) низько розташовані, деформовані вуха;
4) місяцеподібне обличчя, антимонголоїдний розріз очей;
5) розумова відсталість;
6) життєздатність:
< 10 років
7) Частота 1:45000

29. Каріотип хворої із синдромом котячого крику 46, XX, 5p-

30. довгого плеча 15 хромосоми
Синдром мікроделеції
довгого плеча 15 хромосоми
1) каріотип 46,ХХ,15(q11—q13)-
або 46,ХY,15(q11—q13)- ;
2) різна експресія генетичного матеріалу залежно від успадкування материнської чи батьківської патологічної хромосоми (геномний імпринтинг);
3) при успадкуванні ураженої делецією материнської хромосоми виникає синдром Енджельмана;
4) при успадкуванні ураженої делецією батькової хромосоми виникає синдром Прадера-Віллі

31. Енджельмана (Angelman’s syndrome)
Синдром
Енджельмана
(Angelman’s
syndrome)
частота 1:20000
1) мікроделеція материнської хромосоми 15 46,ХХ,15(q11—q13)- ;
2) характеризується рвучкими маріонеткоподібними рухами, безпричинним сміхом (“щаслива лялька”);
3) розумова відсталість.
        

32. Синдром Прадера-Віллі
мікроделеція батьківської хромосоми ,ХY,15(q11—q13)- ;
частота 1:
низький зріст, заокруглене обличчя, мигдалеподібні очі, низьке чоло;
4) недостатність м’язового тонусу (гіпотонія);
5) ожиріння;
6) гіпогонадизм, крипторхізм, гіпоплазія статевих органів, безпліддя;
7) скорочення тривалості життя, обумовлене ускладненнями ожиріння (цукровий діабет, дихальна недостатність).

33. Синдром Мартіна-Белла
(ламкої Х-хромосоми)
1) каріотип: 46, XX, Хq27-Xq28; 46, XY, Хq27-Xq28
2) частота: 4/2000 серед чоловіків та 1/2000 серед жінок;
3) видовжена голова, великі вуха, виступаюча щелепа;
4) бліда блакитна райдужка очей;
5) розумова відсталість.

34. 1. Який метод генетики дає можливість діагностувати синдром Едвардса?
Запитання для уважних студентів:
1. Який метод генетики дає можливість діагностувати синдром Едвардса?
А. Цитогенетичний.
В. Біохімічний.
С. Генеалогічний.
D. Близнюковий.
Е. Гібридологічний.
2. Назвіть формулу каріотипу хворого із синдромом Патау:
А. 46, XX.
В. 47, XX, +18.
С. 47, XX, +13.
D. 47, XY, +13.
Е. 46, XX, +21.
3. Методом амніоцентезу визначено каріотип плода: 47, XX, +21. Який імовірний діагноз, що відповідає цій формулі каріотипу:
А. Синдром Едвардса.
В. Синдром Патау.
С. Синдром Прадера-Віллі.
D. Синдром Дауна.
Е. Синдром Мартіна-Белла.

35. Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом статевих хромосом
Дані синдроми частіше зустрічаються у чоловіків (1/400), ніж у жінок
Синдром Шерешевського-Тернера XO
Описаний в 1925 році ендокринологом Н.А. Шерешевським, який вважав, що воно пов’язане з недорозвитком передньої частки гіпофіза і яєчників
У році Henry Turner відкрив моносомію Х
30-40% є мозаїками (ХО/XX, XO/XXX).
80% успадковують нерозходження Х-хромосом від батька.
Синдром Клайнфельтера XXY
Відкритий 1942 році Harry Kleinfelter і трапляється у 1/1000 життєздатних новонароджених

36. Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом статевих хромосом
Трисомія-Х 47, XXX
Частота 1/1000 новонароджених
Частина жінок страждає від безпліддя
1% випадків серед жінок з розумовою відсталістю
47, XYY синдром
Чоловіки мають низький інтелект (IQ).
Частота серед ув’язнених злочинців складає 1/30.
1/1000 у людській популяції
Поєднується з підвищеною агресивністю та утрудненим навчанням.

37. Синдром Шерешевського-Тернера
1) каріотип: 45, X0
2) частота: 1/2000 новонароджених;
3) низький зріст (в середньому 140,8 см );
4) крилоподібні складки на шиї;
5) низька межа росту волосся на потилиці;
6) недорозвинені молочні залози;
7) недорозвинені яєчники;
8) як правило, нормальний розумовий розвиток;
9) безпліддя

38. Хворі із синдромом Тернера (45, X0)
Крилоподібні складки шкіри на шиї.

39. Пацієнтка з синдромом Тернера (45, X0).
Низький ріст волосся на потилиці

40. Каріотип жінки із синдромом Шерешевського- Тернера 45, XO

41. Лікування хворих з синдромом Шерешевського-Тернера:
1. Для стимуляції росту призначають соматотропін.
2. У препубертатний та пубертатний періоди для фемінізації зовнішності проводять терапію естрогенами.
3. Естроген-гестагенні препарати дорослим призначають протягом життя до вікової межі, коли повинен наступити фізіологічний клімакс.
4. Хірургічна корекція фізичних вад (крилоподібні складки, недорозвиток зовнішніх геніталій, видалення залишків статевого тяжа, якщо в каріотипі є Y-хромосома).

42. Синдром трисомії-Х 1) каріотип: 47, XXX
2) частота: 1/1000 новонароджених;
3) високий зріст, худорлявість;
4) порушення статевого розвитку (менструального циклу, ранній клімакс);
5) понижений інтелект;
6) репродуктивна здатність обмежена

43. Синдром Клайнфельтера
1) каріотип: 47, XXY
2) частота: 1: :1000 новонароджених;
3) довгі кінцівки, великі кисті та стопи;
4) вузькі плечі, широкий таз (євнухоподібна статура);
5) гінекомастія (можуть бути розвинені молочні залози);
6) малі яєчка, азооспермія (відсутність сперматозоїдів у сім’яній рідині);
7) безпліддя

44. Типи полісомій за статевими хромосомами при синдромі Клайнфельтера (Н
Типи полісомій за статевими хромосомами при синдромі Клайнфельтера (Н.П. Бочков, 1997)
Вид полісомії
Х-полісомії з однією
Y-хромосомою
Полісомії за двома статевими хромосомами
Каріотипи
47, XXY
48,XXYY
48,XXXY
49,XXXYY
49,XXXXY

45. Лікування хворих із синдромом Клайнфельтера:
У препубертатний період призначають анаболічні стероїди, солі цинку (цинктерал, цинку сульфат), полівітаміни.
Замісну терапію андрогенами проводять хворим з 14 до 20 років для розвитку вторинних статевих ознак, передміхурової залози та зменшення ризику остеопорозу (андростерон, тестостерон, сустанон, омнадрен, небідо).
При вираженій андрогенній недостатності у хворих замісну андрогенну терапію проводять усе життя, забезпечуючи цим анаболічний вплив андрогенів і роблячи можливим статеве життя пацієнтів із даним синдромом.
4. Мастектомію (видалення молочної залози) рекомендовано при гінекомастії.

46. Синдром полісомії Y 1) каріотип: 47, XYY
2) частота: 1/1000 новонароджених; 1/10 чоловіків, які вищі 2м;
3) високий зріст;
4) низький інтелект;
5) підвищена агресивність, істеричноподібні прояви;
6) репродуктивна здатність не порушена

47. Запитання для уважних і розумних студентів:
4. У дівчини 18 років виявлено зріст 140 см, коротку шию зі складками шкіри ("шия сфінкса"), вузький таз, вкорочені нижні кінцівки,, недорозвиненість молочних залоз. Під час лабораторного дослідження в ядрах букального епітелію відсутні тільця Барра. Методом дерматогліфіки встановлено, що величина кута долоні atd дорівнює 66°. Який попередній діагноз можна встановити в цьому випадку?
A.Синдром Дауна.
B.Синдром Клайнфельтера.
C. Синдром Шерешевського-Тернера.
D.Синдром Патау.
E.Синдром Едвардса.
5. У медико-генетичній консультації 14-річному пацієнту встановлено діагноз: синдром Клайнфельтера. Який каріотип має хворий?
A. 47,XY, 13+.
B.46, XX.
C.47, XXY.
D.46, XY.
E. 45, ХО.
6. Синдром котячого крику є результатом:
A. Дуплікації довгого плеча 5-ої хромосоми.
B. Транслокації 21-ої хромосоми на 15-ту.
C. Делеції короткого плеча 5-ої хромосоми.
D. Делеції короткого плеча 21-ої хромосоми.

48. Діагностичні ознаки хромосомних аномалій (Сміян І.С., 2003)
А – комплекс ознак, що дозволяють запідозрити хромосомну аномалію: клишоногість, ряд аномалій внутрішніх органів (серця, легень, нирок); фізичний недорозвиток, ряд дизморфій мозкового і лицевого черепа.
В – ознаки, які зустрічаються в основному при певних хромосомних захворюваннях. Зокрема, при трисомії 18-ї хромосоми (синдром Едвардса) – це доліхоцефалія (89,6 %), флексорне положення кистей (96,1%), “стопа-гойдалка” (76,2 %). При трисомії 13-ї хромосоми (хвороба Патау) – це щілина верхньої губи і піднебіння (67,5 %), флексорне положення кистей (44,4%).
С – ознаки, характерні лише для окремих хромосомних аномалій: крик кішки при синдромі 5p-.

49. Висновки
Cтупінь відхилень у розвитку організму залежить від якісної та кількісної характеристики успадкованої хромосомної аномалії.
Як правило, живонародженими є діти з трисоміями за хромосомами, які багаті гетерохроматином (13; 18; 21).
3. Полісомії за статевими хромосомами мають менш виражені патологічні прояви, ніж анеуплоїдії за аутосомами.
4. Синдроми Шерешевського-Тернера та Клайнфельтера є генетично виправданими варіантами інтерсексуалізму з проміжною хромосомною статтю.

50. Джерела інформації:
Клінічна генетика. Т.В. Соркман, В.П. Пішак, І.С. Ластівка, О.П.
Волосовець. – Чернівці: Медуніверситет, – С
2. Медична генетика. Н.А. Кулікова, Л.Є. Ковальчук. – Тернопіль:
Укрмедкнига, – С ,
3. Медична біологія / За ред. В.П. Пішака, Ю.І. Мажори – Вінниця:
Нова книга, – С
4. Генетическая медицина / В.М. Запорожан, В.А. Кордюм, Ю.І. Бажора та ін.; За ред. В.М. Запорожана. – Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, – С
5. Помогайло В.М., Петрушов А.В. Генетика людини: Навчальний посібник – Київ: видавничий центр “Академія”, – С
6. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – М.: Медицина, – C. 109,
7. Бужієвська Т.І. Основи медичної генетики. – Київ: Здоров’я, – C
8. Сміян І.С., Банадига Н.В., Багірян І.О. Медична генетика дитячого віку. – Тернопіль: Укрмедкнига, – С
9. Бігуняк Т.В. Сучасні погляди на причини та фенотипові прояви синдрому Дауна // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – Тернопіль. – – № 1(8). – С
10. Бігуняк Т.В. Спадкові синдроми інтерсексуалізму з проміжною хромосомною статтю // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – Тернопіль, ТДМУ: Укрмедкнига, – – № 2(9). – С

51. “Інколи хвороба сильніша за медицину” П. Овідій
Дякую за увагу!
“Інколи хвороба сильніша за медицину” П. Овідій