1. ZLYHANIE FUNKCIE OBLIČIEK
M. Tatár
Ústav patofyziológie JLFUK v Martine

2. Definícia Renálna insuficiencia Renálne zlyhanie Urémia Azotémia
obličky udržiavajú homeostázu len za bazálnych podmienok (bez fyzickej námahy, príjem 0,5 g bielkovín/kg/deň)
k metabolickej poruche dochádza pri záťaži ( príjem bielkovín, vody, solí, infekcie, operácie)
GFR je ml/min; sérový kreatinín a urea sú mierne zvýšené
Renálne zlyhanie
obličky neudržiavajú homeostázu ani za bazálnych podmienok
významná strata obličkových funkcií; GRF  20 ml/min
Urémia
klinický syndróm tvorený príznakmi gastrointestinálnymi, nervovými, kardiálnymi, hematologickými, respiračnými a biochemickými
Azotémia
zvýšená hladina urey v sére a často aj zvýšená hladina kreatinínu

3. Klasifikácia Akútna renálna insuficiencia/zlyhanie
náhle zníženie funkcií obličiek vedúce k rýchlo sa vyvíjajúcim závažným metabolickým poruchám; výrazný klinický prejav je oligúria až anúria
potenciálne reverzibilný proces
poškodenie epitelových buniek tubulov
Chronická renálna insuficiencia/zlyhanie
postupné znižovanie funkcií obličiek z dôvodu zániku nefrónov
metabolické poruchy sa klinicky začnú prejavovať až pri extrémnom znížení počtu fungujúcich nefrónov
znižovanie funkcií obličiek je ireverzibilné

4. Typy akútneho obličkového zlyhania
Prerenálna
 intravaskulárneho objemu krvi  renálna vazokonstrikcia 
 prietok krvi obličkou,  GFR
rezorpčná kapacita tubulárnych buniek je zachovaná
funkcia obličiek sa významne zlepší po normalizácii objemu IVV
Intrarenálna (akútna tubulárna insuficiencia)
primárne poškodenie epitelových buniek tubulov
rezorpčná kapacita obličiek je poškodená
poruchy obličkových funkcií pretrvávajú aj po korekcii cirkulačných porúch
funkcie obličiek sa zlepšujú po regenerácii epitelových buniek tubulov (1-5 týždňov)
Postrenálna
obštrukcia odtoku moča postihujúca 75% obličkového parenchýmu

5. Charakteristika akútneho obličkového zlyhania
Zníženie glomerulových a tubulových funkcií
 GFR
vysoká frakčná exkrécia Na ( 40 mmol/l)
 tubulová sekrečná aktivita (metabolická acidóza)
znížená koncentračná schopnosť
Celulárne a molekulové mechanizmy
intracelulárne nahromadenie Na a Cl, vstup vody a edém buniek
depolarizácia membrány a zoslabenie transportných systémov
strata ECT, agregácia Er, kongescia ciev a stáza krvi  zhoršenie perfúzie  hypoxia
značná akumulácia Ca2+  poškodenie buniek
intracelullárna acidóza inhibuje aktiváciu enzýmov
peroxidácia lipidov – oxidatívny stres

6. Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (1)
hlavná úloha tubulových buniek je reabsorpcia prefiltrovaného Na
Na+,K+,ATP-áza  hnacia sila pre reabsorpciu vody a pre symport organických látok
Rozdiely v bunkovom metabolizme pozdĺž nefrónu
Vplyv hypoxie a nefrotoxínov na jednotlivé typy buniek nefrónu
závisí na ich špecifických biochemických vlastnostiach
aktivita glykolytických enzýmov je najvyššia v distálnom tubule  vysoká rezistencia na hypoxiu
kapacita buniek transportovať látky: čím vyššia transportná aktivita, tým vyššia akumulácia toxínov a tým aj vyššia vulnerabilita

7. Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (2)
Proximálny tubulus
je najcitlivejší na ischemické a nefrotoxické poškodenie  znížená reabcorpcia Na+, Cl-, HCO3- a glukózy
Vzostupná (hrubá) časť Henleho kľučky
znížená koncentračná kapacita
Distálny tubulus a zberný kanálik
vplyvom hypoxie dochádza len k minimálnym zmenám

8. Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (3)

9. Cirkulačné komponenty akútneho renálneho zlyhania
Nedostatočnosť systémovej cirkulácie (prerenálne zlyhanie)
 GFR  zníženie exkrečných funkcií obličiek (neprítomné poškodenie buniek)
po upravení cirkulačnej poruchy sa funkcia obličiek vráti do normy
Pretrvávanie zníženej exkrečnej funkcie obličiek napriek normalizovaniu cirkulácie
počas cirkulačnej dysfunkcie došlo k poškodeniu tubulárneho systému – „prerenálne“ akútne renálne zlyhanie sa zmenilo na „intrarenálne“

10. Cirkulačné komponenty akútneho renálneho zlyhania

11. Klinika akútneho renálneho zlyhania
Syndróm
spôsobený náhlym poklesom GFR (často na 20% a menej)  progresívny vzostup hladiny urey a kreatinínu v priebehu hodín alebo dní
Vážny stav s vysokou mortalitou
avšak aj značný stupeň zlyhania je potenciálne reverzibilný pri správnej liečbe
Oligúria
môže byť prvým symptómom akútneho zlyhania (denný výdaj moča < 400ml/24 hodín
Avšak môže byť aj normálna diuréza (neoligurický typ)

12. „Prerenálne“ akútne obličkové zlhanie
Zhoršená perfúzia glomerulov
príčiny: straty telových tekutín, srdcové zlyhanie, systémová vazodilatácia
Aktivovanie sympatikového a R-A systému a vylúčenie vazopresínu spôsobí intrarenálnu vazokonstrikciu
Renálne adaptačné odpovede udržiavajú GFR vo včasných štádiách prerenálneho zlyhania
lokálna tvorba vazodilatačných prostaglandínov
angiotenzín prednostne kontrahuje eferentnú arteriolu
Moč
je koncentrovaný, koncentrácia sodíka je < 40 mmol/l

13. Akútne renálne zlyhanie z dôvodu akútnej tubulárnej nekrózy
Ischemický typ
- postoperačné stavy (hlavne operácie na srdci, aorte a zdĺhavé operácie v brušnej dutine)
- komplikácia popálenín: straty tekutín, myoglobinúria, toxicita antibiotík
- výrazné zlyhanie srdca, sepsa
Nefrotoxický typ
- aminoglykozidové antibiotiká a kontrastné látky : poškodenie mitochondrií, membrán a integrity lyzozómov

18. Klinický priebeh akútneho renálneho zlyhania
Iniciálna fáza
pôsobenie príčiny bez morfologického postihnutia buniek
trvá hodiny až dni
pri vzniku tubulárnej nekrózy GFR klesá na veľmi nízke hodnoty (5-10 ml/min)
Udržiavacia fáza (oligúria až anúria)
GFR zostáva nízka
trvá niekoľko dní až týždňov
progresívny rozvoj urémie
Fáza „návratu“ (diuretická)
regenerácia buniek a zlepšovanie GFR
Zotavovacia fáza

19. Chronické renálne zlyhanie (CRF)
Stupeň redukcie funkčného tkaniva
je dôležitejší pre klinickú manifestáciu CRF ako typ základného ochorenia obličiek
Stupeň zníženia GFR
je dobrým ukazovateľom klinickej manifestácie
Rýchlosť progresie CRF
proteinúria: aktivovanie a proliferácia mezangiálnych buniek, zvýšená produkcia mezangiálnej matrix  glomerulová skleróza
glomerulová hyperperfúzia a hypertenzia: ACE inhibítory spomaľujú proces glomerulosklerózy

20. Progresia renálneho zlyhania pri poklese GFR pod 25%

21. Vylučovanie vody pri CRF
Schopnosť tvorby koncentrovaného moča klesá so znižovaním počtu fungujúcich nefrónov
mechanizmy:
reziduálne nefróny zvyšujú svoju kapacitu vylučovať vodu
GFR reziduálneho nefrónu stúpa, avšak celková GFR klesá
„prísun“ solútov do proximálneho tubulu sa zvyšuje  rezorpcia vody z filtrátu sa znižuje
vznik osmotickej diurézy  polyúria
v normálnych podmienkach (osmolalita moča 1200 mosm/kg) 600 mmol solútov sa vylúči v 500 ml vody; pri CRF (osmolalita 500 mosm/kg) 500 mmol solútov potrebuje 1000 ml vody

22. Schopnosť vylúčiť koncentrovaný moč

23. Acidobázická porucha Hlavná exkrečná funkcia obličiek
vylúčenie protónu a regenerácia bikarbonátov
Metabolická acidóza vzniká keď GFR klesá na 20-30% normy
a) najprv hyperchloremická MA s normálnou aniónovou medzerou
deficit vylučovania H+
sodík sa hlavne rezorbuje s chlórom
b) progresia GFR pod ml/min vedie k MA s veľkou aniónovou medzerou
retencia aniónov
znížená tvorba amóniového iónu (NH4+)

24. Proximal tubule

25. Distal nephron

26. Anion gap
[ Na+ ] - ( [Cl-] + [ HCO3-] ) = mmol.l-1
( ) = 12 mmol.l-1

27. Gastrointestinálne poruchy
Nervový systém
Uremická encefalopatia
elektrolytový rozvrat, intoxikácia liekmi, subdurálny hematóm
znížená spotreba kyslíka mozgom:  vychytávanie glutamínu, znížená tvorba ATP, nadmerný obsah kalcia v mitochondriách
symptomatológia: únava, denná spavosť, poruchy reči, dezorientácia, halucinácie, delírium, kóma
Polyneuropatia
hlavne autonomného NS: posturálnal hypotenzia a impotencia
Gastrointestinálne poruchy
Nauzea, vracanie, čkanie a hnačky

28. Hematologické poruchy
Uremic milieu
Platelet dysfunction
Reduction in
renal mass
Red blood
cell survival
Bleeding tendency
 erythropoetin
erythropoesis
 Red blood cell mass

29. Renálna osteodystrofia
Poruchy koncentrácie kalcia a fosforu  zmenená funkcia prištítnych teliesok
klasická teória: sekundárny hyperparatyreoidizmus  osteitis fibrosa cystica
iné faktory:
Vyššie koncentrácie Ca2+ sú potrebné na inhibíciu sekrécie PTH
Nedostatok kalcitriolu: metabolická inhibícia 1--hydroxylázy v obličkách
- znížená absorpcia kalcia v čreve
- znížená priama inhibícia produkcie PTH

30. Renálna osteodystrofia

31. Cardiovaskulárne manifestácie

32. Poruchy lipidového metabolizmu
Pľúcne manifestácie
„Uremické“ pľúca
mechanizmy: metabolická acidóza, hypervolémia, dysfunkcia ľavej komory
degeneratívne zmeny endotelu, intersticiálna akumulácia tekutiny
Poruchy lipidového metabolizmu
Zvýšené riziko aterosklerózy
hypertriglyceridémia, zvýšené VLDL (znížená aktivita lipolytických enzýmov)
znížený HDL cholesterol