1. Metathese meta tithemi
Was sie eben im Hintergrund gesehen haben, war ein Platzwechsel hier-> wie dort->
Und genau das,
sehr geehrte Professoren,
sehr geehrte Damen und Herren,
ist das Thema meines Vortrages:
Platzwechsel - Allerdings auf Griechisch
Ich werde ich Ihnen heute die Metathese,
und genauer noch,
die Ringschlu羥etathese in der Organischen Chemie vorstellen.

2. Metathese meta tithemi
Wir haben hier am Fachbereich in mehreren Vortr輍en von der Metathese geh顤t.
Im Februar von Prof. Fstner und zuletzt vor 3 Wochen von Prof. Beckhaus
Wieso diese H酳fung?
Ist die Reaktion wirklich so interessant?
Ich sage ja und ich werde versuchen sie in den n踄hsten 45 Minuten davon zu erzeugen.

3. ASYMMETRIC RING CLOSING AND OPENING news of the week C&EN 4. Mai 1998
W鐼hentlich gibt es neue Nachrichten von der Metathese. In jeder Ausgabe der Angewandten, von JOC oder JACS finden sich Arbeiten zur Metathese.
gab es eine eindeutige Modereaktion in der Organischen Synthese:
die Asymmetrische Dihydroxylierung.
Jetzt aber dominiert die Ringschlu羥etathese den Schlu?der 90er
Allein diese Ausze aus den
Chemical & Engineering News und den Blauen B酹tern belegen das allgemeine Interesse.
Aber wichtiger f den Erfolg eines Chemikers oder aussagef鄣iger
f eine Reaktion ist sicherlich das Titelblatt der Angewandten Chemie
C&EN 4. Mai 1998
C&EN
NCTL Nov. 1998

4. Epothilon
Und die Metathese hat es im letzten Sommer geschafft auf das Titelblatt der
Angewandten Chemie zu kommen.
Mit Nicoalous Epothilonsynthese
KOMPLEX ZEIGEN

5. Und zus酹zlich gibt es den Fluka Preis an Bob Grubbs f das Reagens des Jahres 1998
Dieses Reagens und die gezeigten Synthesen werde ich Ihnen jetzt ausfrlich erl酳tern.
Aber zun踄hst ein kleiner 鈁erblick er die Entwicklung der Metathese selbst.

6. Entwicklung der Metathese
1957 Eleuterio --> ROMP
Der erste Bericht er eine Metathese Reaktion findet sich in einem Phillips-Patent von 1957.
In diesem Patent beschreibt Eleuterio (Phillips) die Ring-猈fnende Metathese Reaktion des Cyclopentens
R焌P Deutsch
ROMP Englisch
Die Metathese bleibt noch fast 10 Jahre fest in der Hand in der Industrie
wie Sie auf dem n踄hsten Dia sehen k霵nen

7. Entwicklung der Metathese
1957 Eleuterio US. Pat. 3,074,918
1960 Peters Gekreuzte Metathese
1960 gekreuzte Metathese
Peters
sp酹er entwickelt zum Triolefin Proze
Diese Reaktion werden wir gleich wiedersehen

8. Entwicklung der Metathese
1957 Eleuterio US. Pat. 3,074,918
1960 Peters US Pat. 2,963,447
1967 Calderon C&EN 45, 51
Bislang als Disproportionierung
bezeichnet
pr輍te Nissim Calderon
1967 in C&EN
den Begriff
METATHESE
Und damit gegann das Rennen um den aktivsten Katalysator.
Aber wo soll man suchen?
Wo wurde man fdig?
WCl6 EtAlCl2 EtOH

9. Aktive Metalloxide und -halogenide
Ti V Cr Co
Nb Mo Ru Rh
Ta W Re Os Ir
Gr: weniger Beispiele, weniger bedeutend
violett: einige Beispiele
Gelb zahlreiche Beispiele, pr鄡arative und kommerzielle Bedeutung
Molybd鄚: 3 Typen
Carben Komplex
MoCl5 + Cokatalysator EtOH / Base/ Aluminiumalkyle
Feste Kat : MoO3 auf Tr輍ern Al2O3
<1% der Oberfl踄he
Damit war die Entwicklung technischer Verfahren m鐷lich

10. SHOP Shell-Higher-Olefin Process
Teil des SHOP Verfahrens
Mischung von l鄚gerkettigen Olefinen
wird mit kurztkettigen Olefinen umgesetzt
um die Asubeute der
C11-C14 Fraktion zu erh鐬en
die f Tensidsynthesen ben飆igt wird.
C11-C14 Tenside > t/a

11. Monsanto-Gulf-Styrol
kein teures Benzol als SM
Leider Blei-Verlust
Nur 1/2 Ethylen Menge

12. Verfahren Phillips 3 Olefin ARCO 136.000 t/a Norsorex 5000 t/a
Phillips 3 Olefin l魠t sich in beide Richtungen fahren, ja nach Preissituation
Norbornen Ethylenmetathese liefert Norsorex
f Sto綄鄝pfer
2x Butadien-> Cyclooctadien-> Cycloocten
Vestenamer
Hs t/a

13. Mechanismus der Metathese
katalytisch wirksame Struktur
Logistik: Ligandenaustausch
Übergangszustand, elektronische Änderungen
Wir msen den Mechanismus kennen um den idealen Katalysatoren zu entwickeln, oder
falls dieser bereits bekannt ist.
Den RICHTIGEN f unser Syntheseproblem auszuw鄣len

14. Intermediate der Metathese?
Metallacyclopentan
Die Vielfalt der vorgeschlagen Metatheseintermediate 鄣nelt den vorworfenen Benzol-Strukturvorschl輍en
Quasicyclobutan
Pettit THL 1971, 789
Tetramethylenmetall
Grubbs JACS 1972, 2538

15. Die Metathese ist innerhalb von 30 Jahren von einer 酳絽rst rohen Methode mit stark Lewis-sauren Katalysatoren und hohen Reaktionstemperaturen zu einem effizienten, milden, gleichzeitig selektiven und zuverl酲sigen Werkzeug der Organischen Synthese entwickelt worden.
Das verdanken wir Bob Grubbs und Richard Schrock, die sie beide auf dem letzen Dia sehen k霵nen.
ICH danke Ihnen
f Ihre Aufmerksamkeit!

16. Doppelbindungsbruch Gekreuzte Metathese
Nachweis des Doppelbindungsbruches:
nur 1 neues Produkt
Calderon TL, 1967, 3327

17. Unpaarige Metathese 1 2 1 Grubbs 1976
Gekreuzte Ringschlu?Metathese von markierten 1,7-Octadienen
Das gekreuzte Produktes schlie腷 den paarweisen Mechanismus aus und belegt durch das statistische 1:2:1 Verh鄟tnis die vollst鄚dige Dissoziation und Rekombination im Reaktionsverlauf.
Ein Metall-Carben-Kettentr輍er wird postuliert 2 1
Grubbs 1976

18. Metallacyclobutan Rote Farbe Halbwertszeit 35蚓 Benzol 22h
-> orange Carben Complex
Aktivierungsenergie 97 kJ/mol
andere Derivate 1000 fach schneller
Mo-C: 2.227
Mo-C: 2.211
C-C: 1.506
Schrock JACS 1991, 113, 6899

19. Chauvin Mechanismus 1970 15 kcal 2p + 2p Cycloaddition
gstigere Markovnikov degeneriert
Beispiele Boran Addition, Aluminium Alkyle, Ziegler Natta Katalysatoren
ungstigere Anti-Markovnikov Addition
Erweiterte Hkel 60 kJ/mol f Metallacyclobutan,
entfallen bei flexiblen p -Donoren Spectator ligand RAPP?
Cycloreversion Ti-Cyclobutane
DG 40 kJ/mol DH 46 kJ/mol DS 25 J/K*mol
Vorraussetzung niedrige Aktivierungs- und Reaktionsenthalpien f alle Stufen
nur m鐷lich durch flexible p-Donoren
SPECTATOR LIGAND
Deshalb haben fast alle Metathese-Katalysatoren eine Metall=O, Metall=N Bindung oder M-P Systeme

20. [2+2] Cycloaddition
HOMO
LUMO dX2-Y2 pX
HOMO
Rapp?JACS 1985, 107, 1206

21. Carben-Initiation
Oxidative Addition
1,3-Hydridshift

22. Carbene: Fischer Schrock
Klassifikation electrophil nucleophil
Oxidation niedervalent d0
a-Heterosubstituent ?1 0 (Si)
Grundzustand 18e 14e/16e
Aktivierung E+/D/hn/ /
Fischer Carbene Aktierung durch SiCl4 und SnCl4
Substrate:
Cyclobuten, R-Acetylen-R
[M]+

23. Moderne Metathese Die Ringschlumetathese ruht auf diesen S酳len:
HERMANN
SCHROCK
GRUBBS
Die Ringschlumetathese ruht auf diesen S酳len:
Methyltrioxorhenium klein und von abnehmender Bedeutung f die Metathese
aber neuen Anwendungen in der Oxidation
Bis(tri cyclohexyl phosphin) Ruthenium dichlorid (IV)
Phenylimido neophyliden Molybd鄚 (VI) Komplexe von Schrock
Ru: Anodenschlamm der Ni-Raffinierung
Re: R飉tstaub MoS2

24. Hermanns Tricarben
Das hat Herr Hermann aber nicht lange auf sich sitzen lassen und trotz seiner Belastung in zahlreichen 獻tern einen der aktivsten Katalysatoren erhaupt entwickelt.
Freie Rotation des Benzyliden
Die PLANAREN, NUCLEOPHILEN Wanzlick-Carbene SIND STARR
stabilisiert durch Ladungstrennung im aromatischen 6e Zustand
Analogie zu Thiazoliumsalzen
THIAMINS -> Transketolasen
Wanzlick: Angewandte Chemie 1962
Hermann Angew. Chem. 1998, 110, 2631

25. Grubbs-Katalysator Os Analoga Existieren Pyramidale Umgebung
das Carben in apikaler Position
Carben in der Cl-Ru-Cl Ebene,
3J HP = 0
=> 90?Winkel in L飉ung.
F das Allyliden 3J HP = 12 Hz => Carben liegt in der P-Ru-P Ebene
ki/kp = 10-3
ki/kp = 9
JACS 1995, 117, 5503, Angew. 1995, 107, 2179

26. Grubbs-RCM-QSAR PCy3 PiPr3 H Ph Ki/Kp Cl Tolman Br
CHCPh2 CHCH2 Cl Br I
Untersuchung der RCM an Diallylmalonat
kleine elektronenziehende Halogenide (Fluorid wurde nicht untersucht)
gro絽 Tolman Winkel sind gut,
wichtiger sind aber gute Elektronen Donoreigenschaften
mit PPh3 keine RCM
PBn3 ist instabil, P-Ru Alkylumlagerung Analogie zu Pd(II) Komplexen
KOBS
PCy3 PiPr3
PPhCy2 PCyPh2 PEt3
PPh3 PBn3 4 3 2
Tolman 1
100
1/C[PR3]
JACS 1997, 119, 3387

27. Carben-Metall Bindung wird in der Rotation nicht gebrochen, Rotation wird erst durch Dissoziation erm鐷licht (keine sterischen Grde sondern
Energiespeicherung in der Ru-P Bindung: Robert J. Meier: Car Parinello Berechnungen)
Cyclobutylcarben 45 ?zur Cl-Cl Achse verdreht: X-Ray
Peter Chen Monophosphin Nachweis Elektrospray MS
Angew Chem 1998 Heft 19. S2831
Sperrige Phosphine: Spannungsabbau - Dissoziation
Gute Donor Phosphine stabilisieren 16e und 14e!!! Intermediate
Kleine Halogenide zeigen geringen trans-Effekt
und erlauben Olefin/Chlorid trans Orientierung
sowie st酺kere Bindung
gro絽 Iodide nicht Cis zum Olefin

28. Polymerisationen Radikalisch Ionisch Metathese
EA [kJ/mol]
-DH [kJ/mol]
Lebende Polymerisation
Radikalische Polymerisation: kinetisch kontrolliert, Entropieverminderung
DEA kJ/mol
Metathese Polymerisation: Ethylenfreisetzung, leichte Entropiezunahme, reversibel => thermodynamisches Produkt
30 kJ/mol Cyclopenten 100 kJ/mol Cyclobuten
SM: Translation 2x 3/2 kt, keine Freiheitsgrad f Olefin
Produkt: 2x 3/2 kt, cis trans Olefin
Polymerisationsgrad= Wachstum/(Abruch +鈁ertragung)
Entartete Metathese

29. ROMP-RCM-Polymerisation
kJ/mol
118
115 31
Lebende Polymerisation
Radikalische Polymerisation: kinetisch kontrolliert, Entropieverminderung
DEA kJ/mol
Ringspannungsenergie sind nur f Cycloalkane, Cyclopropen und -buten n鄣ern sich noch an.
Mittlere kinetische Energie RT 2.5 kJ/mol
Metathese Polymerisation: Ethylenfreisetzung, Entropiezunahme, reversibel => thermodynamisches Produkt
SM: Translation 2x 3/2 kt, keine Freiheitsgrade f Olefin
Produkt: 2x 3/2 kt, cis trans Olefin 6 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
ROMP / / / / / /
RCM -- --

30. Lebende Polymere?

31. RCM: Schrock versus Grubbs
Disulfide
3?Amine Amine st顤en h酳fig
Ammoniumsalze
Alkohole S酳ren
bemerkenswert: Aldehyde sonst TERMINATOR, aber Monophosphin Grubbs reagiert nicht mit Carbonylen.
P. Chen Angew. 1998, 2831
durch Elektrospray MS

32. Totalsynthesen und RCM
Coronfacin
Blechert 1996
Lasiodiplodin
Fürstner 1996
Sch 38516
Hoveyda 1996
Eine Übersichtliches Dia zeigt nicht mehr als 8 Strukturen.
Aber ich möchte Ihnen ein Gefühl dafür geben, wie immens viele Totalsynthesen publiziert wurden und wie unübersichtlich die Ringschlusspolymerisation selbst geworden ist.
All das unterstreicht nur die synthetische Bedeutung der RCM und die synthetische Flexibilit酹
Sch Meilenstein der metallorganischen Synthese:
9 von 10 Stufen mit 鈁ergangsmetallen
Cuprate,
Pd-Hydrierung,
Ni Cross-Coupling
Sharpless AE Ti
Ru Oxidation
1592U89 HIV
Transcriptase Inhibitor
Crimmins 1996
Dactylol
Fürstner 1996
Castanospermin
Pandit 1996
Jasmin Ketolacton
Fürstner 1996
Manzamin A
Martin/Pandit
Diaminosuberins
Williams 1998
Schrock/Grubbs

33. Festphasen-Cyclisierung
klassische Arbeitsweise in der Festphasensynthese
1. Verknfen
2. Entschzen
3. Spalten
4. Reinigen
moderne Festphasensynthe
1. Schritt:Verkfen, Spalten und Reinigen
Angew. Chemie
1998, 110, 2120
Angew. Chemie
1998, 110, 2677

34. Nicolaou: Epothilon A 1997 M鐷lichkeiten und Grenzen in einem Bild
Wittig
M鐷lichkeiten und Grenzen in einem Bild
Epoxidation liefert Epothilon A
Epothilon B mit zus酹zlicher Methylgruppe ist nicht zug鄚glich mit dem Grubbs Kat
Die Aldolreaktion liefert die beiden Aldole in eine 3:2 Verh鄟tnis mit Anti-Konfiguration 16

35. E/Z Toluol D 1:1 DCM 20°C 1:12 Kalesse Synlett 1998, 1108 Herr Kalesse
Substrat-kontrolliert Reaktionen
Toluol thermodynamisch
Produkte haben innerhalb 1 Kcal gleiche Ringspannung und Torsion
Das Cis-Olefine wird aber kinetisch begstigt durch geringere
Trans-annular Wechselwirkungen in beiden Intermediaten
Toluol D 1:1
DCM 20°C 1:12

36. Acetylen Metathese ?
keine echte Acetylen Metathese sondern Oligomerisation
kein Bruch derC-C 3 fach Bindung
Aber wo soll der Katalysatot beginnen, wo soll er angreifen?
Grubbs JACS 1994,116, 10801

37. Acetylen Metathese gehindert elektronenarm leicht zugänglich
3 M鐷lichkeiten
disubstituiertes Olefin -> Sterisch gehindert langsam
Acetylen -> elektronenarm-> langsam
terminales Olefine ist leicht zug鄚glich
leicht zugänglich
Grubbs JACS 1994,116, 10801

38. Acetylen Metathese Metallacyclobuten Cycloreversion ergibt stabilen
Grubbs 3%
65°C, 6 h
C6H6, 85%
Metallacyclobuten
Cycloreversion ergibt stabilen
Allyliden-Metall Komplex,
dann erfolgt die sterisch anspruchsvolle Cycloaddition, jetzt aber intramolekular
Cycloreversion liefert das Produkt und regeneriert den Katalysator
Grubbs JACS 1994,116, 10801

39. news of the week - Schrocks Desymmetrisierung
JACS 1998,
120, 9720
Desymmetrisierung prochiraler Triallylether
1-Substitution verbessert ee%
2-(terminal) Substitution ist von geringem Einflu
alternative Synthese durch enantioselektive Heck-Olefinierung Shibasaki, Hayashi
PAF Antagonisten
Pl酹tchen-Aggregationshemmer

40. kinetische Racematspaltung: ARCM
Krel = 2,4
10 %
84% ee
Chirale Olefine? konformativ stabile trans-konfigurierte Cycloolefine C9-C11
Olefine mit chiralen Substituenten
MERKW鄄DIGES Verhalten
42% Produktausbeute bei 93% ee passen nicht zu 75% Umsatz.
Wieso? werden sie sich vielleicht fragen.
Deshalb das n踄hste Dia
Grubbs JACS 1996, 118, 2499
Schrock JACS 1998, 120, 4041
Krel= 58

41. kinetische Racematspaltung
Krel= 58
99% ee
Krel = 2,4
84% ee 10
Krel 100 20 5 3 SM
PRODUKT 50
Krel= 58
gef. 93% ee
kinetische Racematspaltung
SubstratRS wird zu SubstratR und ProduktS durch den selben Katalysator aber mit diastereomeren 鄇 umgesetzt
Abweichungen von diesem Verhalten sind m鐷lich bei verschiedenen aktiven Katalysatoren oder zus酹zlichen Reaktionswegen vom 鄇
Sharpless JACS 1981, 103, 6237; Sih JACS 1982, 104, 7294

42. Missing link der ARCM? Die fehlende optische Verunreinigung die
f ein einfaches System erwartet wird,
wird kompensiert durch das auftreten eines Dimerisierungsproduktes das erwiegend von einem der Enantiomeren gebildet wird
Schrock JACS 1998, 120, 4041

43. Nebenreaktionen der RCM
Dimerisierung
Polymerisierung
Welche Nebenreaktionen gibt es
Dimerisierung
Polymerisierung
thermischer Zerfall des Carbens unter Carben Dimerisierung
Vorsicht bei Enolethern!
Alkylreste wandern zum Metall und generieren inaktive Metall-Carbonyl-Komplexe
Carben-Dimerisierung
Carbonylbildung

44. Lektionen aus den Totalsynthesen ?
cis/trans-> Hydrierung
5-8 gliedrige Ringe => cis

45. Lektionen aus den Totalsynthesen ?
1,5- und 1,6-Abstände vermeiden oder sterisch überfrachten

46. PCy3 Dissoziation H+
CuCl
MeI
Ti(OiPr)4

47. Schrock versus Grubbs Stabilität -78°C 20°C Lagerung inert inert
Carbonyle -
Amide -
Alkohole -
TON/TOF ++ +
1 mmol DM 760,- DM 163,-
Substrate
Grubbs sollte einmal aus DCM/Hexan umkristallisiert werden.
WASSERGLAS
Der Grubbs Katalysator wurde durch Einfrung von Tetramethylammonium
(Cholin) wasserl飉lich und erm鐷licht die
Metathese polarer Substrate in Wasser
Thisbe Lindhorst,
Laura Lee Kiesling

48. Die Metathese ist innerhalb von 30 Jahren von einer 酳絽rst rohen Methode mit stark Lewis-sauren Katalysatoren und hohen Reaktionstemperaturen zu einem effizienten, milden, gleichzeitig selektiven und zuverl酲sigen Werkzeug der Organischen Synthese entwickelt worden.
Das verdanken wir Bob Grubbs und Richard Schrock, die sie beide auf dem letzen Dia sehen k霵nen.
ICH danke Ihnen
f Ihre Aufmerksamkeit!

49. Initiatoren der Metathese
ROBERT H. GRUBBS, geb
Caltech, Pasadena, Ca
B.S. 1963, M.S., 1965, U. Florida; Ph.D. 1968, Columbia University;
, Stanford University.
RICHARD R. SCHROCK
A.B U. California, Riverside
Ph.D Harvard University