1. برنامه كشوري غربالگري بيماري فنیل کتونوری
برنامه كشوري غربالگري بيماري فنیل کتونوری
ویژه مراقبین سلامت

2. تاریخچه
بیماری را دکترایوار آزبورن فولینگ نروژی در سال 1934 شناسایی کرد.
خانمی با دو کودک بیمار خود به ایشان مراجعه کرد.در حالی که پسر 4ساله اش نمی توانست راه برود،صحبت کند،غذا بخوردو چشمانش را روی چیزی متمرکز کند و دفع ادرار و مدفوعش هم غیر ارادی بود. 2

3. تعریف بیماری: فنيل کتونوري نوعي اختلال متابوليک ارثي ومادرزادی است
نوزاد مبتلا به علت کمبود آنزیم کبدی فنیل آلانین هیدروکسیلاز قادر نیست اسیدآمینه فنیل آلانین را به اسیدآمینه تیروزین متابولیزه نماید.
هیپرفنیل آلانینمی ( HPA) در98٪حالات دراثراشکال درهیدروکسیلاسیون فنیل آلانین بوجودمی آید.
در نتیجه در ادرار مبتلایان به این بیماری موادی به نام فنیل کتون دفع میشود که حاصل هضم ناقص فنیل آلانین است.به همین جهت بیماری را فنیل کتون اوری(phenyl keton uria) نامیده اند.

4. اختلال رشد عقب ماندگي ذهني
فنیل آلانین(فی) از مواد ضروری برای سلامت انسان است
مصرف ترکیبات پروتئینی از جمله شیرخشک های معمولی وبه میزان کمتر در شیرمادربه افزایش شدید غلظت خونی فنیل آلانین وتجمع آن در بدن بیمارمنجر میشود
اثرات تجمع فنيل آلانين و متابوليت هاي آن در خون
اختلال رشد
عقب ماندگي ذهني

5. ژنتیک بیماری فنیل کتونوری
این گروه از بیماری ها بصورت نوع اتوزوم مغلوب منقل می شوند.
جهش در کروموزوم 12 باعث بروز آن میشود.
بیش از 500 موتاسیون درمولکول فنیل آلانین شناخته شده
در بیماری pku هردوژن عامل هضم فنیل آلانین معیوب است.
درهردوجنس بصورت یکسان دیده می شود
پدر ومادر بیماران هرکدام فقط یکی از این عوامل معیوب را دارند و
زمانی متوجه ناقل بودن می شوند که یک کودک بیمار درآن خانواده متولد شده است.
متولدین از والدین ناقل:
25%احتمال بیماربودن،
25%احتمال سالم بودن
50%احتمال سالم ناقل

6. Three-dimensional structure of phenylalanine hydroxylase (PAH) enzyme
Figure of chromosome 12 giving the approximate location of PAH on the long portion. (PAH's location is denoted by red marker). 6

7. شیوع بیماری های متابولیک ارثی وفنیل کتونوری درایران :
شیوع بیماری های متابولیک ارثی وفنیل کتونوری درایران :
اگرچه هریک ازبیماری های متابولیک ا رثی نادرهستند لیکن تعداد وتنوع آنها زیاد است. به این دلیل مجموعاًگروه پرتعداد وشایعی را تشکیل می دهند.
بیماری های متابولیک ارثی کشنده هستند ودرمواردی که زنده می مانند درمان بسیارسخت وکیفیت زندگی اضفه شده ناشی ازدرمان ناچیزاست.
بیماری های متابولیک ارثی بخش عمده ای از بیماری های اتوزومال رسسیوهستند ( 10 درهر1000تولدزنده) وبه همین دلیل تحت تاثیر ازدواج های فامیلی افزایش می یابند این یکی از دلایل عمده افزایش این دسته از بیماری ها درایران است.
PKUدرراس بیماری های متابولیک ارثی قراردارد وهم اکنون درایران ازهر6000 تولد یک مورد مبتلا به pku میباشد.

8. عوارض عدم تشخيص و درمان به موقع
این نوزادان درزمان تولد طبیعی هستند وعلائم واضحی ندارند
استفراغ ( اولین علامت) وشک به استنوز پیلور
بثورات اگزمایی
تشنج
گردن نگرفتن ٬ راه نيفتادن و عدم تکلم
عقب ماندگي ذهني
بیقراری
علائم بارز بيماري
تغيير رنگ موي سر و مژه ها به رنگ روشن بدون سابقه خانوادگی در90٪موارد
بي قراري ( بیش فعالی) حرکات بدون هدف؛ حرکات ریتمیک وترمور(حرکات لرزشی)
بوي زننده (بوی کپک زدگی ) ومخصوص ادرار و عرق بدن (Mousy Odor) به علت تولید فنیل استیک اسید
مهمترین وگاهی تنهاعلامت این بیماری مشکلات عصبی است.در1/3 موارد علائم عصبی خفیف بوده وبصورت افزایش رفلکس بابینسکی یک طرفه باشد. تشنج در25٪موارددیده می شود. ودر80٪ موارد اختلال درنوارمغزی وجوددارد.

9. اقدامات مورد نیاز جهت کنترل بیماری
الف) غربالگری
ب) پیشگیری

10. مراحل غربالگری فنیل کتونوری در نوزادان

11. الف) غربالگری مفهوم مثبت آزمایش غربالگری اولیه
مفهوم مثبت آزمایش تایید HPLC ( مقدارفنیل آلانین در نمونه خون 4 وبالاتر و مقدار فنیل آلانین درنمونه پاشنه پا برروی فیلتر پیپر برابر 3/4میلی گرم بردسی لیتر وبالاتر )

12. PKU Phe > 20 mg/dl classic PKU → Diet therapy
Phe > mg/dl mild PKU → Diet therapy
Phe : mg/dl → Hyperphenylalaninemia repeat → > 7 mg/dl Diet therapy

13. تشخیص :
این بیماری ( PKU وسایر HPA )دربدوتولد با اندازه گیری فنیل آلانین خون قابل تشخیص است.
چگونه : با ریختن چندقطره از خون مویرگی برروی کاغذ فیلتر وارسال آن به آزمایشگاه منتخب غربالگری
چه زمانی : 72 ساعت بعدازتولد نوزاد(بعدازتغذیه نوزادباشیرمادر)
چرا 72 ساعت: جهت کاهش نتایج منفی کاذب
آزمایش تاییدHPLC چیست ؟

14. منفی کاذب غربالگری قبل از 72 ساعت وقبل از تغذیه کافی دیالیز، تزریق خون
تغذیه خوراکی یا وریدی با مواد كم پروتئین، NPO بودن
***نمونه گيري و آزمايش در8-14 روزگی درنوزادان بستری شده به شرط رفع مشکل وتغذیه با شیر به مقدارلازم وکافی

15. مثبت کاذب
در حالاتي نظير بیماریهای کبد، نارسی نوزاد، ابتلاي مادر بهPKU، هیپرالیمانتاسیون، آزمايش غربالگري مي تواند بصورت كاذب مثبت شود.
نكته: همچنين اشکالات تکنیکی مي تواند بصورت كاذب منجر به مثبت يا منفي شدن آزمايش غربالگري نوزاد شود. در اين موارد نيز بايد نمونه گيري و آزمايش غربالگري تكرار و نتايج مجدداً ارزيابي شود.

16. هدف :
پیشگیری وکنترل بیماری های متابولیک ارثی درکشور به میزان 20% درسال اززمان تثبیت برنامه درجمعیت هدف
غربالگری نوزادان
شناسایی فرصت طلبانه وارجاع کودکان
درمان استاندارد
پیشگیری ژنتیک درخانواده وخویشاندان
استراتژی :

18. ب) پیشگیری 1- والدین بیماران
ارجاع والدین توسط چه کسانی باید صورت گیرد؟
والدین بیماران باید به کجاارجاع داده شوند؟
درواحد مشاوره ویژه ژنتیک شهرستان چه اقداماتی برای والدین بیماران انجام می شود؟
مشاوره ژنتیک
تشکیل پرونده ژنتیک ورسم شجره نامه
ارجاع بیمار ووالدین بیمار به آزمایشات PND1 به منظور تعیین موتاسیون
ارجاع به آزمایش PND2 درصورت وقوع بارداری درمادربیمار درهفته 10 بارداری به منظور بررسی موتاسیون درجنین
پیگیری سقط جنین مبتلا تا16 هفتگی درصورت تمایل والدین !
2- خویشاوندان درمعرض خطر بیمار
خویشانی که ازدواج فامیلی نزدیک نموده یاقصد این نوع ازدواج رادارند
***چه کسانی درمعرض خطر تولد نوزاد مبتلا به بیماری PKUهستند؟والدین بیماران و خویشانی که ازدواج فامیلی نزدیک نموده یاقصد این نوع ازدواج رادارند

19. آیا می توان بیماری را پیشگیری کرد؟
با انجام آزمایش ژنتیک دربیمار و والدین، نقص ژنتیکی تشخیص داده می شود.
در صورتی که این نقص مشخص شود،بررسی جنین در حاملگی های بعدی مادر امکان پذیر است
با مشخص شدن نقص ژنتیکی، امکان مشاوره ژنتیک با افراد فامیل بیمار که قصد دارند با یکدیگر ازدواج کنند نیز وجود خواهد داشت.
در صورت تشخیص ابتلای جنین به بیماری،امکان سقط وجود خواهد داشت.
اگر یک زوج(هر دو نفر) ناقل بیماری باشند براساس اطلاعات کسب شده در مشاوره ژنتیک می توانند برای زندگی آینده خود تصمیم بگیرند.

20. آیا بیماری پی کی یو درمان می شود؟
در صورتی که با گرفتن آزمایش خون از نوزاد بیماری به موقع تشخیص داده شود،می توان با برنامه غذایی مخصوص و مراقبت های لازم او را درمان کرد.
میزان موفقیت درمان به زمان شروع و مراقبت های بعد از آن بستگی دارد. هرچه تشخیص و درمان بیماری زودتر آغاز شود،موفقیت بیشتر است.
مصرف شیرمخصوص و موادغذایی با فنیل آلانین کم همراه باویتامین ها وموادمعدنی زیر نظر متخصص بالینی و کارشناس تغذیه تنها راه درمان است.
به ازای هر ماه تاخیردرشروع درمان 4 نمره از IQ شیرخوارکاسته می شود.( 50 نمره درپایان سال اول زندگی)

21. طول مدت درمان
درسال های گذشته بتدریج ازمحدودیت غذایی ازسن 10تا12 سالگی کاسته می شد.
اما:
اکنون باوربراین است که محدودیت رژیم غذایی درتمام طول عمر به دلیل جلوگیری از اختلال درماده سفید مغز باید ادامه یابد.
داروهای کووان ، تتراهیدرو بیوپترین

22. داروهای حاوی فنیل آلانین
استامینوفن Acetaminophin
آموکسی سیلین Amoxicillin
کلستیرامینCholestyramine
پنی سیلین وی Penicillin v
پسودوافدرینPseudoephedrine
تری متوپریم سولفا متوکسازولTrimethoprimsulfametoxazol
متوتروکساتMethoteraxate
گایافینزین Gayafenazin
Ibuprofenایبوپروفن
Ranitidin , Famotidin
دیمن هیدرینات Dimenhydronate
Anti acid ( Al mg)
Lactolose

23. وضعیت بیماری در استان
از نیمه دوم سال 85 ،بیمارستان امام خمینی در سطح استان به عنوان بیمارستان منتخب مشخص گردید . تعداد بیماران استان در آن زمان 15 نفر بوده وباانتقال بخش کودکان در اوایل سال 86 به بیمارستان شهیدمطهری در نیمه دوم سال 86 بیمارستان شهیدمطهری ارومیه به عنوان بیمارستان منتخب استان معرفی گردید و همکاری خود رابا مرکز مدیریت بیماریهای غیرواگیر (اداره ژنتیک) آغاز نمود.
درمانگاه بیماران pku روزهای چهارشنبه هر هفته در محل درمانگاههای تخصصی بیمارستان شهیدمطهری دایر بوده و بیماران طبق برنامه زمان بندی شده که در اختیار هر بیمار قرار گرفته است به درمانگاه مراجعه نموده وتحت نظر کارشناسان تغذیه و پزشک متخصص مربوطه تحت درمان قرار میگیرند.
لازم به ذکر است که شیر رژیمی مورد نیاز بیماران توسط فرمهای مخصوص درخواست شیر هر سه ماه یکبارتوسط کارشناسان تغذیه بیمارستان تنظیم با همکاری کارشناس ژنتیک معاونت بهداشتی ارسال میگردد و پس ازدریافت سهمیه شیر بین بیماران توزیع میگردد.
تحقیقات نشان میدهد،در 97% موارد،این بیماران به رژیم درمانی خوب جواب میدهند و تنها در 3% موارد به درمان خوب جواب نمیدهند که این 3% مربوط به بیمارانی است که بیماری آنها مربوط به کمبود آنزیم بیوپترین میباشد که تحت درمان داروئی قرار میگیرند(قرص هایBH4)

24. در4-5 ماهگی وزن هنگام تولد دوبرابر می شود.
قوانین وزن گیری
در4-5 ماهگی وزن هنگام تولد دوبرابر می شود.
درپایان یکسالگی وزن تولد سه برابر می شود.
متوسط وزن زمان تولد : 3/5 کیلوگرم
10کیلوگرم درپاین سال اول
20 کیلوگرم در5 سالگی
30کیلوگرم در 10 سالگی
متوسط افزایش وزن سالیانه 2-3 کیلوگرم 2 سالگی وبلوغ

25. 5 قانون دررشد قد میانگین قدتولد: 50 سانتی متر
افزایش قد درپایان سال اول زندگی : 25 سانتی متر( قد برابر 75 سانتی متر)
متوسط قد درپایان سال دوم زندگی 25 سانتی متر( قدبرابر 90 سانتی متر
متوسط قد درپایان سال سوم زندگی 10 سانتی متر( قدبرابر 100سانتی متر( دوبرابر قدزمان تولد)
متوسط افزایش قدسالیانه 5-7/5 سانتی متر از 4 سالگی تابلوغ

26. اندازه دورسر متوسط اندازه دورسردرهنگام تولد 35 سانتی متر
افزایش دورسر درسال اول زندگی : هرماه یک سانتی متر
افزایش دورسر درسال دوم زندگی : هرماه دو سانتی متر
سپس رشد دورسر کندترشده وحدود 10 سانتی متر دربقیه زندگی

27. خط قرمزها درتکامل نوزادان
کودک در2 ماهگی قادربه خندیدن نباشد
کودک در9 ماهگی به تنهایی قادربه نشستن نباشد
غیرطبیعی بودن رفلکس های grip or grasp در10-12 ماهگی
کودک در 18 ماهگی به تنهایی قادربه قدم زدن نباشدو تا6 کلمه یاد نگرفته باشد
کودک در2تا2/5 سالگی قادر به گفتن جمله 2-3 کلمه ای نباشد.

28. Thank you!