The Fiber-Optic Club Protein misfolding and amyloid diseases

Proteins

Protein folding

Models of protein folding Christian Anfinsen Nobel Prize 1972

Protein misfolding and disease Loss of function or Gain of toxicity Genetic or Sporadic (some proteins are natively unfolded)

A major group of protein misfolding diseases A self-assembly process of a single protein that leads to the formation of large and well-ordered fibrillar structures Formed by a verity of proteins The amyloids are cytotoxic and cell destruction is co-localized with amyloid deposits Amyloid Fibril Formation

Amyloid fibrils are the hallmark of major human disorders of the current era Fibrils of different origins share common characteristic, however there is no homology between amyloid-forming proteins The diseases are predominantly sporadic and manifested late in life

בתחילת המאה העשרים: גילוי משקעים של חומרים לא מזוהים בניתוחים שלאחר המוות 1906 רופא גרמני בשם Alois Alzheimer מאבחן משקעים לא מזוהים במוחה של חולה מבוגרת שסבלה בשיטיון וחוסר תפקוד קוגניטיבי 1901 Eugene Opie,רופא אמריקאי, מזהה בניתוח שלאחר המוות משקעים באיי הלבלב אצל חולי סכרת

Alzheimer’s disease About 5% of men and women ages 65 to 74 have Alzheimer's disease, and nearly half of those age 85 and older may have the disease. Official NIH estimation

למעלה מ-11 מליון חולים בסכרת מסוג 2 (סכרת מבוגרים) בארה"ב מספר חולים בארה"ב (באלפים)

איך כל זה קשור ל"פרה המשוגעת" ? מחלת קרויצפלד-יעקבCreutzfeldt-Jakob Disease - CJD)) היא מחלת עמילואידית טיפוסית במוחם של החולים מופיעים משקעים עמילואידים הנמצאים בהתאמה לאובדן תפקוד מוחי למחלה בסיס משפחתי (גנטי) שאז היא מופיעה בשנות הארבעים או החמישים או שהיא יכולה להופיע באופן אקראי (ספוראדי) בגיל מבוגר יותר, אך בשכיחות נמוכה מאוד (אחד למיליון) הנקודה היהודית: מוטציה בקרב יהודי צפון-אפריקה, בעיקר ממוצא לובי גורמת ל-CJD גנטי

שנות ה-90 באנגליה: הפתעה – חולים צעירים ב-vCJD אותם סימנים פתולוגיים של CJD (חוסר תפקוד קוגניטיבי, עמילואידים במוח, ופגיעה ברקמת המוח) – אך בתדירות גבוהה מאחד למיליון ורוב החולים בשנות העשרים והשלושים לחייהם (ללא מוטציה משפחתית) החולה הצעירה ביותר, זואי ג'פריס, בת ה-14 נפטרה ב ה-14 נפטרה ב

בשנות השמונים (לראשונה ב-1984): פרות חולות במחלת עצבים מוזרה עם פתולוגיה מוחית דומה ל-CJD בני-אדם חולים ב-CJD פרות חולות ב-BSE – תסמונת "הפרה המשוגעת" מוח דמוי ספוג

מחלה מסתורית בשם קורו מחלת מסתורית גרמה לניוון מוחי ומוות קרלטון גיידצ'ק (חתן פרס נובל) גילה כי מקור המחלה בנוהג אכילת מוחות הנפטרים עם הפסקת המנהג הקניבאלי המחלה נעלמה

פרה חולה במחלה דמוית CJD הדבקה של פרות נוספות ע"י האכלה קניבאלית בקמח עצמות האכלה קניבאלית בקמח עצמות הדבקה של בני-אדם ע"י אכילה של פרות חולות (ע"פ החשד בעיקר מח עצם) (ע"פ החשד בעיקר מח עצם) סטנלי פרוסינר (חתן פרס נובל): החלבונים העמילואידים הם הגורם המדבק ! העמילואידים הם הגורם המדבק !

Amyloid fibrils are well-order structures at the nanometric-scale Jiménez et al., EMBO J., 1999 Sikorski et al., Structure, nm

The native protein undergoes a structural transition into  -sheet structures Soto (2003) Nature reviews

Amyloid formation is a process of molecular recognition and self-assembly Gazit (2002) Angew. Chem.

Fibrils or prefibrillar oligomers?

Amyloid plaques in the eye Early detection of Alzheimer’s using photoacoustic spectroscopy