Základy FARMAKOKINETIKY Absorpcia Eliminácia Koncentrácia AUC Čas (t) Typický obrázok – priebeh koncentrácie liečiva v čase... ... Deje prebiehajúce v čase ..... Sledovať predovšetkým koncentráciu liečiva MUDr. Zoltán Kállay, CSc. Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LFUK, Bratislava

Základy farmakokinetiky Farmakokinetika – súčasť farmakológie – skúma liečivá z hľadiska ich pohybu a osudu v organizme - kinetikos κινητικός - kinein κινειν Farmakokinetika je súčasťou farmakológie Aby liečivo účinkovalo – musí sa do organizmu dostať, - musí byť v dostatočnej koncentrácii v mieste účinku - musi sa podat vo vhodnom mnozstve, vo vhodnom case.... Skúma „chemikálie“ z hladiska „pohybu“ a „osudu“ v organizme „Farmakon“ .... „kinein“ ÷ „kinetikos“ ....

Základy farmakokinetiky Liečivá sa podávajú s cieľom vyvolať (dosiahnuť) odpoveď – smerujúcu k uzdraveniu organizmu „Cesta“ - od podania k efektu - je zatiaľ zahalená rúškom tajomstva.... ... Prebieha celý rad dejov, ktoré možno zaradiť do dvoch základných kategórií: Po podaní – čo nastane? – „vstup“ do organizmu a „transport“ ÷ premiestňovanie = deje prebiehajúce v čase.

Základy farmakokinetiky To je „KINETIKA“ ... FK = pohyb a osud podaného liečiva, látky, chemikálie, ... „distribúcia“ v organizme Časť „tajomstva“ je už odhalená – už je „šero“ (nie tma) ... Ešte chýba tá „druhá“ kategória dejov: To znamená po tom, ked už je liečivo „rozdistribuované“, následne nastáva „reakcia“ , účinok, = odpoveď = f-dynamika

Základy farmakokinetiky Pokračovanie prezentácie sa bude venovať časti “farmakokinetika“

Základy farmakokinetiky Farmakokinetika – skúma časový priebeh koncentrácie liečiva - prípadne jeho metabolitov - v organizme prispieva k optimalizácii farmakoterapie: vhodná dávka vhodný dávkovací režim vhodná lieková forma Ešte raz „vychválenie“ potreby a významu PK – optimalizácia terapie - Koľko podať Kedy podať Spôsob podania – ktorou „cestou“ V akej forme podať .... ATĎ. ako malinový koláč - adme „prečo to potrebujeme? – terapeutická šírka

Základy farmakokinetiky Eliminácia Liečivá majú FARMAKOKINETICKÉ vlastnosti - tie sa vztahujú (prejavujú) k procesom pohybu liečiva – ADME = Jednotlive oblasti, „etapy“, deje - po podani: FK je charakterizácia – poznatky o týchto procesoch (kvatifikácia) Po iv priamo do systemovej cirkulacie Po inych sposoboch podania = nastava ABSORPCIA = z miesta podania do cirkulacie Krvnym obehom sa rozdistribuuje do organov, tkaniv, az do receptorov (tam ZACINA farmakodynamika) Liečivo „chemikalia“ neostava v organizme „VEČNE“, ale sa metabolizuje najmä v peceni alebo sa vyluci priamo najmä cez oblicky do mocu Metab+exkrecia = eliminacia ... Preco sa liečivo „pohybuje“ – aky ma „impulz“??

Základy farmakokinetiky A Predpoklady pohybu liečiva v organizme 1. krvný obeh (cirkulácia) 2. prechod cez biologické membrány Cez kapiláry do tkaniva Cez epitel z GIT do krvi Cez bunk. membranu do hepatocytov Cez glomerulus do mocu + tubularny system.... To zn. ze taky „univerzalny“ jav je prechod cez biologicke membrany /// prechod=prestup „prekonavanie bariér“

Základy farmakokinetiky 2. prechod cez biologické membrány „iba voľná frakcia“ Fyzikálno-chemické vlastnosti molekuly liečiva: - molekulová hmotnosť, - charakter - hydrofilita, lipofilita, - ionizovateľnosť – acidobázické vlastnosti Cez membrány prechádza iba voľná frakcia liečiva (neviazaná) Prechod ovplyvňujú fyzikálno-chemické vlastnosti molekuly ...

Základy farmakokinetiky 2. prechod cez biologické membrány transportné mechanizmy Pasívne Aktívne Pinocytóza Pinocytosis is an important transport process in mammalian cells, particularly intestinal epithelial cells and renal tubular cells. Drugs that exist in solution as molecular aggregates, have large molecular masses themselves, or are bound to macromolecules may be transferred across membranes by pinocytosis.

Základy farmakokinetiky Farmakokinetické parametre PRIMÁRNE: distribučný objem rýchlostná konštanta absorpcie (ka) a eliminácie (ke) klírens biologická dostupnosť SEKUNDÁRNE: polčas eliminácie plocha pod krivkou koncentrácie koncentrácia v ustálenom stave, atď. Primárne FkP: charakteristiky daného organizmu Sekundárne FkP: odvodené od primárnych parametrov

Základy farmakokinetiky

Základy farmakokinetiky Distribučný objem, Vd Dávka D = 300 mg Koncentrácia C = 10 µg/ml Distribučný objem Vd = 30 l ... úmernosť medzi podanou dávkou a koncentráciou 300 mg Dávka – 300 Meranie – dostupná tekutina – krv, vo FK sa často používa Konce 10 ng/ml Vypočet Vd je primarny parameter – charakteristický pre dané liečivo Aj cez jednotky sa to dá odvodiť

Základy farmakokinetiky Liečivo A 200 mg Liečivo B 200 mg Liečivo C 200 mg Cievne riečisko Tkanivá Koncentrácia 20 mg/l 200 mg/l 2 mg/l Distribučný objem 10 litrov 1 liter 100 litrov

Základy farmakokinetiky Clearance, klírens Súvisí s „odstraňovaním“ liečiva z organizmu Eliminácia = biotransformácia + exkrécia Liečivo neostane „VEČNE“ v organizme – metab + exkrecia Pečeň obličky Klírens je objem teles. Tekutiny – plazmy, ktorý sa za jednotku času úplne očistí od liečiva Jednotky ml/min klírens je obličkový, hepatálny atď – total body clearance Cl tot ml/min http://pdfreedownload.com/pdf/pharmacokinetics-lkask-fakulta-9025037.html

Základy farmakokinetiky Priebeh koncentrácie liečiva v čase Lineárny graf Počet polčasov % z dávky 1 50,0 2 75,0 3 87,5 4 93,8 5 96,9 t1/2 polčas poklesu koncentrácie

Základy farmakokinetiky Množstvo eliminované za časový interval je úmerné východiskovej (predchádzajúcej) hodnote

Základy farmakokinetiky Množstvo eliminované za časový interval je KONŠTANTNÉ C = C0 - kt

Základy farmakokinetiky Farmakokinetické parametre PRIMÁRNE: distribučný objem klírens, clearance biologická dostupnosť Klírens

Základy farmakokinetiky Biologická dostupnosť, F Fenomén prvého prechodu pečeňou „Biologicky dostupná frakcia“ liečiva „Absorbovaná frakcia“ liečiva

Základy farmakokinetiky Opakované podávanie; rovnovážny stav, steady state „Steady state 198,4 199,2 193,8 196,9 187,5 z praktického pohľadu nastáva po 4 – 5 polčasoch eliminácie 175 150 93,8 96,9 98,4 99,2 99,6 87,5 100 75 50 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. t1/2 Time Koncentrácia v rovnovážnom stave:  = interval podávania (napr. 8 hod)

Základy farmakokinetiky A D M E metabolizácia  biotransformácia .... čo organizmus robí s liečivom všeobecný proces pre : živiny, aminokyseliny, toxíny, ... LIEČIVÁ xenobiotiká = cudzorodé látky

Základy farmakokinetiky Metabolizmus liečiv = biochemická modifikácia ... výsledné molekuly sa ľahšie – ochotnejšie vylučujú Biochemické deje: Fáza I. oxidácia, redukcia, hydrolýza, ... – výsledná molekula býva hydrofilnejšia Fáza II. konjugácia s kys. glukurónovou, k. sírovou, s glutatiónom, glycínom – výsledná molekula má vyššiu molekulovú hmotnosť

Základy farmakokinetiky Možné scenáre: aktívne liečivo  neaktívny metabolit aktívne liečivo  aktívny metabolit neaktívne liečivo = „prodrug“  aktívny metabolit aktívne liečivo  toxický metabolit

Základy farmakokinetiky Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu: B) indukcia – zvýšená syntéza => zvýšená biotransformácia rifampicín, fenytoín, karbamazepín, ... C) inhibícia - naopak cimetidín, erytromycín, ketokonazol, grapefruit, ... ........... CYP3A4, CYP1A grapefruit inhibuje CYP3A4 v stene tenkeho creva – preto!!! ZVYSI absorpciu felodipinu (PRETO GRAPE NEOVPLYVNI IV PODANE LIEČIVA) – na felodipíne sa tento vplyv džúsu objavil :) a moze vzniknut predavkovanie zvyseny Cmax aj AUC ... ucinok grapefruitu pretrvava aj 24 hod.... aj: dihydropyridíny, ciklosporín, verapamil, lovastatín, astemizol, ... Cimetidín ovplyvňuje veľa rôznych izoenzýmov CYP450 → takmer „univerzálny“ inhibítor

Faktory ovplyvňujúce účinok liečiv vonkajšie: - charakteristiky lieku, jeho cesty aplikácie, dávok, intervalov, ... - dajú sa pomerne ľahko zmeniť  vnútorné: - charakteristiky pacienta - zmena je nemožná alebo veľmi náročná

Mechanizmy účinkov liečiv súčasť farmakodynamiky Objasňuje účinok látky na základe jej zásahu do fyziologických alebo biochemických pochodov

účinky špecifické / nešpecifické reakcie s definovanými receptormi agonisty / antagonisty ← transmitery ovplyvnenie enzýmov inhibítory AChE, MAO, ACE, ... interferencie so špecifickými transportnými systémami probenecid, kokaín kovalentné väzby cytostatiká a DNA kokaín: inhibícia spätného vychytávania noradrenalínu cytostatiká sa v jadrách buniek spravidla neviažu na jadrové receptory, ale priamo na nukleotidy DNA

- proteíny, ktoré fyziologicky pôsobia ako väzboví partneri Účinná látka sa v organizme musí naviazať na reakčného partnera, aby vyvolala účinok. - proteíny, ktoré fyziologicky pôsobia ako väzboví partneri pre telu vlastné transmitery → receptory 1. nesú špecifické väzbové miesto len pre jeden určitý transmiter 2. po väzbe transmitera zmenia konformáciu, prípadne funkčný stav receptorového proteínu ! väzba signálnej látky → zmena funkcie bunky 1. a 2. – definičné vlastnosti receptorov

Hlavné charakteristiky účinku liečiv na receptory (všeobecne): afinita – miera schopnosti farmaka (liečiva) naviazať sa na receptor a vytvoriť F-R komplex vnútorná aktivita (VA) – schopnosť farmaka vyvolať takú zmenu v usporiadaní receptora, ktorá umožňuje alebo vyvoláva ďalší dej v reakčnom reťazci – biologickú odpoveď

→ zásadné rozdelenie liečiv podľa typu účinku na receptoroch: agonista – má afinitu aj vnútornú aktivitu; na relatívnej škále VA od 0 po 1 môže byť jeho max. VA = 1 antagonista – má afinitu, ale nemá vnútornú aktivitu; jeho väzba na receptor nevyvolá biologickú odpoveď, VA = 0 parciálny agonista (dualista) – má afinitu a jeho vnútorná aktivita je niekde medzi krajnými hodnotami 0 a 1 podľa okolností sa voči iným farmakám alebo endogénnym transmiterom niekedy môže uplatniť ako agonista, inokedy ako antagonista