1. عنوان: نانوذرات و دارو رسانی به چشم
نویسندگان : 1- الهه ناز پرهیزگار اسماعیل میرزایی

3. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
داروهایی که برای استعمال چشمی استفاده می شوند غالباً برای اثرگذاری بر سطح چشم و یا قسمت جلویی (anterior) آن کاربرد دارند.
با توجه به فیزیولوژی و آناتومی چشم، درصد کمی از داروی تجویزی قابلیت جذب دارد.
زیرا توسط مکانیسمهای محافظتی نظیر اشک ریزی، پلک زدن رفلکسی و جریان اشک از چشم بیرون رانده می شود.

4. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
اشک به دلیل داشتن لایه موکوزی...
میکروارگانیسمها، مواد زائد و حتی داروها را از سطح چشم پاک می کند.
قسمتی از داروی تجویز شده به پروتئین موجود در اشک متصل شده و در نتیجه غیرفعال می گردد.

5. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
برای استعمال موضعی بیشتر از فرمهای محلول مایی و سوسپانسیونها استفاده می شود زیرا:
استفاده و نگهداری آنها راحتتر است.
بعد از استعمال باعث اختلال در دید نمی شوند.
اما این فرمولاسیونها به سرعت با لایه اشکی رقیق می شوند.
از آنجا به مجرای اشکی-بینی رفته
از چشم پاک می گردند.
در نتیجه ماندگاری کوتاهی در چشم دارند.

6. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
قرنیه چشم می تواند به عنوان پوششی محکم در برابر داروها از نفوذ آنها جلوگیری نماید.
قرنیه از سه لایه تشکیل شده است:
پوشش خارجی outer epithelium)): چربی دوست است و از 6-5 لایه سلولی تشکیل شده است.
Stroma: 90 درصد ضخامت قرنیه را شامل شده و آب دوست است.
پوشش داخلی (inner epithelium): از یک لایه سلول تشکیل شده است.

7. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
قرنیه هم خاصیت چربی دوستی و هم آبدوستی دارد.
داروهایی که از نظر این دو خاصیت بهینه شده اند و Log P(Partition coefficient (ضریب توزیع) حدود 2 دارند، قابلیت جذب پیدا می کنند.
Log P نسبت غلظت یک ماده در فاز آلی (معمولا اکتانول) به فاز آبی است .
هر چه ترکیب چربی دوست ترباشد، عدد ضریب توزیع بزرگتراست.
زمان تماس دارو با چشم حدود 5 دقیقه است.
این مدت کوتاه تماس دارو با چشم باعث می شود که
فقط حدود 5 درصد داروی تجویزی وارد چشم گردد.

8. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
برای جبران مدت زمان کوتاه تماس دارو با سلولهای چشم...
می توان از تجویز مکرر استفاده نمود.
تجویز مکرر موجب افزایش احتمال اثر سمی دارو در چشم می شود.
حفره چشم انسان می تواند حدود 20 میکرولیتر مایع را در خود نگه دارد.
اکثر دوزهای تجویزی حدود 50 میکرولیتر است.
نتیجه: مقدار زیادی از دارویی که تصور می شود برای بیمار تجویز شده است عملاً نتوانسته وارد محل اصلی خود شود
تا سایر مراحل جذب را طی کند.

9. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
یکی از معضلات، درمان بیماریهای قسمت خلفی(posterior) چشم است.
این مشکل را می توان با تزریق داخل چشمی برطرف نمود اما...
این عمل برای داروهایی با نیمه عمر کوتاه (مثل داروهای ضد باکتری و ضد ویروس) امکان پذیر نیست زیرا..
تزریق مکرر احتمال خونریزی چشم را افزایش می دهد.

10. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
حدود 40% از داروهایی که برای درمان بیماریهای چشم در حال مطالعه هستند داروهایی کم محلول در آب و چربی دوست می باشند.
امکان استفاده از این داروهای کم محلول در آب و چربی دوست در فرمولاسیونهای رایج که پایه آبی دارند، وجود ندارد.

11. چشم و مشکلات دارورسانی به آن
نانوذرات زیست سازگار و زیست تخریب پذیر برای تجویز داخل چشم انتخاب شدند تا:
مدت ماندگاری قابل قبول داشته باشند.
قدرت اتصال به موکوس چشم را داشته باشند.
توانایی ایجاد فرم مایی برای سهولت استعمال دارو توسط بیمار ایجاد شود.
حاملهای کلوییدی و پلیمری به عنوان جایگزینی برای داروهای معمول انتخاب شدند.

12. نانوذرات پلیمری
نانوذرات ایجاد شده توسط پلیمرها برای دارورسانی به چشم به دو صورت هستند:
نانوسفرها (nanospheres)
نانوکپسولها (nanocapsules)

13. نانوذرات پلیمری نانوکپسولها ساختارهایی کیسه مانند (vesicular) هستند.
دارو در نانوکپسولها در حفره ای که توسط پلیمر احاطه شده است قرار می گیرد.
نانوسفرها سیستمهای ماتریکسی هستند.
دارو و پلیمر در نانوسفرها به صورت همگن و یکدست وجود دارد.
پلیمرهای انتخاب شده بسته به میزان چربی دوستی داروها متفاوت هستند.
پلیمرهای انتخاب شده باید توانایی ایجاد ذرات کوچک (حدود 100 تا 200 نانومتر) را داشته باشند.
از هر دو گروه پلیمرهای طبیعی و سنتزی می توان برای ساخت استفاده نمود.

14. پلیمرهای طبیعی
پلیمرهای طبیعی مثل پروتئینها و پلی ساکاریدها به دلیل داشتن ویژگی تخریب پذیری و سازگاری تاکنون مورد مطالعه فراوان قرار گرفته اند.
فرآیند تخریب توسط گرم کردن یا سرد کردن آغاز می گردد.
سپس فرآیندهای شیمیایی اتصال باعث ایجاد ماتریکسهای متراکمتر از نانوذرات پروتئینی می شود.

15. پلیمرهای طبیعی
روش دیگر برای تهیه این ذرات بر اساس حلالیت زدایی از درشت مولکولها و در نتیجه ایجاد رسوب است.
سپس یک ماده اتصال دهنده (مثل گلوتارآلدهید) به محصول افزوده می شود تا نانوذرات پروتئینی تشکیل شوند.
به دلیل حضور گروههای باردار، نانوذرات پروتئینی می توانند به عنوان ماتریکسی عمل نمایند که دارو:
یا با نانوذرات پروتئینی احاطه می گردد.
یا بر سطح نانوذرات پروتئینی اتصال شیمیایی می یابد.

16. پلیمرهای طبیعی بکار برده شده در ساخت نانوذرات برای دارورسانی به چشم در خرگوش
مشاهدات
آلبومین
پیروکسیکام
افزایش فراهمی زیستی
گانسیکلوویر
افزایش مدت ماندگاری در چشم به 2 هفته، بدون التهاب
کیتوزان
سیکلوسپورین A
افزایش ماندگاری تا 48 ساعت
پکتین
افزایش فراهمی زیستی تا 5/2 برابر در مایع زلالیه
کیتوزان همراه با پلی اتیلن اکسید
اوفلوکساسین
افزایش غلظت در زلالیه

17. پلیمرهای سنتزی و ویژگیهای آنها
از پلیمرهای سنتزی زیست سازگار و زیست تخریب پذیر در مطالعات استفاده شد.
نتایج مناسب و قابل تعمیمی به دست آمده است.
آکریلاتها به دلیل مخاط چسب بودن مورد استفاده قرار گرفته اند.
آکریلاتها منجر به آهسته سازی رهش دارو و در نتیجه نیاز کمتر به تجویز مکرر آن می شوند.
این پلیمر از مسیرهای خارج سلولی عبور کرده و موجب دارورسانی به سلولهای چشم می گردد .

18. پلیمرهای سنتزی و ویژگیهای آنها
اودراژیتهای (eudragit)RS100 و RL100 درpH فیزیولوژیک بدن نامحلول هستند.
توانایی متورم شدن دارند.
برای تهیه نانوذرات مورد استفاده قرار گرفته اند.
این پلیمرها گروه های آمونیوم نوع چهارم دارند.
در محیط آبی بار مثبت ایجاد می کنند.
نتیجه: برای انتقال داروهایی مثل ایبوپروفن که دارای گروه کربوکسیل است و توانایی ایجاد برهمکنش الکترواستاتیک با پلیمر را دارد، استفاده می شوند.

19. پلیمرهای سنتزی مورد استفاده در تهیه نانوذرات پلیمری
دارو
پلیمر
مشاهدات
آمیکاسین/بتاکسولول
Polyalkylcyanoacrylate (PACA)
افزایش فراهمی زیستی
ایبوپروفن
Eudragit RS100
عدم ایجاد التهاب، افزایش ماندگاری دارو
پیلوکارپین/آمیکاسین
Poly(butylcyanoacrylate)
افزایش ماندگاری دارو
بتاکسولول/ایندومتاسین
Polycaprolactone
افزایش ماندگاری دارو در چشم
پیلوکارپین
Polylactic acid
افزایش غلظت دارو

20. پلیمرهای سنتزی و ویژگیهای آنها
دو پلیمر که بیشتر برای بررسی آزادسازی داروهای قابل تزریق به داخل چشم و نه کاربرد موضعی، مورد استفاده قرار گرفته اند:
پلی لاکتیک اسید (PLA)
پلی لاکتیک گلیکولیک اسید(PLGA)

21. پلیمرهای سنتزی و ویژگیهای آنها
PLA و PLGA زیست تخریب پذیر و زیست سازگار می باشند.
قابلیت اتصال به پلی اتیلن گلیکول (polyethylene glycol, PEG) را برای بهبود خصوصیات سطحی خود دارند.
وزن مولکولی این پلیمرها در تحقیقات مختلف بین 3 تا 109 کیلودالتون (KD) گزارش شده است.
برای ساخت این نانوذرات قابل تزریق از روشهای متداول ساخت نانوذرات مانند تبخیر حلال و یا خشک کردن افشانه ای استفاده می شود.
هر چه اندازه نانوذرات حاصل از این پلیمرها کوچکتر باشد، جذب آنها بهتر صورت می پذیرد .

22. ارزیابی اثرات داروهای تزریقی به همراه دو پلیمر PLA و PLGA در حیوانات آزمایشگاهی
مشاهدات
آسیکلوویر
افزایش 13 برابری غلظت دارو در زلالیه
5- فلورویوراسیل (5-fluorouracil)
ماندگاری دارو تا 7 روز، بدون ایجاد التهاب و ایجاد سمیت
ونکومایسین
افزایش غلظت دارو در زلالیه تا 2 برابر
بودزوناید (budesonide)
ماندگاری دارو تا 14 روز و کنترل آزاد شدن تدریجی دارودر شبکیه

23. نانوذرات پلیمری با سطح اصلاح شده (Surface modified nanoparticles)
اثر حضور پلیمرهای اصلاح کننده سطح مثل PEGبر دارورسانی به چشم:
برای افزایش ماندگاری آکریلات در قسمت قدامی چشم (قبل از قرنیه)، پلی اتیلن گلیکول به آکریلات متصل شد.
نتایج نشانگر افزایش ماندگاری دارو است.
با اتصال PEG به پلی کاپرولاکتون، عبور پلیمرهای
حاوی دارو از قرنیه بهبود می یابد.
اتصال PEG به کیتوزان باعث ماندگاری بیشتر
دارو بر لایه های سطحی چشم می گردد.
در مورد اثر PEG در دارورسانی به نواحی مختلف چشم نتایج متفاوتی وجود دارد که نیاز به پژوهشهای بیشتر را نشان می دهد.

24. نانوذرات پلیمری با سطح اصلاح شده (Surface modified nanoparticles)
برای ساخت نانوذرات از پلیمرهای سنتزی اغلب از روش پلیمره کردن امولسیون (emulsion polymerization) استفاده می شود.
در این روش مونومر کم محلول در فاز خارجی امولسیون وارد می شود.
سپس مونومر بعدی که با کمک امولسیون کننده پایدار شده است به آن افزوده می گردد.
سایر فرآیندها مانند ساخت نانوامولسیون با کمک تبخیر حلال انجام می شود.

25. نانوذرات پلیمری با سطح اصلاح شده (Surface modified nanoparticles)
دو دارویی که تاکنون با کمک فناوری نانو با موفقیت وارد بازار دارویی شده اند:
داروی Pioplex®
داروی Glaupex®
این داروها حاوی داروی پیلوکارپین بوده و به ترتیب از پلیمرهای پلی متیل متاآکریلات-آکریلیک اسید و پلی آکریل سیانوآکریلات ساخته شده اند.

26. فرمولاسیونسل-ژل (Sol-gel)
با کمک برخی از پلیمرها می توان سیستمهایی را برای تولید ژل در ناحیه چشم ایجاد کرد.
پلیمر سلولز استات فتالات هنگامی که در مایع اشکی که دارای pH حدود 4/7-2/7 است قرار می گیرد، به سرعت به ژل تبدیل می شود (in situ gelation).
مدت ماندگاری دارو در چشم را افزایش می دهد.
این روش باعث تاری دید می گردد.

27. لیپیدها
به جای پلیمرها می توان از لیپیدها برای ساخت نانوذرات استفاده نمود.
نانوذرات لیپیدی جامد (solid lipid nanoparticles, SLNs) حاوی لیپید در مرکز و یک سورفاکتانت (surfactant) دوگانه دوست در قسمت خارج هستند.
از جمله مزایای SLNها می توان موارد زیر را برشمرد:
قابلیت صنعتی شدن علاوه بر قابلیت سنتز در مقیاس آزمایشگاهی،
سهولت تنظیم آزادسازی دارو
عدم استفاده از حلالهای آلی در تهیه آنها
توانایی تنظیم نسبتهای لیپید/سورفاکتانت
در نتیجه تفاوت در مقادیر بارگیری و آزادسازی داروها.

28. لیپیدها
برای ساخت نانوذرات لیپیدی جامد از امولسیون سازی استفاده می شود که هم به صورت امولسیون یگانه (single emulsion) و هم به صورت امولسیون چندگانه (multiple emulsion) است.
حضور لیپید در این ساختارها به انحلال بهتر داروهای چربی دوست که اکثراً به دلیل انحلال کم موجب بروز اشکال در فرمولاسیون می شوند، کمک می نماید.

29. لیپیدها
آیا حضور چربی در این فرمولاسیون ها موجب تاری دید بیمار بعد از استعمال دارو نمی شود؟

30. لیپیدها
با توجه به بهینه سازی اندازه و فرمولاسیون دارویی، تمامی اشکال لیپیدی ضریب شکست برابری با اشکال دارویی مایی بدون لیپید دارند.
بعد از مصرف اختلالی در بینایی بیمار ایجاد نمی کند.

31. لیپیدها
در ساخت نانوذرات لیپیدی جامد از سورفاکتانتها استفاده می شود که شامل دو نوع هستند:
کاتیونی
آنیونی
سورفاکتانتها باعث ایجاد بار مثبت یا منفی بر سطح نانوذرات می گردند.
قرنیه دارای بار منفی است و ایجاد بار مثبت بر روی نانوذرات باعث افزایش جذب دارو از طریق تداخلات الکترواستاتیک می شود.
بار منفی سطح نانوذرات نیز باعث افزایش ماندگاری آنها در قسمتهایی مثل صلبیه و قسمتهای پیشین قرنیه می گردد.

32. نانوذرات لیپیدی ساخته شده برای دارورسانی به چشم
نوع امولسیون ساخته شده
پیلوکارپین
امولسیون با بار منفی
ایندومتاسین
امولسیون با بار مثبت و منفی
پیروکسیکام
امولسیون با بار مثبت
مایکونازول
پردنیزولون
امولسیون چندگانه
هیدروکورتیزون

33. بیماریهای چشمی گلوکوما (آب سیاه)(Glaucoma)
از دست دادن بینایی به دلیل آسیب عصب بینایی
این بیماری می تواند به علت افزایش فشار داخل چشم باشد.
داروهای مورد استفاده در این بیماری شامل:
مرحله اول درمان : داروهایی مثل اپی نفرین و تیمولول
مرحله بعد از پیلوکارپین

34. بیماریهای چشمی سندروم چشم خشک (Dry eye syndrome)
بر اثرکاهش حجم ترشح اشک چشم ایجاد می شود.
اغلب با تجویز اشک مصنوعی درمان می شود.
از درمانهای جدید این بیماری توسط نانوذرات، کاربرد داروی سیکلوسپورین در تهیه نانوذرات حاصل از امولسیون با بار منفی است.

35. بیماریهای چشمی التهاب چشم
این بیماری به دلیل عوامل خارجی مثل ضربه و اجسام خارجی یا به دلیل عوامل داخلی مثل پاسخهای التهابی رخ می دهد.
گل مژه (blepharitis) و conjunctivitis از جمله بیماریهای التهابی چشم هستند.
برای درمان از کورتون یا ضدالتهابهای غیراستروئیدی مثل دیکلوفناک استفاده می شود.
اگر عفونت عامل التهاب باشد از ترکیباتی مثل اوفلوکساسین استفاده می شود.

36. بیماریهای چشمی عفونتهای چشم
عفونتها می توانند به دلیل عوامل باکتریایی یا ویروسی باشند.
عوامل باکتریایی یا ویروسی علاوه بر عفونی نمودن چشم
باعث عوارضی مانند تغییر فشار داخل چشم نیز می گردند.
نمونه های تحقیقاتی و تجاری از نانوذرات حاوی داروهای نام برده برای درمان بیماریها وجود دارد.
هنوز تلاشهای بیشتری برای بهبود دارورسانی به چشم نیاز است.

37. بحث و نتیجه گیری
نانوذرات می توانند یکی از روشهای امیدبخش برای انتقال دارو به چشم باشند.
با توجه به خصوصیات فیزیکوشیمیایی خود دارو و مواد مورد استفاده در ساخت نانوذرات، ویژگیهای مختلفی در فرمولاسیون نهایی دیده می شود.
ذرات کوچکتر و فرمولاسیونهای دارویی به شکل محلول بهتر توسط بیمار تحمل می شوند.

38. بحث و نتیجه گیری
نتایج مطالعات درون تن (in vivo) برای ارزیابی عملکرد نانوذرات در انتقال دارو به چشم در حیوانات نشان می دهد که:
نانوذرات قابلیت زیست چسبی برای افزایش ماندگاری دارو و افزایش احتمال جذب دارو را دارند.
استفاده از پلیمرهای زیست تخریب پذیر روشی بسیار مناسب برای انتقال دارو به نواحی خلفی و درمان بیماریهای مزمن چشم است.
با بهینه سازی سطح نانوذرات می توان فراهمی زیستی و ماندگاری داروها را در چشم بهبود بخشید.