2. Risk Factors for Coronary Artery Disease The Symphony of Life Yehuda Adler, M.D, MHA. Medical Diretor Shfela Region, Leumit Health Fund, Cardiac Rehabilitation, Chaim Sheba Medical Center and Sackler Medical School, Tel Aviv University, Israel

3. 14.5.02

6. Your Chances of Dying From: Aids: 1/1,000,000 Murder: 1/10,000 Car accident: 1/5,000 Heart disease: 1/2* Aids: 1/1,000,000 Murder: 1/10,000 Car accident: 1/5,000 Heart disease: 1/2* * So look at the person next to you!

7. Endothelial cells Contractile VSMCs Normal artery wall

9. Lipid Lipid accumulates in the intimal space and is associated with abnormal endothelial cell function Early atherosclerosis

10. Lipid Activated endothelial cells express adhesion molecules and recruit inflammatory cells, predominantly monocytes Early atherosclerosis

11. Lipid Early atherosclerosis Monocytes migrate into the intima, differentiate into macrophages and ingest lipid to form foam cells

12. Lipid core Adventitia Thrombus Thrombus forms and extends into the lumen and the plaque Unstable coronary artery disease

20. Nonmodifiable Factors – –Age – –Gender – –Family History Nonmodifiable Factors – –Age – –Gender – –Family History Modifiable Factors – –Cigarette smoking – –Obesity – –Hypertension – –Physical inactivity – –Diabetes – –Elevated LDL-C – –Low HDL Modifiable Factors – –Cigarette smoking – –Obesity – –Hypertension – –Physical inactivity – –Diabetes – –Elevated LDL-C – –Low HDL Established Cardiovascular Risk Factors

22. Lipoproteins Total Cholesterol Total Cholesterol LDL- Cholesterol LDL- Cholesterol TG TG Total Cholesterol Total Cholesterol LDL- Cholesterol LDL- Cholesterol TG TG HDL- Cholesterol HDL- Cholesterol

23. . MRFIT. Lancet. 1986;2:933. Epidemiologic Data – MRFIT Relationship between Serum Cholesterol and CHD Death 220180140260 8 6 4 2 0 Serum Cholesterol mg/dl Age-Adjusted CHD Death Rate/1000 Men/6 Years 300 16 14 12 10 18 240200160280

24. Age-adjusted CHD death rate per 1,000 person-years in men with CHD Pekkanen, et al, N Engl. J Med.. 322(24) 1700-07 1990

25. Risk Factor Status LDL-C Goal No CHD and < 2 CHD Risk Factors <160 mg/dL No CHD and 2 or more CHD Risk Factors <130 mg/dL Established CHD* <100 mg/dL Risk Factor Status LDL-C Goal No CHD and < 2 CHD Risk Factors <160 mg/dL No CHD and 2 or more CHD Risk Factors <130 mg/dL Established CHD* <100 mg/dL NCEP ATP III Guidelines For LDL Cholesterol NCEP ATP III Guidelines For LDL Cholesterol JAMA 2001;285:2486-97 Or 10-year risk for hard CAD>20%, PVD, abdominal aortic aneurysm, symptomatic carotid stenosis, diabetes *

26. Primary Prevention Evidence with Statins

27. WOSCOPS Study Design Males aged 45-64 years with total-C  252 mg/dl and no prior MI Diet therapy x 4 weeks LDL-C  155 mg/dl on visits 2 and 3 and  174  232 mg/dl on 1 of these visits 5 years Placebo (n = 3293) Pravastatin 40 mg QD (n = 3302) Shepherd et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-7. Prevention of Coronary Heart Disease with Pravastatin in Men with Hypercholesterolemia

28. Early Benefit with Pravastatin in WOSCOPS Myocardial Infarction* Shepherd et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-7. 0 1 2 4 6 Percent with Event 8 10 12 23 Years 456 Pravastatin (n = 3302) Placebo (n = 3293) 31% risk reduction P < 0.001 *Primary endpoint: Nonfatal MI and CHD death

29. Benefit with Pravastatin in WOSCOPS Total Mortality Shepherd et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-7. 0 1 1 2 3 Percent with Event 4 5 6 23 Years 456 22% risk reduction P = 0.051 Pravastatin (n = 3302) Placebo (n = 3293)

30. Benefit with Pravastatin in WOSCOPS PTCA/CABG Shepherd et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-7. 0.0 0 Percent with Event 12 Years 345 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 37% risk reduction P = 0.009 Placebo (n = 3293) Pravastatin (n = 3302)

31. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) Gotto AM, AHA Orlando, 1997MS

32. Study Design 6605 Males & females aged 45-73 years with no clinical evidence of atherosclerotic CVD Diet + Placebo run-in Total C between 180 & 264 mg/dl; LDL between 130 & 190 mg/dl HDL < 50 mg/dl; Total-C/HDL ratio < 5 5 years Placebo Lovastatin 20-40 mg QD (titrate to LDL < 110 mg/dl) AFCAPSTexCAPS Gotto A. AHA 1997.

33. AFCAPS/TexCAPS: Lipid Change from Baseline to Year 1 % TCTCLDL-CLDL-CTGTG HDL-CHDL-C Gotto AM, AHA Orlando, 1997 MS

34. AFCAPS/TexCAPS : Primary Endpoint First Acute Major Coronary Event/Mortality 0.0 0123 YearsYears 456 0.5 1.0 1.5 2.0 Percent with Event 2.5 3.0 3.5 36% risk reductionreduction p < 0.001 Lovastatin (n = 3304) Placebo (n = 3301) Gotto AM, AHA Orlando, 1997 MS

35. Biggest-ever statin study will change practice worldwide... Dr. Rory Collins The Heart Protection Study (HPS) Lancet 2002;360:7-22

36. The Heart Protection Study (HPS) 20,000 volunteers, ages 40 to 80 yrs, T. Chol > 135 mg/dl, who were at high risk of CAD Simva 40 mg QD vs placebo for 5.5 years with/without antioxidant vitamins E (600 mg), C (250 mg) and  carotene (20 mg) Baseline LDL: <116 (33%), 116-135 (25%), >135 (42%) Lancet 2002;360:7-22

37. HPS - All Cause Mortality % P<0.001

38. HPS - Tolerability StatinPlacebo n=10269 n=10267 ALT>3xULN 0.8% 0.9% CPK>10xULN 0.09% 0.05% Lancet 2002;360:7-22

39. Secondary Prevention Evidence with Statins

40. Early secondary prevention trials only focussed on long-term event reductions in stable patients 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.00 0123456 Proportion alive Risk reduction, 30% Log-rank p=0.0003 Simvastatin Placebo 4S4S 0 0 Fatal CHD/nonfatal MI (%) 5 10 15 20 1234567 Risk reduction, 24% p<0.001 Pravastatin Placebo LIPID 0123456 15 10 5 0 Fatal CHD/nonfatal MI (%) Risk reduction, 24% p=0.003 Pravastatin Placebo CARE Years 4S Study Group. Lancet 1994;344:1383–1389. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. LIPID study group. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

41. LIPID: Cardiovascular Event Reduction with Pravastatin 0 10 20 30 40 24% P<0.001 19% 22% P=0.001 RelativeRiskReduction (%) * RelativeRiskReduction N Engl J Med. 1998;339:1349–1357. CHD Death TotalMortalityTotalMortality StrokeStroke * 24% of the placebo group were receiving lipid lowering therapy at the end of the trial.

42. Effect of Lowering Total Cholesterol Concentration on CHD Events The influence of LDL reduction on CHD events in primary and secondary prevention trials with simvastatin, pravastatin and lovastatin Primary prevention trials Secondary prevention trials 507011013015017019090210 Percent with CHD Event LDL cholesterol (mg/dl) CARE-Rx 4S-Rx LIPID-PL 4S-PL CARE-PL LIPID-Rx AFCAPS-Rx WOSCOPS-Rx WOSCOPS-PL AFCAPS-PL 25 20 15 10 5 0

43. CURVES Mean Percent Change in LDL-C at Starting Doses *P<0.002 vs atorvastatin. 10 mg -40 -30 -20 -10 0 Dose % Change -38% -24%* -28%* -29%* -17%* 20 mg AtorvastatinLovastatinPravastatinSimvastatinFluvastatin

44. Statins LDL-C reduction Reduction in chylomicron and VLDL remnants, IDL, LDL-C Restore endothelial function Maintain SMC function Anti-inflammatory effects Decreased thrombosis Lumen Lipid core Macrophages Smooth muscle cells Potential mechanisms of benefit of statins

45. Serum Cholesterol and FMD   150 175 200 15 10 5 FMD (%)     Serum Cholesterol Level (mg/dl)    Simvastatin 10 mg/d Simvastatin 10 mg/d Pravastatin 20 mg/d Pravastatin 40 mg/d CAD Patients Vogel RA. Am J Med 1999;107:479-87

46. Cholesterol Lowering With Statin Drugs: Risk of Stroke, and Total Mortality 29%22%28% Stroke Total Mortality CVD Deaths % Herbert PR, et al. JAMA 1997;278:313-321

47. HMG CoA Reductase Inhibitors (Statins) Demonstrated Therapeutic Benefits Reduce major coronary events Reduce major coronary events Reduce CHD mortality Reduce CHD mortality Reduce coronary procedures (PTCA/CABG) Reduce coronary procedures (PTCA/CABG) Reduce stroke Reduce stroke Reduce total mortality Reduce total mortality Demonstrated Therapeutic Benefits Reduce major coronary events Reduce major coronary events Reduce CHD mortality Reduce CHD mortality Reduce coronary procedures (PTCA/CABG) Reduce coronary procedures (PTCA/CABG) Reduce stroke Reduce stroke Reduce total mortality Reduce total mortality JAMA 2001;285:2486-97

48. Lessons from WOSCOPS Number of 55-64 yrs Treated to Prevent One Event Number Treated to Prevent One Event Isolated Hypertension - MRC Isolated Hypercholesterolemia Total WOSCOPS Cohort Hypertension Family History Smoking or HDL < 42 mg/dL Pre-existing vascular disease Minor ECG Abnormality WOSCOPS

50. מה היא רמת סוכר תקינה בדם ? קטגוריהתקין רמת סוכר מוגברת סוכרתבצום mg/dl פחות מ- 110 110 - 125 mg/dl mg/dl מעל 125 גם לנבדקים עם רמת סוכר מוגברת שאינה מגיעה לטווח של סוכרת סיכון מוגבר לחלות בטרשת עורקים. חלק ניכר מהם לוקים גם בסוכרת של ממש תוך מספר שנים.

51. מה הוא סיפור משפחתי למחלת לב כלילית ? הכוונה היא למחלת לב כלילית מוקדמת ! קרובת משפחה מדרגה ראשונה שלקתה במחלה מתחת לגיל 65 קרוב משפחה מדרגה ראשונה שלקה במחלה מתחת לגיל 55

53. 14.5.02

54. 6.2003

55. LEMOYNE V. de MILO BOTICELLI LEMOYNE V. de MILO BOTICELLI

56. Or...

57. The Prevalence of Obesity 0 10 20 30 40 50 Sweden Obese (%) Denmark Iceland UK W. Ger E. Ger Belgium France Spain Italy Whites Blacks Whites Aborig. Women Men USAAustraliaEurope

58. Obesity is usually measured as body mass index (BMI) Weight (kg) Height (m 2 ) World Health Organization, 1998 Classification BMI (kg/m 2 ) Risk of co-morbidities Normal range 18.5  24.9Average Overweight  25 Pre-obese 25  29.9Increased Obese class I 30.0  34.9Moderate Obese class II 35.0  39.9Severe Obese class III  40.0  Very severe BMI =

59. Waist circumference is a surrogate marker of visceral fat 1 Lean C et al. Lancet 1998 Women >88 cm = increased risk 1 Men >102 cm = increased risk 1

60. 0.6 1.0 1.4 1.8 2.2 2.6 3.0 3.2 <18.5 18.5-20.420.5-21.9 22-23.4 23.5-24.925.0-26.426.5-27.928.0-29.930.0-31.932.0-34.9 Cardiovascular disease Cancer All other causes Relative risk of death BMI  35.0 High BMI Increases Risk of Mortality in Men Calle EE et al. N Engl J Med 1999; 341: 1097-195

61. Abdominal fat – an endocrine tumor IL CA PO DI TUTTI I I CAPI Resistin RELM-  Resistin RELM-  PAI-1 FFA IL-6 TNF-  Leptin Angiotensin Adiponectin↓ Visfatin↑ Adiponectin↓ Visfatin↑ Inflammation & Hypercuagulability Inflammation & Hypercuagulability Hypertension Insulin resistance Dyslipidemia excess edipocyte behaviour

62. Obesity and the risk of heart failure Kenchaia et al. NEJM 2002;347:3015-13 Overweight >=25 Obese >=30 עודף משקל הסיכון לאי ספיקת לב מכפיל את עצמו כבר לאחר 10 שנים בקרב נשים ולאחר 15 שנים בקרב גברים

63. BMI and Age-related BMI and Age-related Mortality 0.6 212941 BMI (kg/m 2 ) Relative risk 1.0 1.4 2.4 253337212941253337 0.8 1.2 1.8 1.6 2.0 2.2 0.6 1.0 1.4 2.4 0.8 1.2 1.8 1.6 2.0 2.2 Adapted Waaler et al. Acta Med Scand 1984 Females Males 50–54 55–59 60–64 Age

64. Consequences of Obesity

65. Exercise

67. Stefanick et al. Effects of diet and exercise in men and postmenopausal women with low levels of HDL Cholesterol and high levels of LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine 1998;339:12-20. פעילות גופנית ושיפור פרופיל הכולסטרול דיאטה הצליחה להוריד את רמת הכולסטרול (LDL-C) באופן משמעותי רק בקרב אלו שביצעו פעילות גופנית באופן קבוע כ-400 גברים ונשים בגיל הבלות HDL-C LDL-C פעילות גופנית וגורמי סיכון

68. לאחר 6 שנים: 60% פחות סוכרת בקבוצת המתעמלים! P < 0.001 פעילות גופנית ומניעת סוכרת Tuomilehto et al. Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle among Subjects with Impaired Glucose Tolerance. New England Journal of Medicine 2001;344:1343-50. מעל 500 נבדקים בני 40-65 בעלי עודף משקל ונטייה לעליה מוגזמת ברמת הסוכר לאחר ארוחה פעילות גופנית וגורמי סיכון

69. Diabetes Program Research Group. Reduction in the incidence of Type-2 Diabates With Lifestyle Intervention. NEJM 2002;346:393-403 Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of Type-2 Diabates With Lifestyle Intervention. NEJM 2002;346:393-403 פעילות גופנית ומניעת סוכרת פעילות גופנית וגורמי סיכון פעילות גופנית יעילה יותר מתרופה כנגד סוכרת !

70. Hakim et al. Effects of walking on mortality among nonsmoking retired men. New England Journal of Medicine 1998;338:94-99. פעילות גופנית והורדת תמותה בקרב גברים כ-700 גברים בגילאים 61-81 שנים ללא מחלת לב ידועה הליכה מעל 3 ק ” מ ביום לעומת הליכה של פחות 1.5 ק ” מ הקטינה את הסיכון למוות ב-% 50 במשך 12 שנים 43% 22% 63% פחות אוטם שריר הלב או שבץ מוחי 56% פחות מחלות סרטן ! פעילות גופנית וגורמי סיכון

71. פעילות גופנית ומניעת מחלת לב בנשים מידת הפעילות הגופנית הסיכון היחסי 32% 31% 42% Manson et al. Prospective study of walking as compared with vigorous exercise in the prevention of coronary artery disease in women. New England Journal of Medicine 1999;341:650-8. הליכה נמרצת במשך 3-4 שעות בשבוע הורידה את הסיכון לחלות ממחלת לב כלילית ב 35%, לא פחות מהתעמלות נמרצת אחרת. 72,488 אחיות בגילאים 40-65 שנים ללא מחלת לב ידועה פעילות גופנית וגורמי סיכון

72. Manson et al. Prospective study of walking as compared with vigorous exercise in the prevention of coronary artery disease in women. New England Journal of Medicine 1999;341:650-8. פעילות גופנית ומניעת מחלת לב בקרב נשים די בהליכה בינונית בקצב ממוצע כדי להוריד את הסיכון לחלות ממחלת לב באופן משמעותי < 3.2 km/h3.2 - 4.7 km/h> 4.8 km/h פעילות גופנית וגורמי סיכון

73. Leitzmann et al. Recreational physical activity and the risk of cholecystectomy in women. New England Journal of Medicine 1999;341:777-84. פעילות גופנית ומניעת מחלות בקרב נשים נשים הפעילות מבחינה גופנית עוברות פחות ניתוחי כיס מרה פעילות גופנית וגורמי סיכון

74. Murray CJL and Lopez DA. "Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study." Lancet 1997;349:1436-42 הנזק שנגרם לבריאות ע ” י העדר פעילות גופנית, דומה בחשיבותו לזה הנגרם ע ” י גורמי סיכון עיקריים כגון יתר לחץ דם ורמה גבוהה של כולסטרול בדם פעילות גופנית וגורמי סיכון

75. פעילות גופנית - יתרונות @ מורידה את הסיכון לחלות במחלות לב, שבץ מוחי, סרטן ומחלות דרכי המרה @ משפרת את המצב המטבולי - מורידה את הסיכון לחלות בסוכרת ומאפשרת הורדה יעילה של כולסטרול באמצעות דיאטה @ מביאה להפחתה בעישון @ מורידה מתח ומשפרת את המצב הנפשי-חברתי משפרת את הכושר הגופני והגמישות @ מורידה את הסיכון לחלות במחלות לב, שבץ מוחי, סרטן ומחלות דרכי המרה @ משפרת את המצב המטבולי - מורידה את הסיכון לחלות בסוכרת ומאפשרת הורדה יעילה של כולסטרול באמצעות דיאטה @ מביאה להפחתה בעישון @ מורידה מתח ומשפרת את המצב הנפשי-חברתי משפרת את הכושר הגופני והגמישות פעילות גופנית וגורמי סיכון

76. STRESS

78. Smoking and Heart Disease

79. Hypertension

80. מהו לחץ דם תקין ? קטגוריהרצויתקין תקין גבוה יתר לחץ דם דרגה 1 דרגה 2 דרגה 3 ל”ד דיאסטולי 808585-8990-99100-109 > 110 ל”ד סיסטולי 120130130-139140-159160-179 > 180 יעד הטיפול ביתר לחץ דם הוא להגיע לערכים של פחות מ-140/90 ממ”כ, במקרה של סוכרת אף לפחות מ-130/80 ממ”כ.

81. Hypertension and Dyslipidaemia Are Major Risk Factors for CHD Kannel W. In: Hypertension: Pathophysiology and Treatment. New York: McGraw-Hill, Inc.; 1977:888-909; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. CHD incidence/1000 Probability of CVD/1000 Age 40 50 60 70 Framingham study SBP (mm Hg) in men TC (mg/dL) in men

82. Additive Effect of Cholesterol and Systolic BP on Risk of CHD Death Neaton JD, Wentworth D. Arch Intern Med. 1992;152:56-64. 142+ 125-131 <182 182-202 203-220 221-244 Cholesterol quintile (mg/dL) SBP quintile (mm Hg) <118 118-124 132-141 34 21 13 6 23 12 8 10 6 18 11 9 6 4 17 8 8 6 3 Deaths /10,000 patient-years 245+ 14 5 6 3 12 17 N=316,099

83. 36% reduction Primary End Point: Nonfatal MI and Fatal CHD HR=0.64 (0.50-0.83) Atorvastatin 10 mgNumber of events100 PlaceboNumber of events 154 P=0.0005 Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.

84. Healthy Nutrition

86. Vitamins and food supplements

87. “ ועוד כלל אמרו בבריאות הגוף כל זמן שאדם מתעמל ויגע אין חולי בא עליו וכוחו מתחזק, וכל מי שיושב לבטח ואינו מתעמל, אפילו אכל מאכלות טובים ושמר על עצמו על פי הרפואה, כל ימיו יהיו מכאובים וכוחו תשש ” הרמב ” ם ספר מדע פרק ד ’, הלכות י ” ד -ט ” י פעילות גופנית וגורמי סיכון