2. فنیل کتونوری غیرکلاسیک (بدخیم) (هیپرفنیل آلانینمی ناشی از کمبود تتراهیدروبیوپترین) دکتر عبداله دیدبان فوق تخصص غدد و متابولیسم کودکان دانشگاه علوم پزشکی قزوین

3.  در 1 تا 3 درصد از نوزادان مبتلا به هیپرفنیل آلانینمی، نقص در یکی از آنزیم های لازم برای تولید و یا بازیافت کوفاکتور تتراهیدروبیوپترین (BH4) وجود دارد.  اگر این نوزادان به عنوان مبتلایان بهPKU تشخیص داده شوند، ممکن است با وجود کنترل کافی فنیل آلانین پلاسما، دچار صدمات عصبی شوند.

4.  آنزیم های لازم برای تولید BH4 : GTP cyclohydrolase I (GTPCH) and 6- pyruvoyl-tetrahydropterin synthase (PTPS)  آنزیم های لازم برای بازیافت BH4 : Dihydropteridine Reductase (DHPR) and Pterin- 4a- Carbinolamine Dehydratase (PCD)  بیش از نیمی از بیماران گزارش شده، کمبود PTPS داشته اند

6.  BH4 از گوانوزین تری فسفات (GTP) سنتز می شود که از طریق چندین واکنش آنزیمی تولید میگردد.  BH4 علاوه بر عمل به عنوان کوفاکتور فنیل آلانین هیدروکسیلاز، کوفاکتور آنزیم های تیروزین هیدروکسیلاز، تریپتوفان هیدروکسیلاز و همچنین نیتریک اکساید سنتاز ، که بترتیب در بیوسنتز دوپامین، سروتونین و نیتریک اکساید درگیر هستند، می باشد.

7.  بنابراین، بیماران مبتلا به هیپرفنیل آلانینمی ناشی از کمبود BH4، همچنین یافته های نورولوژیک مربوط به کمبود نوروترانسمیترهای دوپامین و سروتونین را هم بروز می دهند.

8. تظاهرات بالینی:  این نوزادان در طی برنامه غربالگریPKU به دلیل شواهد هیپرفنیل آلانینمی شناسایی می شوند.  سطح فنیل آلانین پلاسما ممکن است در حدPKU کلاسیک و یا در حد اشکال خفیف تر هيپرفنيل آلانينمي باشد.  هر چند تظاهرات بالینی اختلالات نوروترانسمیترها تا حد زیادی متفاوت از PKU می باشد.

9.  نشانه های عصبی اختلالات نوروترانسمیترها اغلب در چند ماه اول زندگی آشکار می شوند و شامل علائم اکستراپیرامیدال (بصورت حرکات کورئو آتتوئیک یا دیستونیک اندامها، هیپوتونی محوری و تنه ای، وهیپوکینزی)، مشکلات تغذیه و اختلالات اتونوم است.  عقب ماندگی ذهنی، تشنج، hypersalivation و اختلال بلع نیز دیده می شود.  علائم معمولا پیشرونده اند و یک نوسان روزانه دارند.

10. تشخیص:  با وجود بروز کم نقایص BH4، تمام نوزادان دچار هيپرفنيل آلانينمي در غربالگری نوزادان، باید برای نقایص BH4 نیز ارزیابی شوند.

11. all greater than 120 μmol/l (2 mg/dl)  Differential testing for BH4 deficiencies should be done in all newborns with plasma phenylalanine levels greater than 120 μmol/l (2 mg/dl), as well as in older infants and children with neurological signs and symptoms.

12.  BH4 deficiency and the responsible enzyme defect may be diagnosed by the following studies:  Measurement of Neopterin ( oxidative product of dihydroneopterin triphosphate ) and Biopterin ( oxidative product of dihydrobiopterin and BH4 ) in body fluids, especially urine

13.  BH4 loading test. An oral dose of BH4 (20 mg/kg) normalizes plasma phenylalanine and phe: tyr ratio in patients with BH4 deficiency within 4-8 hr. The blood phenylalanine should be elevated (>400 μmole/L) to enable interpretation of the results  Enzyme assay. The activity of DHPR can be measured in the dry blood spots on the filter paper.  Genetic test

14. Diagnostic flowchart for the laboratory diagnosis of PKU and BH4 deficiencies (Blau et al. 2011 ). neopterin ( Neo ), biopterin ( Bio ), primapterin ( Pri )

15. Flow-chart for the differential diagnosis of BH4 responsive PKU and BH4 deficiencies (Blau et al. 2010). neopterin ( Neo ), biopterin ( Bio ), primapterin ( Pri )

16. Treatment  The goals of therapy are to correct hyper-phe and to restore neurotransmitter deficiencies in the CNS.  The control of hyperphenylalaninemia is important in patients with cofactor deficiency, because high levels of phenylalanine cause intellectual disability and also interfere with the transport of neurotransmitter precursors (tyrosine, tryptophan) into the brain.

17.  Plasma phenylalanine should be maintained as close to normal as possible (<6 mg/dL).  This can be achieved by oral supplementation of BH4 (5-20 mg/kg/day).  Sapropterin dihydrochloride (Kuvan), a synthetic form of BH4, is commercially available, although it is expensive.

19. Beware/Pitfalls  Patients are on an unrestricted (i.e., protein-rich) diet. plasma and CSF tyrosine levels  BH4 may significantly reduce plasma and CSF tyrosine levels. Consider nutrition and tyrosine supplementation.  L -Dopa/carbidopa/5-hydroxytryptophan therapy should be introduced slowly but continuously increased according to the clinical picture in steps of 1 mg/kg/day per week.  5-HT may not be tolerated due to GI side effect. In these cases monotherapy with L-dopa/carbidopa may be sufficient.

20.  L -Dopa/carbidopa/5-hydroxytryptophan therapy may reduce CSF folates. Consider Folinic Acid (5-formyltetrahydrofolate, leucovorin) substitution (10–20 mg/day).  Drugs like trimethoprim-sulfamethoxazoles or methotrexate may induce hyperphenylalaninemia by inhibiting DHPR.

23. Beware/Pitfalls  Patients are on low-Phe diet (see Table 1.1 ); however, blood Phe levels should be close to normal.  These patients are more sensitive to high Phe levels than other PKU.

25. Follow-Up/Monitoring:

26. a. Nutrient intake, body growth, general health, as well as laboratory tests: blood count, calcium, phosphate, magnesium, iron, liver and kidney function tests, alkaline phosphatase, total protein, albumin, prealbumin, cholesterol, triglycerides, vitamins b. weekly: Plasma AA, albumin, cholesterol, ferritin, folate, vitamin B12 c. Bimonthly: Nutrient intake including micronutrients, body growth, general health

27. BH4 deficiencies:  Plasma Phe and Tyr are monitored in all forms of HPA, CSF investigations only in disorders affecting BH4 metabolism with and without HPA

28. Thanks a Lot For Your Attention