1. Điều trị chống huyết khối trong tai biến mạch máu não

2. Đại cương
Huyết khối được thành lập do sự liên kết của fibrine và các tế bào máu
Có thể gặp tại mọi nơi trong hệ tuần hoàn Tim, động mạch, tĩnh mạch, mao mạch.
Bình thường trong cơ thể có cơ chế kháng đông tự nhiên ngăn chận sự thành lập huyết khối hoặc phân giải các huyết khối đã thành lập.
Khi huyết khối thành lập sẽ gây hẹp, gây tắc mạch máu hay thuyên tắc gây nhồi máu ( não, cơ tim, chi… )

3. Đại cương
Huyết khối động mạch thành lập ở môi trường có tốc độ tuần hoàn máu nhanh, cấu tạo chủ yếu là tiểu cầu bị kết tập và fibrine
Huyết khối tĩnh mạch do ứ trệ tuần hoàn và cấu tạo chủ yếu là hồng cầu và fibrine, ít tiểu cầu
Huyết khối tại các vùng có tốc độ tuần hoàn trung bình thường hỗn hợp hồng câu, tiểu cầu và fibrine

4. Huyết khối động mạch
Huyết khối xảy ra trên nền một bệnh lý mạch máu ( xơ vữa động mạch )
Được thành lập nơi có dòng máu chảy xoáy và có mảng xơ vữa làm rách lớp nội mạc
Lớp dưới nội mạch có các glucoprotein gây kích hoạt hiện tượng kết tập tiểu cầu và hoạt hóa đông máu
Khi động mạch bị tắc thì sẽ có hiện tượng ứ trệ tuần hoàn và huyết khối sẽ có nhiều hồng cầu.
Kết tập tiểu cầu và hoạt hóa hiện tượng đông máu là yếu tố chính.

5. Huyết khối tĩnh mạch
Thường gặp ở chi dưới do ứ trệ tuần hoàn hay tăng áp lực tĩnh mạch do tổn thương các van
Viêm nhiễm thành mạch, thay đổi thành phần của máu cũng là nguyên nhân huyết khối
Cơ chế chính là sự kích hoạt hiện tượng đông máu
Vai trò của kết tập tiểu cầu rất ít.

6. Huyết khối trong buồng tim
Do hiện tượng viêm nội tâm mạc hay các van tim hoặc tổn thương nội tâm mạc do nhồi máu cơ tim hoặc trên các van tim nhân tạo
Cơ chế là do kích hoạt hiện tượng đông máu
Tuy nhiên cơ chế kết tập tiểu cầu là yếu tố góp phần làm nặng thêm

7. Các thuốc điều trị chống huyết khối
Kháng đông Heparine và heparine phân tử lượng thấp (LMWH), warfarin
Chống kết tập tiểu cầu Ức chế men COX : aspirine Ức chế AMP : Ticlopidine, Clopidogrel Ức chế men Phosphodiesterase : Dipyridamol Ức chế men GP IIb/IIIa : abcimab
Thuốc ly giải huyết khối Streptokinase, tPA, rTPA.

8. Vai trò tiểu cầu trong thành lập huyết khối
Lỏi lipid
Động mạch xơ vửa
Mảng xơ vửa bị rách
Tiểu cầu gắn vào
Kích hoạt
Kết tập
Thành lập
Huyết khối
Tắc động mạch
Thành mạch tổn thương 
Rách mảng xơ vửa  Sự tiếp xúc với collagen dưới nội mạch và
các chất kích hoạt hiện tượng kết tập
Nhồi máu
cơ tim
Nhồi máu não
Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.

9. Cơ chế tác động của các thuốc chống kết tập tiểu cầu
Clopidogrel
ADP
Dipyridamole
Ticlopidine HCl
ADP
phosphodiesterase
ADP
Gp IIb/IIIa
Collagen Thrombin TXA2
(Thụ thể Fibrinogen)
Kích hoạt
COX
TXA2
Aspirin
ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.

10. Aspirin- Chống kết tập tiểu cầu Ức chế men cyclooxygenase
Aspirin (acetylsalicylic acid)
Hấp thu nhanh ở dạ dày và ruột, bán hủy 40 phút
Liều 100mg ức chế hoàn toàn tổng hợp TXA2
Tác dụng sau khi uống phút
Thời gian máu chảy trở về bình thường sau 48 giờ nhờ các tiểu cầu mới phóng thích

11. Chống kết tập tiểu cầu - thienopyridine Ức chế thụ thể ADP
Clopidogrel (Plavix)
Phải biến dưỡng thành dạng hoạt động
Tác dụng sau 3-5 ngày, thời gian tác dụng kéo dài 4-8 ngày
Ticlopidine (Ticlid)
Giảm bạch cầu nặng 1% so với 0.1% khi dùng clopidogrel; thường hồi phục được
thrombotic thrombocytopenic purpora (TTP) 0.02%, xảy ra sau khi dùng 4-8 tuần, rất nặng O O C
CH3 N
· H2SO4 S Cl
clopidogrel bisulfate N
· HCl S Cl
ticlopidine HCl

12. Chống kết tập tiểu cầu – Đối vận GP IIb/IIIa
Abciximab (c7E3 Fab, ReoPro)
Kháng thể đơn dòng của GP2b3a
Eptifibatide (peptide, Integrilin)
Tirofiban (nonpeptide, Aggrestat)

13. Chỉ định của thuốc chống kết tập tiểu cầu
Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não
Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Điều trị nhồi máu não

14. Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não
Aspirine với liều mg/ngày
US Physician Health Study và British Doctors' Trial Không có kết quả
Hypertension Optimal Treatment (HOT) 9391 cao huyết áp uống 75mg aspirin/ngàyvà 9391 bệnh nhân dùng placebo Có hiệu quả làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim nhưng không làm giảm nguy cơ nhồi máu não Tăng nhẹ nguy cơ chảy máu

15. Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Aspirine
The antiplatelet Trialists' Collaboration Làm giảm nguy cơ nhồi máu tái phát
Tác dụng phụ chủ yếu là tiêu hóa Xuất huyết tiêu hóa 2.6% Đau thượng vị, loét dạ dày
Liều khuyến cáo mg/ngày (Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy.)
Chi phí điều trị 3 USD/tháng

16. Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Ticlopidine
Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) So sánh tác dụng 500mg ticlopidine và 1300 aspirine trong hơn 5 năm trên 3069 bn Hiệu quả cao hơn aspirine trên cả hai phái
Canadian-American Ticlopidine Study (CATS) Hiệu quả cao hơn aspirine
Tác dụng phụ cần lưu ý là tiêu chảy, giảm bạch cầu (1%) Suy tủy, thrombotic thrombocytopenic purpura
Theo dỏi bạch cầu mổi 2 tuần trong 3 tháng đầu
Chi phí điều trị USD/tháng

17. Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Clopidogrel Clopidogrel versus aspirine in patients at risk of ischemic events trial (CAPRIE) Thực hiện trên bn so sánh clopidogrel 75mg/ngày với aspirine 325mg/ngày
Với liều 75mg/ngày Có hiệu quả hơn aspirine trong phòng ngừa tái phát tai biến thiếu máu não Ít tác dụng phụ về dạ dày hơn aspirine
Tác dụng phụ : giảm bạch cầu
Chi phí điều trị 90 USD/tháng

18. Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Aspirine 50mg và Dipyridamole 400mg ( Agrenox )
European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) bn
Giảm nguy cơ tái phát 37% so với 22% khi dùng aspirine một mình
Không làm tăng tỉ lệ biến chứng xuất huyết
Chi phí điều trị 80 USD/tháng

19. Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh tim gây thuyên tắc ( rung nhĩ )
Chỉ định chính là kháng đông uống
Tuy nhiên có thể dùng Aspirine trong các trường hợp chống chỉ định kháng đông
Aspirine làm giảm 25% nguy cơ nhồi máu do thuyên tắc trong các trường hợp rung nhĩ không do bệnh van tim
Có thể phối hợp Aspirine và Clopidogrel trong phòng ngừa biến chứng mạch vành nhưng chứa chứng minh hiệu quả trong nhồi máu não

20. Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh nhân phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnh
Aspirine được sử dụng ngay sau khi phẫu thuật bóc tách nội mạc
Liều khuyến cáo là mg/ngày

21. Điều trị nhồi máu não
Theo hai nghiên cứu International Stroke Trial (IST) và Chinese Acute Stroke Trial (CAST) thực hiện trên bn
Aspirine với liều mg dùng trong 48 giờ sau khi xảy ra tai biến, dùng trong 2-4 tuần làm giảm tỷ lệ tử vong và tăng khả năng hồi phục

22. Một số vần đề khi dùng aspirine
Liều thấp nhất có hiệu quả
Vai trò của sự tổng hợp TXA2 và PGI2
Các tác dụng của aspirine không liên quan tới TXA2

23. Liều thấp nhất của aspirine
Điều trị tai biến 160mg/ngày theo IST và CAST
Điều trị phòng ngừa EPSP2 ( European Stroke Prevention Study ) 50mg
Dutch TIA Study : liều 30mg tương đương 238mg
ACE trial ( Acetylsalicyclic Acid and Carotid Endarterectomy ) Liều hiệu quả hơn liều mg
Có thể dùng mg phòng ngừa thứ phát
160mg trong điều trị tai biến nhồi máu não

24. Vai trò của sự tổng hợp TXA2 và PGI2
Aspirine ức chế COX1 gấp lần COX2
TXA2 có tác dụng kết tập tiểu cầu và co mạch PGI2 có tác dụng kháng kết tập và dãn mạch
Khi dùng liều cao tác dụng kháng kết tập tiểu cầu của aspirine giảm có lẽ do ngăn chặn sự thành lập PGI2 qua ức chế COX2

25. Các tác dụng của aspirine không liên quan tới TXA2
Một số dụng của aspirine không liên quan tới TXA2
Đây là các tác dụng phụ thuộc vào liều và thường phải dùng liều rất cao
Aspirine ngăn chận quá trình đông máu khi dùng liều rất cao vì có dụng kháng vitamin K
Ngăn chận sự tổng hợp thrombin

26. Chống chỉ định aspirine
Tai biến mạch máu não
Đang sử dụng aspirine Có
Không
Tiếp tục và tăng liều aspirine hoặc chuyển sang clopidogrel. Ticlopidine, aspirine/dipyridamol
Chống chỉ định aspirine
Clopidogrel
Aspirine, Clopidogrel
Hay Aspirine/dipyridamol
Bằng chứng bệnh lý mạch vành nặng
Aspirine hay clopidogrel
Antiplatelet therapy consensus meeting
New York City Dec

27. Các thuốc kháng đông Heparine Tác dụng kháng thrombin
Heparine phân tử lượng thấp (LMWH) Tác dụng chống kích hoạt yếu tố Xa Tác dụng kháng thrombin rất ít Dể sử dụng hơn heparine
Kháng vitamin K Warfarin

29. Heparine và Heparine phân tử lượng thấp
Heparine phân tử lượng thấp được ưa chuộng vì Không cần theo dõi cận lâm sàng về đông máu Tác dụng có thể dự đoán được tác dụng theo liều sữ dụng Thời gian tác dụng lâu Không có các biến chứng thường gặp ở heparine
Enoxaparine Dùng với liều 1mg/kg/mổi 12 giờ tiêm dưới da

30. Heparine và Heparine phân tử lượng thấp
Chỉ định trong điều trị nhồi máu não do xơ mở động mạch
Unfractionated heparin, LMW heparins, and heparinoids have not been shown to reduce mortality or stroke-related morbidity when used within 48 hours of onset in patients with acute ischemic stroke.
Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic stroke: report of the Joint Stroke Guideline Development Committee of the American Academy of Neurology and the American Stroke Association (a division of the American Heart Association). Neurology Volume 59 • Number 1 • July 9, 2002

31. Heparine phân tử lượng thấp
Chỉ định điều trị Trong huyết khối tĩnh mạch não heparine phân tử lượng thấp được chỉ định, ngay cả trường hợp nhồi máu có xuất huyết, tuy nhiên nếu có máu tụ thì không sử dụng.
Sau giai đoạn cấp sẽ dùng kháng đông uống trong 3-6 tháng.
Trong bóc tách động mạch cảnh và động mạch cột sống tự phát hay sau chấn thương

32. Các thuốc kháng đông đường uống
Warfarin Cơ chế tác dụng kháng vitamin K ngăn chận thành lập các yếu tố đông máu lệ thuốc vitamin K Prothrombin Yếu tố VII, IX, X, Protein C, Protein S
Yếu tố VII thường giảm sau 24 giờ, yếu tố II giảm 50% sau 3 ngày
Tác dụng của Warfarin rất thay đổi tùy theo tuổi, phái, thức ăn, các thuốc đang sử dụng
Theo dỏi bằng International Normalized Ratio (INR)

33. Cơ chế tác dụng của Warfarin
Vitamin K
Đối kháng
Vitamin K
VII
Ức chế tổng hợp các yếu tố phụ thuộc Vitamin K IX X II
Warfarin

34. Chỉ định thuốc kháng đông uống
Các thuốc kháng đông uống được chỉ định trong phòng ngừa nhồi máu não do thuyên tắc từ tim
Các bệnh tim gây thuyên tắc có chỉ định kháng đông là Rung nhĩ Bệnh van tim Van nhân tạo
Thuyên tắc do viêm nội tâm mạc là chống chỉ định

35. Chỉ định thuốc kháng đông trong rung nhỉ
Đối tượng
INR
Nhận xét
<65 tuổi, không yếu tố nguy cơ
Không chỉ định
Dùng Aspirine mg/ngày
<65 tuổi, có yếu tố nguy cơ
2-3
65-75 không yếu tố nguy cơ
Có thể cân nhắc giửa aspirine và warfarin
65-75 có yếu tố nguy cơ
Trên 75
Các yếu tố nguy cơ :cơn thoáng thiếu máu, nhồi máu não, tiền căn thuyên tắc, van nhân tạo, cao huyết áp, bệnh van hậu thấp
Sixth ACCP Guidelines: Antithrombotic therapy in atrial fibrillation

36. Các thuốc ly giải huyết khối
Streptokinase
Phản ứng dị ứng
Urokinase
Kích hoạt plasmin mô
t-PA
rt-PA (altepalse)
r-PA (reteplase)
TNK-rt-PA
Các thuốc thế hệ thứ 3
n-PA (lanoteplase)
bat-PA (Desmodus rotundus)

37. Chỉ định của rtPA
Được dùng từ 1997 trong nhồi máu não trong 3 giờ đầu 0.9mg/kg tối đa 90mg , 10% bolus, 90% truyền TM trong 60 phút
Tôn trọng chỉ định và chống chỉ định theo thử nghiệm của NINDS
( National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Study Group )
Tỷ lệ lợi ích/nguy cơ thấp, chi phí cao
Tại Hoa Kỳ chỉ có 2% bệnh nhân tai biến được điều trị với rtPA

38. Kết luận
Sử dụng Aspirine trong 48 giờ đầu làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ thương tật trong nhồi máu não Sự thuyên giảm này tuy ít nhưng có ý nghỉa thống kê
Aspirine, Ticlopidine, Clopidogrel, Aspirine/Dipyridamol đều có kết quả trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Heparine, LMWH không hiệu quả trong điều trị nhồi máu. Nhưng có hiệu quả trong huyết khối tĩnh mạch
Kháng đông uống và chống kết tập tiểu cầu có hiệu quả phòng ngừa nhồi máu do thuyên tắc trên bệnh van tim hay rung nhĩ

39. Xin cám ơn