1. למידה כמודל לפסיכופתולוגיה: עכבה סמויה וסכיזופרניה
מבוא ללמידה והתנהגות: התניה ומח
שעור 8
(תודה לאינה וינר על חלקים נרחבים מהמצגת)

2. נושאים מודלים של פסיכופתולוגיה בבע"ח סכיזופרניה (בקיצור רב מאוד)
שעור אחרון: קביעת זמן (שוב)
תשובה לגבי בע"ח שיש להם התניה אופרנטית (Brembs) (האם היא מונחית מטרה?)
קשר בין תופעות של למידה והחיים: PIT והתמכרות לסמים
מודלים של פסיכופתולוגיה בבע"ח
מהו מודל של מחלה בבע"ח?
סוגי מודלים (עפ"י סוגי תוקף)
סכיזופרניה (בקיצור רב מאוד)
עכבה סמויה
הפרדיגמה, תופעות התנהגותיות
בעיה ברכישה או בהתבטאות ההתנהגות
עכבה סמויה כמודל לסכיזופרניה – התנהגות ופרמקולוגיה
בסיס נוירונלי של עכבה סמויה
מודלים של עכבה סמויה

3. מודלים לפסיכופתולוגיה בבע"ח
מודל = any experimental preparation developed for the purpose of studying a condition in the same or different species
בד"כ מנסים לחקות מצב בבני אדם
נוירופתולוגיה
פסיכופתולוגיה
כשמפתחים מודל/משתמשים במודל כזה חשוב להתיחס למטרותיו, בגלל שאלו יקבעו את דרישות התוקף של המודל
דוגמת מודל לבנין
(זה גם נכון מאד למודלים חישוביים)
מה זה מודלים? – ממדל אספקטים מסויימים ולא אחרים (מודל של בנין), חשוב לדעת מה הוא ממדל ומה גבולותיו – מה ניתן לצפות ממנו –
Animal Models of Psychiatric Disorders
Mark A. Geyer and Athina Markou

4. סוגי מודלים לפסיכופתולוגיה בבע"ח
תוקף מבנה כתוצאה מדמיון באתיולוגיה – מודלים עפ"י מנגנון (inducing mechanism)
נוירונלי – מודל לפרקינסון (אפשרי במחלות נוירולוגיות אך לא פסיכופתולוגיות)
פסיכולוגי – OCD (signal attenuation), דכאון (Early separation)
גנטי – הנטינגטון (מוטציה גנטית ידועה)
תוקף פָנים (נראה) – הרבה מודלים מתבססים על זה (בלי להתיחס לסיבות), אך יכול להטעות (ובעצם לא מחויב וקשה להוכחה)
מטלה המייצרת התנהגות הדומה לסימפטומי המחלה
chronic mild stress מייצר אנהדוניה; learned helplessness – מודל לדכאון
ליקוק מוגזם (עד כדי פציעה) בכלבים כמודל ל-OCD
תוקף ניבוי – מודלים בעלי דמיון פרמקולוגי למחלה (screening test)
מטלה המייצרת התנהגות הרגישה לאותן תרופות המשפיעות על המחלה (ולא לאחרות!)
מניעת הקאה בכלבים ע“י apomorphine כ-screening לאנטי-פסיכוטיים (D2)
תמיד נדרוש תוקף ניבוי; דמיון במנגנון רצוי, אך לא תמיד יודעים מהו המנגנון; תוקף פנים טוב שיש אך לא חובה כלל
תוקף פנים (face validity) – הכי חלש שיש – תוקף נראה כי 'נראה' לי שזה אותו דבר/דומה
נרצה face validity במודלים (LI – בעית קשב, LI פגוע בסכיזופרניה), תמיד נדרוש תוקף ניבוי, דמיון בגורם (מנגנון) רצוי, אך לא תמיד יודעים מה המנגנון (אם יודעים אז זה מחלה נוירולוגית).

5. סכיזופרניה Schizophrenia = “shattered mind” (אין קשר לפיצול אישיות)
psychiatric diagnosis that describes a mental disorder characterized by impairments in the perception or expression of reality and by significant social or occupational dysfunction. A person experiencing untreated schizophrenia is typically characterized as demonstrating disorganized thinking, and as experiencing delusions or auditory hallucinations. Although the disorder is primarily thought to affect cognition, it can also contribute to chronic problems with behavior and emotion. (Wikipedia)

6. סימפטומים – DSM
Characteristic symptoms: Two or more of the following, each present for a significant portion of time during a one-month period (or less, if successfully treated)
Delusions
Hallucinations
Disorganized speech (e.g., frequent derailment or incoherence; speaking in abstracts).
Grossly disorganized behavior (e.g. dressing inappropriately, crying frequently) or catatonic behavior
Negative symptoms, i.e., affective flattening (lack or decline in emotional response), alogia (lack or decline in speech), or avolition (lack or decline in motivation).
Note: Only one Criterion A symptom is required if hallucinations consist of hearing one voice participating in a running commentary of the patient's actions or of hearing two or more voices conversing with each other.
Social/occupational dysfunction: For a significant portion of the time since the onset of the disturbance, one or more major areas of functioning such as work or interpersonal relations are markedly below the level achieved prior to the onset.
Duration: Continuous signs of the disturbance persist for at least six months. This six-month period must include at least one month of symptoms that meet Criterion A.

7. סימפטומים חיוביים ושליליים – DSM
Positive:
“distortions or exaggerations of inferential thinking (delusions), perception (hallucinations), language, and communication (disorganized speech), and behavioral monitoring (grossly disorganized or catatonic behavior)”
Negative:
“restrictions in the range and intensity of emotional expression (affective flattening), in the fluency and production of thought and speech (alogia), and in the initiation of goal-directed behavior (avolition)”

8. סימפטומים חיוביים ושליליים
חיוביים: "נוספים לאישיות"
דלוזיות, הלוצינציות שמיעתיות, מחשבות לא מאורגנות
נחשבים כביטוי של פסיכוזה
מושפעים מתרופות אנטיפסיכוטיות (''typical) המשפיעות על DA () מוחמרים/נגרמים ע"י אמפטמין ( DA)
שליליים: "נגרעים מהאישיות"
אָפקט ורגש שטוחים מוגבלים או מצומצמים, חוסר מוטיבציה, מיעוט דיבור
מושפעים מתרופות atypical המשפיעות על NMDAr () (glu), מוחמרים/נגרמים ע"י PCP (NMDA )
(קוגניטיביים:
זכרון, קשב, פתרון בעיות, פונקציות גבוהות וקוגניציה חברתית לקויים
גם מושפעים מ-atypical)
Positive symptoms include delusions, auditory hallucinations and thought disorder and are typically regarded as manifestations of psychosis. Negative symptoms are so named because they are considered to be the loss or absence of normal traits or abilities, and include features such as flat, blunted or constricted affect and emotion, poverty of speech and lack of motivation. Some models of schizophrenia include formal thought disorder and planning difficulties in a third group, a "disorganization syndrome."
Additionally, neurocognitive deficits may be present. These may take the form of reduced or impaired psychological functions such as memory, attention, problem-solving, executive function or social cognition.

9. עכבה סמויה – latent inhibition
פרוצדורה של התניה קלאסית
לובוב ומור 1959 (אימנו עיזים וכבשים! פרוצדורת כיפוף רגל)
חשיפה מוקדמת: CS בלבד
אימון: CS→US
בהשואה לקבוצה ללא החשיפה המוקדמת, לוקח לחיה יותר צעדים להגיב ב-CR (למידה איטית יותר?)
תופעה מאוד נפוצה (כל בע"ח) ואמינה. בסיסית מאוד
עיכוב = של הלמידה? או של הביצוע? (acquisition vs performance deficit)

10. עכבה סמויה – CER לדוגמא (אברסיבי)
x 40
Conditioning
2 tone-shock pairings PE
NPE
Test of the Conditioned
Emotional Response
NPE PE
Time to 100 licks
Pre-exposure

11. LI – הסברים תאורטיים אפשריים (בקצרה)
Mackintosh – לומדים שה-CS מנבא לא טוב של החיזוק
Pearce + Hall – לומדים שה-CS אינו מלווה בטעות ניבוי (ולכן פחות קשב אליו, ואסוציאביליות נמוכה)
Pavlov – תגובת orienting (OR) כמדד לקשב
יכולת התניה של CS כמדד/תוצאה של קשב המופנה אליו?
OR יורדים בהדרגה כאשר ה-CS מחוזק. יורדים יותר מהר כשהוא לא מחוזק
OR עולים בהכחדה, OR נשארים קבועים בחיזוק חלקי
Lubow – לומדים אסוסיאציה בין ה-CS לבין העדר US (וזה גורם לפחות קשב אליו)
Schmajuk + Moore, Wagner (SOP) – לומדים אסוסיאציה בין ה-CS להקשר וזו מורידה קשב ל-CS בעת האימון

12. LI – תופעות
ספציפיות להקשר (context) – שינוי הקשר בין ה-PE לבין ה-cond מפחית LI  תומך ב-Wagner
גם כאשר האימון המוקדם עם US קטן ואחריו אימון עם US גדול  לא ספציפי ללמידה של CS-no US
'החלמה ספונטנית'  לא בעית רכישה אלא בעית ביטוי

13. LI – הסברים תאורטיים אפשריים (בקצרה)
כל הנ"ל דברו על רכישה פחותה של הקשר CS-US כגורמת ל-LI
אלטרנטיבה: האסוסיאציה בין ה-CS ל-US נרכשת כראוי, אך שליטתה בהתנהגות פחותה כתוצאה מ:
שליפה לקויה – Interference של האסוסיאציה שנרכשה ב-PE בזמן ה-test; 'תזכורת' של אחד השלבים לפני ה-test עוזר; החלמה ספונטנית – האסוסיאציה שנרכשה ב-PE מועדת יותר לשכחה
תחרות על שליטה בהתנהגות (interference בשליטה לא בשליפה)

14. מה הקשר בין LI לסכיזופרניה?
סכיזופרניה כהפרעת קשב – אי יכולת למקד קשב, switching מהיר, בעיה בשמירת קשב
סכיזופרניה כהפרעה הקשורה לעודף דופמין; אפמטמין (DA agonist) משפיע על LI

15. 2 or 5 tone-shock pairings
עכבה סמויה – 'תופעת חלון'
2 pairings
5 pairings
NPE PE
x 40
2 or 5 tone-shock pairings
Time to 100 licks
Time to 100 licks
NPE PE
NPE PE
Conditioning
Normal LI
Disrupted LI
Pre-exposure

16. LI – שני קטבים של הפרעת קשב
אם אחרי 2 צימודים לא יהיה LI (disrupted LI) – אי יכולת להתעלם מגירוי לא חשוב
אם אחרי 5 צימודים עדיין יהיה LI ((persistent LI – אי יכולת להחליף בין אסוסיאציות
Disruption
of LI
Persistence
of LI
MEAN LOG TIME TO COMPLETE LICKS
MEAN LOG TIME TO COMPLETE LICKS
Two pairings
Five pairings

17. מודל לסימפטומים חיוביים: disrupted LI
שתי חשיפות cond בלבד
Amphetamine מבטל LI
APDs (typical+atypical) מחזירים LI * *
MEAN LOG TIME TO COMPLETE LICKS

18. מודל לסימפטומים חיוביים: disrupted LI
הצד השני: בפני עצמם APDs גורמים ל-LI חזק יותר
2 pairings
5 pairings
MEAN LOG TIME TO COMPLETE LICKS * *
MEAN LOG TIME TO COMPLETE LICKS

19. ובבני אדם אנשים רגילים, על אמפטמין  לא מראים LI
אנשים רגילים, על haloperidol  מראים LI מוגבר
LI מופרע בסכיזופרניה אקוטית (בעיקר סימפטומים חיוביים, רמות DA מוגברות)
Normal amphetamine-treated humans fail to show LI
High schizotypal humans fail to show LI
Normal haloperidol-treated humans show potentiated LI
LI is disrupted in acute schizophrenia, which is associated predominantly with positive symptoms and increased DA transmission

20. Disrupted LI כמודל לסימפטומים חיוביים
בעל תוקף נראה, תוקף מבנה ותוקף ניבוי
Schizophrenia
Positive symptoms
Dopamine
Disrupted LI

21. מודל לסימפטומים שליליים: persistent LI
MK-801 (או PCP) (אנטגוניסט ל- NMDA) גורם ל-LI גם אחרי חמש חשיפות אימון
vehicle MK-801
(0.05 mg/kg)
vehicle MK-801
5 pairings
2 pairings *
0.1 mg/kg
haloperidol
MK-801
5 mg/kg
clozapine
vehicle
saline *
תרופות אנטי פסיכוטיות atypical (אך לא typical) מבטלות את השפעתו

22. ובבני אדם
חולי סכיזופרניה מראים persistent LI המצוי בקורלציה חיובית עם סימפטומים שליליים של המחלה
Schizophrenia patients exhibit persistent LI which correlates positively with the negative dimension of the illness

23. Persistent LI כמודל לסימפטומים שליליים
בעל תוקף נראה, תוקף מבנה ותוקף ניבוי
Schizophrenia
Negative symptoms
Glutamate
Persistent LI

24. ובסך הכל Schizophrenia Positive symptoms Negative symptoms Dopamine
LI ממדל שתי בעיות: חוסר יכולת להתעלם מגירויים לא רלוונטיים, וחוסר יכולת להפסיק להתעלם מגירויים כשהם הופכים רלוונטים.
Weiner – שני קטבים של בעיה ב-cognitive switching, מעבר מוגזם בין אסוסיאציות (disrupted LI) ומעבר מועט מדי בין אסוסיאציות (persistent LI)
Schizophrenia
Positive symptoms
Negative symptoms
LI models two deficits: a failure to ignore irrelevant stimuli (disrupted LI under conditions which normally yield LI) and a failure to dis-ignore irrelevant stimuli when they become relevant (persistent LI under conditions which normally lead to LI disruption)
These deficits reflect two extremes of deficient cognitive switching: excessive switching between associations (disrupted LI) and retarded switching between associations (persistent LI), or in more conventional terms, attentional over switching and attentional perseveration, both widely documented in schizophrenia
Dopamine
Glutamate
Disrupted LI
Persistent LI

25. ובסך הכל
“It is quite common for them to lose both inclination and ability …to keep their attention fixed for any length of time…there is…a kind of irresistable attraction of the attention to a casual external impressions…
On the other hand, the attention is often rigidly fixed for a long time, so the patient stare at the same point, or the same object, continue the same line of thought, or do not let themselves to be interrupted… “ (Kraepelin, 1919/1971, p. 6)

26. הבסיס הנוירונלי של עכבה סמויה
Orbitofrontal cortex
Entorhinal cortex
GLU
Hippocampus
BLA
Core Shell
Nucleus accumbens DA
VTA

27. הבסיס הנוירונלי של עכבה סמויה
Orbitofrontal cortex
Entorhinal cortex
Hippocampus
יחסי גומלין shell ו-core:
פגיעה ב-shell  אין LI (עם haloperidol שוב יש(
פגיעה ב-core  LI מוגבר (מנגנון ה-‘switching’ ב-core?)
Shell בד"כ מעכב core ובכך גורם ל-LI
בלי שניהם – יש LI
BLA
Core Shell
Nucleus accumbens
VTA
NAC: אחרי PE קצר (אין LI בחיות רגילות)
הזרקת haloperidol ל-NAC (בשלב ה-cond) או 6OHDA lesion גורמים ל-LI
 פחות דופמין ב-NAC גורם ל-LI

28. הבסיס הנוירונלי של עכבה סמויה
Orbitofrontal cortex
Entorhinal cortex
Hippocampus
חשוב:
מראה שללא מידע על קונטקסט יש LI
LI לא נגרם ע"י אסוסיאציה של ה-CS עם הקונטקסט (וזו לא היתה הסיבה לספציפיות שלו לקונטקסט)
BLA
Core Shell
Nucleus accumbens
VTA
Hippocampus – פגיעה גורמת ל-LI שנשאר גם אחרי שינוי context
 דרוש להפעלת switching אחרי שינוי context?
 דרוש לזיהוי שינוי context?

29. הבסיס הנוירונלי של עכבה סמויה
Orbitofrontal cortex
Entorhinal cortex
Hippocampus
BLA
Core Shell
Nucleus accumbens
VTA
Entorhinal cortex – פגיעה גורמת לחוסר LI (שמוחזר ע"י hal)
 דומה ל-shell

30. הבסיס הנוירונלי של עכבה סמויה
Orbitofrontal cortex
Entorhinal cortex
Hippocampus
BLA
Core
Shell
VTA
Disrupted LI: lesions of EC, NAC shell
Persistent LI: lesions of OFC, Hippocampus, BLA, NAC core

31. LI – תופעת רכישה או ביטוי?
ההשפעות של amphetamine, haloperidol הם בזמן ה-cond ולא ה-PE, כלומר, משפיעים על היכולת של החיה להתעלם מהגירוי כשהוא מלווה בחיזוק, ולא על מה שנלמד בעת ה-PE
הרעיון: שתי האסוסיאציות (CS-no US; CS-US) נרכשות אך מתחרות ביניהם על ביטוי (שליטה בהתנהגות)
תהליך דינמי – לכן LI היא 'תופעת חלון'
מניפולציות המשפיעות על אחת האסוסיאציות, או על התחרות ביניהן, יזיזו את ה'חלון'.

32. LI במח תקין – מודל switching של Weiner:
התחרות ב-NAC כאשר ה-core מנסה להחליף תגובה לזו המתאימה לאסוסיאציה החדשה, בעוד ה-shell מנסה לשמר את התגובה לאסוסיאציה הישנה
הקלטים לנ"ל נושאים מידע דרוש לקבלת ההחלטה
Entorhinal cortex – אסוסיאצית CS-no event
Hippocampus – מידע על קונטקסט
BLA – מידע על ערך החיזוק החדש/ערך ה-CS החדש
כל זה קורה בשלב ה-conditioning (המודל לא מביע דעה על מה שקורה בזמן ה-preexposure)
שימו לב: LI כתופעה של למידה, בעוד SCZ היא בעיה בקשב/ב-switching  לא כל מה שמשפיע על LI בהכרח רלוונטי ל-SCZ

33. מודלים חישוביים לעכבה סמויה
רובם ככולם מודלים של רכישה
Schmajuk – מודל מכניסטי retrieval theory of LI
Dayan+Long – Kalman filter
Gluck+Myers – בתרגיל הבא
Presentation of a CS activates a short term memory trace, CS
Attentional memory, zCS, reflects the association between CS and Novelty
Novelty is proportional to the sum of the differences between the predicted and observed values of all the CSs, the CX, and the US
zCS increases when Novelty is large
The internal representation of CS, XCS, is proportional to CS zCS
VCS,US is the association of XCS with the US of strength λUS
Changes in VCS,US are proportional to XCS. Therefore, a large XCS implies a fast change in VCS,US (learning rate proportional to XCS)
BUS, the prediction of the US, is proportional to XCS VCS,US.
CR amplitude increases with BUS.

34. משחזרים את רוב התוצאות של Weiner ועוד אבל...
Schmajuk – המודל המלא, circuitry במח (Wiener + Feldon) ומיפוי המודל של Schmajuk על המח
משחזרים את רוב התוצאות של Weiner ועוד
אבל...