1. Ljósameðferð við nýburagulu
Þórunn Halldóra Þórðardóttir
Morgunrapport 9. maí 2012

2. Hyperbilirúbinemia er algeng
Bilirúbín hækkun hjá öllum nýburum -60% fullburða barna með sjáanlega gulu
Í samanburði við fullorðna hafa nýburar:
2-3 falt hraðari bilirúbín framleiðslu
Aukinn RBK massa (hærra hematókrít enda lægri súrefnismettun in utero)
Styttra lífspan erythrocyta (70-90 daga í samanburði við 120 daga)
Lægri styrk ligandins og glucuronosyltransferasa (sérstakl fyrirburar)
Bilirúbín flyst bundið albúmíni til lifrar, binst ligandin í hepatocytum
Glucuronosyltransferasi sér um hraðatakmarkandi skref konjugeringar í lifur
Örari enterohepatiska circulation
Hl af konjugeruðu bilirúbíni er hydroliserað aftur í ókonjugerað af intestinal glucuronidasa
Bilirúbín sem myndast eftir hemoglobin catabolisma er fituleysanlegt og ókonjugerað sem er
Toxískt fyrir MTK
Óvatnsleysanlegt og erfitt að skilja út
Þetta á við um alla fyrirbura en svo eru um 60% fullburða barna sem fá sjáanlega gulu.
Ligandin er cytoplasmískt lifrarprótein.
Örari enterohepatisk circulation hjá nýburum. Brjóstamjólkin stuðlar að þessu enn frekar þar sem hún er sjálf talin innihalda glucuronidasa sem og inhibitor á konjugeringu.
Þegar albúmin bindistaðir mettast getur ókonjugerað bilirúbin verið á fríu formi í blóði og borist auðveldlega yfir blood-brain-barrier.

3. Ljósameðferð Aðferð notuð við hyperbilirubinemiu
fyrst lýst sennilega í Lancet árið 1958
Markmið að lækka styrk circulerandi ókonjugeraðs bilirubins og fyrirbyggja bilirúbín encepahlopathiu
Akút encephalopathia
Neurologiskt sequelae eftir akút = kernicterus
Hvort þörf sé á meðferð er metið út frá
Aldri barns
Meðgöngulengd
Áhættuþáttum
Áhrifarík og örugg meðferð
Ollið dramatískri minnkun í þörf á blóðskiptum
Ókonjugerað bilirúbín sest aðallega fyrir í basal ganglia og kjörnum heilastofns.
Ef börnin lifa af akút encephalopathiu er samt sem áður hætta á neurologisku sequelae sem við köllum kernicterus. Felur m.a. í sér sensorineural heyrnartap, choreathetoid cerebral palsy og þroskahömlun.

4. Bhutani nomogram
Hvort þörf sé á ljósameðferð við hyperbilirubinemiu er metið í hverju tilfelli fyrir sig.
Intensive ljósameðferð er hafin ef gildi eru komin upp fyrir kúrvu sem við á m.t.t aldurs barns, meðgöngulengdar og áhættuþátta.
Conventional ljósameðferð er valkvæð og miðast við tota s-bilirúbín gildi sem er µmól/l fyrir neðan viðeigandi kúrvu.

5. Ljósameðferð Ókonjugeruð bilirubin IX sameind er á forminu 4Z, 15Z
Bilirubin í húð og subcutan vef getur absorberað ljós
Absorberar auðveldast ljós á bláa-græna litrófinu
Eingöngu þær bylgjulengdir sem komast í gegnum húð og sem bilirubin absorberar hafa phototherapeutisk áhrif
Blá-grænt penetrerar djúpt í húð
nm bylgjulengd
Við að absorbera ljós fer bilirúbín 4Z, 15Z í ákveðið tímabundið örvunarástand (excited –state) og gengur í gegnum þrenns konar photokemísk hvörf sem gerast mis hratt
Eitt felur í sér hvarf við súrefni: photooxidation
Tvö fela í sér rearrangement á sameindinni: photoisomerization
Blá-græna litrófið er í raun við nm en bylgjulengdin sem er notuð er þó við nm.

6. Þrenns konar photokemísk hvörf
Photooxidation: Hvarfast við súrefni og verður að skautuðum litlausum sameindum með lægri molicular þyngd
Hægur ferill, bara lítill hl af bilirúbini fer þessa leið
Skilst beint út með þvagi
Gengst undir structural rearrangement og verður gulur stereoisomer = lumirubin
Óafturkræf isomerizering
Lumirúbín er vatnsleysanlegra og er auðvelt að skilja út með galli eða þvagi
Mikilvægasti ferillinn
Gengst undir configurational rearrangement þar sem annað eða bæði af 2 tvítengjum fer úr Z configuration yfir í E configuration
Hraðasta hvarfið
Myndast 4Z, 15E isomer sem er skautaðri og minna toxiskur en 4Z, 15Z
Kemst í gegnum lifur án þess að konjugerast og skilst út með galli
Afturkræf isomerizering og því getur ákv hluti umbreyst aftur í stöðugan 4Z, 15Z isomer í galli
Þ.a.l. ekki jafn mikilvægt skref
Byggingarleg endurröðun á sameindinni leiðir til þess að hún verður að lumirubini. Lumirubin kemst til lifrar og þarf ekki að gangast í gegnum konjugeringu, skilst auðveldlega út í gall og fer út með hægðum eða þvagi.
Z =zusammen og E =entgegen. 4Z, 15E isomerinn er skautaðri og vatnsleysanlegri en 4Z, 15Z. Hann kemst líka til lifrar og getur farið fram hjá konjugeringu, kemst auðveldlega út í gall. En þar sem um er að ræða afturkræfa isomerizeringu er hætta á að hann umbreytist aftur í stöðugt 4Z, 15Z form og fari yfir í enterohepatiska recirculation.

8. Hraði myndunar bilirubin isomera og þar með árangur ljósameðferðar er háður
Styrkleika -irradiance
Gerð ljóss
Fjarlægð barns frá ljósi
Yfirborðsflatarmáli húðar
Orsök og alvarleika hyperbilirubinemiunnar

9. 1. Spectral irradiance Irradiance endurspeglar orku ljósuppsprettunnar
Skammtur mældur í W/cm2 eða µW/cm2/nm
af líkamsyfirborðsflatarmáli sem útsett er fyrir gefna bylgjulengd ( nm)
Mælt með spectroradiometer
Breyting í rúmi, mæla á nokkrum stöðum þess svæðis sem lýst er og taka meðaltal ... Eða beint undir miðjunni
Nota mæli sem framleiðandi lampans mælir með
Conventional ljósameðferð: 6-12 µW/cm2/nm
Intensive ljósameðferð: ≥ 30 µW/cm2/nm
Beint samband er á milli styrkleika ljóssins (irradiance) og það hversu hratt bilirubin lækkar í sermi
24 klst af intensive ljósameðferð ættu að leiða til 30-40% lækkunar á total s-bilirubin
24 klst af conventional ljósameðferð lækkar total s-bilirubin hins vegar um 6-20%
Menn hafa verið að trassa það að mæla styrkleika ljóssins (spectral irradiance) á nokkrum stöðum og reikna meðaltal og því er mælt með í dag að taka eina mælingu beint undir miðjunni.

10. 2. Gerð ljóss Blátt fluorescent ljós LED =light emitting diode
Filtrerað halogen ljós
Blátt fluorescent ljós er á græn-bláa litrófinu, penetrerar auðveldlega ofan í húð og absorberast auðveldlega af ókonjugeruðu bilirúbíni. Er þ.a.l. árangursíkast af þeim ljósum sem til eru.
LED er þó talið jafn árangursríkt auk þess sem það er ekki jafn heitt og veldur síður hyperthermiu. Inniheldur blátt gallium nítríð.
Halogen lampar eru mjög heitir og geta valdið hitaskemmdum í húð. Eru þ.a.l. óæskilegir.

11. 3. Fjarlægð barns frá ljósi 4. Yfirborðsflatarmál húðar
20 cm ætti að gefa μW/cm2/nm
4. Yfirborðsflatarmál húðar
Því stærra svæði sem útsett er fyrir ljósi því hraðari er lækkun total s-bilirubins
Óljóst hvort nauðsynlegt sé að snúa barninu reglulega
Hægt er að auka áhrif meðferðarinnar með því að fá fram endurkast
Álpappír eða hvítur klútur sitt hvoru megin við barn
Hvít gluggatjöld í kring
5. Orsök og alvarleiki hyperbilirubinemiunnar
Því hærra sem er af total s-bilirubin og því meira sem er í húð og subcutan vef því árangursríkari er ljósameðferðin.
Því stærra svæði sem útsett er fyrir ljósi því hraðari er lækkun total s-bilirúbíns: Barnið er því eingöngu haft í bleiu meðan á meðferð stendur.
Dönsk rannsókn sem birtist í Acta Pædiatrica 2010: 112 börnum var skipt í 2 hópa; 53 börn voru látin liggja í sömu stöðu í sólarhringslangri ljósameðferð á meðan 59 börnum var snúið á 3ja tíma fresti. Ekki fannst marktækur munurí lækkun total s- bilirúbíns –lækkaðir jafn mikið og jafn hratt.

12. Fylgikvillar ljósameðferðar
Vökvatap og þurrkur
Hraðara blóðflæði, hyperthermia, niðurgangur
Ekki ef notuð eru LED ljós
Slappleiki
Tímabundin rauð maculopapular útbrot
Óþroskuð retina viðkvæm fyrir ljósi
Hætta á skemmd. Því alltaf notaðar augnhlífar.
Rannsóknum ber ekki saman um hvort ljósameðferð auki hættu á atypical melanocytic levi
Bronze baby syndrome
Barn með direct hyperbilirubinemiu vegna cholestasis sett í ljós  blóð, húð og þvag verður dökk-grá-brúnt
Purpuralituð blöðrusár vegna uppsöfnunar á porphyrini
Ljósin valda mikilli aukningu í hraða blóðflæðis, þau geta valdið hyperthermiu (LED þó ekki) auk þess sem flest börnin fá lausar hægðir. Mikil hætta er á vökvatapi og þurrk. Mikilvægt er að fylgjast með vökvabúskap og láta börnin á brjóst (eða gefa þeim að drekka) reglulega meðan á meðferð stendur. Auk þess er forsendan fyrir því að losa stóran hluta af þessum isomerum að börnin pissi.
Bronze baby syndrome getur eingöngu komið fyrir ef börn með konjugeraða hyperbilirubinemiu, á grundvelli t.d. Neonatal hepatitis eða biliary atresiu, eru sett í ljósameðferð. Konjugerað bilirubin er ekki toxískt fyrir MTK og ljósameðferðin hjálpar þeim ekki. Það á ekki að setja þessi börn í ljós, mikilvægast er að finna hver er undirliggjandi ástæða fyrir bilirubinemiunni. Pathogenesan á bak við bronze baby syndrome er ekki þekkt en um er að ræða tímabundið ástand. Liturinn hverfur þegar meðferð er hætt og cholestasis lagast.
Þessi sömu börn með alvarlega cholestasis geta fengið purpurulitað blöðrusár sennilega vegna þess að porphyrin safnast upp og eru ertandi.
Congenital porphyria, fjölskyldusaga um porphyriu og photosensitizing lyf eru frábendingar f ljósameðferð.

13. Takk fyrir !

14. Heimildir
Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for Neonatal Jaundice. N Engl J Med. 2008;358(9):920-8.
Donneborg ML, Knudsen KB, Ebbesen F. Effects of infants’ position on serum bilirubin level during conventional phototherapy. Acta Paediatr. 2010; 99(8):
UpToDate: Treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in term and late preterm infants.
Nelson Essentials of Pediatrics. Fifth Edition
Fyrirlestur Herberts Eiríkssonar um nýburagulu.