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Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs)
Dr. F. Neuschäfer-Rube
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Cyclin-abhängige Kinasen: Motoren und Schalter des Zellzyclus
Dr. F. Neuschäfer-Rube
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Der Zellzyklus M S
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Der Zellzyklus M S = DNA-Synthese (Replikation)
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Verteilung der Chromosomen
Der Zellzyklus M = Mitose Verteilung der Chromosomen S = DNA-Synthese
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Der Zellzyklus: Teilschritte der Mitose
Prophase Metaphase Anaphase Telophase
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Der Zellzyklus M = Mitose G2 G1 S = DNA-Synthese
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Der Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1
S = DNA-Synthese
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Der Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese
G1 = Zellwachstum S = DNA-Synthese
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Der Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese
G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand z.B. ausdifferenzierte Zellen S = DNA-Synthese
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Kontrollpunkte des Zellzyklus
M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Wie wird der korrekte Abblauf des Zellzyklus kontrolliert? Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese
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Kontrollpunkte des Zellzyklus
M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Wie wird der korrekte Abblauf des Zellzyklus kontrolliert? Kontrollpunkte Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese
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Kontrollpunkte des Zellzyklus
M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht? S = DNA-Synthese
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Kontrollpunkte des Zellzyklus
M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren? S = DNA-Synthese
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Kontrollpunkte des Zellzyklus
M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum G2-Kontrolle Replikation vollständig? DNA intakt? Go = Ruhezustand Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren? S = DNA-Synthese
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Kontrollpunkte des Zellzyklus
Metaphasen-Kontrolle korrekte Chromosomenanlagerung? M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum G2-Kontrolle Replikation vollständig? DNA intakt? Go = Ruhezustand Restriktionspunkt intern: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren? S = DNA-Synthese
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Kontrollpunkte des Zellzyklus
M = Mitose G2 G1 Durch welche biochemischen Faktoren wird der Übergang der Zellzyklusphasen reguliert? Go S
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Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs
Leland H Hartwell
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Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs
Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 25°C 35°C
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Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs
Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 35°C 25°C nicht CDC-Mutanten Knospung 35°C Eintritt in den Zellzyklus
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Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs
Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 35°C 25°C nicht CDC-Mutante CDC-START-Mutante 35°C kein Eintritt in den Zellzyklus
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Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs
Identifizierung des CDC-START Gens CDC-START-Mutante 35°C 35°C Wt Gen X Wt CDC-START-Gen
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Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs
Identifizierung des CDC-START-Gens CDC-START-Mutante 35°C 35°C Wt Gen X Wt CDC START Gen Analyse Cyclin-abhängige Kinase (CDK)
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Entdeckung Cyclin-abhängiger Kinasen (CDKs):
Medizin Nobelpreis 2001 Leland H Hartwell Paul Nurse Tim Hunt CDKs der Hefe Cycline des Seeigels
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Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine
C.L. Card et al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK regulatorische Untereinheit: Cyclin
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Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine
C.L. Card et.al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK - Serin/Threonin-Kinasen - Hefe: eine CDK - Säugetiere: CDK1 - CDK7 - hohe Identitität - konservierte Cyclin-Bindungsstelle regulatorische Untereinheit: Cyclin
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Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine
C.L. Card et.al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK - Serin/Threonin-Kinasen - Hefe: eine CDK - Säugetiere: CDK1 - CDK7 - hohe Identität - konservierte Cyclin-Bindungsstelle - regulatorische Untereinheit: Cyclin - Cyclin A-H - heterogene Proteinfamilie - zyklische Konzentrationsänderungen im Zellzyklus - Kernlokalisation
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CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus
Go M CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G2 G1 G1/S-Phasen Übergang Restriktionspunkt S CDK2/CyclinE
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CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus
Go M CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G2 G1 G1/S-Phasen Übergang Restriktionspunkt S CDK2/CyclinA CDK2/CyclinE
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CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus
CDK1/CyclinB Go M G2/M-Phasen Übergang CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G2 G1 G1/S-Phasen Übergang Restriktionspunkt S CDK2/CyclinA CDK2/CyclinE
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CDKs: Motoren des Zellzyklus
Welche "Motorwirkung" haben CDKs im Zellzyklus ? Durch die Phosphorylierung welcher Substrate werden Zellzyklusphasen eingeleitet ?
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CDK Substrate: Initiation der S-Phase
Bedeutung von CDKs bei der Initiation der S-Phase
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CDK Substrate: Initiation der S-Phase
Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A B -COOH
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CDK Substrate: Initiation der S-Phase
Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A B -COOH Bindung des Transkriptionsfaktors E2F
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CDK Substrate: Initiation der S-Phase
Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A B -COOH Bindung des Transkriptionsfaktors E2F Rb wirkt als Tumorsupressorgen
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CDK Substrate: Initiation der S-Phase
Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A B -COOH Bindung des Transkriptionsfaktors E2F E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion von S-Phase Genen
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CDK Substrate: Initiation der S-Phase
Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa P P P P P P P P P P NH2- A B -COOH Bindung des Transkriptionsfaktors E2F E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion von S-Phase Genen Rb wirkt als Tumorsupressorgen
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CDK Substrate: Initiation der S-Phase
Rb Rb E2F Repression E2F-kontrollierter Gene
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CDK Substrate: Initiation der S-Phase
Cyclin E CDK 2 P P P Rb Rb Rb E2F E2F Repression E2F-kontrollierter Gene Induktion E2F-kontrollierter Gene
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E2F: Initiator der S-Phase
E2F-kontrollierter Gene Cyclin E CDK 2 P P P DNA-Pol I Rb dNTP-Synth. E2F
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E2F: Initiator der S-Phase
E2F-kontrollierter Gene Cyclin E CDK 2 Cyclin E P P P DNA-Pol I Rb dNTP-Synth. E2F E2F positiv autoregulatorischer Verstärkungsmechanismus!
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E2F: Initiator der S-Phase
E2F-kontrollierter Gene Cyclin E CDK 2 Cyclin E P P P DNA-Pol I Rb "Lawinenhafter" Übergang über den Restriktionspunkt dNTP-Synth. E2F E2F positiv autoregulatorischer Verstärkungsmechanismus! S-Phase
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CDK Substrate: Mitose Bedeutung von CDKs bei der Mitose
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Ein Teilschritt der Mitose ist die Auflösung der Kernmembran
CDK Substrate: Mitose Ein Teilschritt der Mitose ist die Auflösung der Kernmembran Interphase Mitose
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CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina innere Kernmembran
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CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina Mitose Desintegration
der Kernlamina Auflösen der Kernmembran
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CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina ATP Mitose Desintegration
Cyclin B Mitose CDK 1 Desintegration der Kernlamina Auflösen der Kernmembran
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CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina Laminnetzwerk Lamintetramer
ATP Cyclin B Mitose CDK 1 Desintegration der Kernlamina Auflösen der Kernmembran
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CDK Substrate: Mitose Chromatin Kernlamina Laminnetzwerk Lamintetramer
ATP Cyclin B ATP Mitose CDK 1 -P P- Desintegration der Kernlamina -P P- Auflösen der Kernmembran phosphorylierte Lamindimere
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CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus
CDK1/CyclinB Lamin-P Go M G2/M-Phasen Übergang CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G2 G1 G1/S-Phasen Übergang Restriktionspunkt S Rb-P E2F CDK2/CyclinA CDK2/CyclinE
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CDKs: Schalter des Zellzyklus
Wie wird die Aktivität der CDKs im Zellzyklus an- und ausgeschaltet?
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Regulation der CDK-Aktivität
inaktiv CDK
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Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration
inaktiv inaktiv CDK
63
Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration
inaktiv inaktiv CDK ATP P Threonin-Kinase (CAK) CDK Cyclin T160 P nur CDK-Cyclin Komplexe sind Substrate aktiv P
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+ CAK
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Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration
inaktiv inaktiv CDK ATP Cyclinkonzentration Threonin-Kinase (CAK) CDK Cyclin T160 P aktiv P
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Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration
Wie wird die Konzentration der Cycline im Zellzyklus reguliert? Cyclin
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Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration
Wie wird die Konzentration der Cycline im Zellzyklus reguliert? Neusynthese durch transkriptionelle Induktion Cyclin
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Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion
Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten P
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Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion
WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten WF-R P
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Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion
WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten WF-R Proteinkinasen TF-OH TF-O-P P
72
Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion
WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten WF-R Proteinkinasen TF-OH TF-O-P immediate early genes P
73
Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion
WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten WF-R Proteinkinasen c-jun/c-fos (TF) TF-OH TF-O-P immediate early genes P
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Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion
WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten WF-R Proteinkinasen c-jun/c-fos (TF) c-jun TF-OH TF-O-P c-fos immediate early genes delayed genes P
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Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion
WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten WF-R Cyclin D Cyclin E CDK2 CDK4 Proteinkinasen c-jun/c-fos (TF) c-jun TF-OH TF-O-P c-fos immediate early genes delayed genes P
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Regulation der Cyclinkonzentration: transkriptionelle Induktion
WF Beispiel: Induktion durch Wachstumsfaktorsignalketten WF-R Cyclin D Cyclin E CDK2 CDK4 Proteinkinasen c-jun/c-fos (TF) c-jun TF-OH TF-O-P c-fos immediate early genes delayed genes Restriktionspunkt (G1 S-Phase) P
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Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration
Wie wird die Konzentration der Cycline im Zellzyklus reguliert? Neusynthese durch trankriptionelle Induktion Abbau durch Proteolyse Restriktionspunkt (G1 S-Phase) Cyclin
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Beispiel: Regulation der CDK1-Aktivität durch Abbau von Cyclin B Metaphase
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Beispiel: Regulation der CDK1-Aktivität durch Abbau von Cyclin B Metaphase
80
Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Beispiel: Regulation der CDK1-Aktivität durch Abbau von Cyclin B Metaphase Abbau von CyclinB
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Cyclin A,B NH2 COOH Destruction-Box
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Cyclin A,B NH2 COOH Destruction-Box Ubiquitin NH2 COOH
83
Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Cyclin A,B NH2 COOH Destruction-Box Ubiquitin Anaphase-promoting-complex (APC, Ubiquitin-Ligase-Komplex) NH2 COOH
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Cyclin A,B NH2 COOH Destruction-Box Ubiquitin Anaphase-promoting-complex (APC, Ubiquitin-Ligase-Komplex) NH2 COOH Markierung für proteolytischen Abbau
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Cyclin A,B NH2 COOH Destruction-Box Ubiquitin Anaphase-promoting-complex (APC, Ubiquitin-Ligase-Komplex) NH2 COOH Markierung für proteolytischen Abbau Proteasom Abbau NH2 COOH
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Wie wird der proteolytische Abbau von Cyclin B reguliert?
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
APC inaktiv Cyclin B CDK1 G1-Phase
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Cyclin B Synthese APC inaktiv Cyclin B S, G2-Phase CDK1 G1-Phase
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Metaphase Cyclin B CDK1 P P Cyclin B Synthese APC APC inaktiv aktiv Cyclin B S, G2-Phase CDK1 G1-Phase
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Metaphase Cyclin B CDK1 ATP P P Cyclin B Synthese APC APC inaktiv aktiv Cyclin B S, G2-Phase CDK1 G1-Phase
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Metaphase Cyclin B CDK1 Polyubiquitinylierung ATP Proteasom Abbau P P Cyclin B Cyclin B Synthese APC APC inaktiv aktiv CDK1 Cyclin B S, G2-Phase CDK1 G1-Phase
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Metaphase Cyclin B CDK1 Polyubiquitinylierung ATP Proteasom Abbau P P Cyclin B Cyclin B Synthese APC APC inaktiv aktiv CDK1 Cyclin B S, G2-Phase Anaphase CDK1 G1-Phase
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Regulation der Cyclinkonzentration: proteolytischer Abbau
Metaphase negativ autoregulatorischer Mechanismus Cyclin B CDK1 Polyubiquitinylierung ATP Proteasom Abbau P P Cyclin B Cyclin B Synthese APC APC inaktiv aktiv CDK1 Cyclin B S, G2-Phase Anaphase CDK1 G1-Phase
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Regulation der CDK-Aktivität: Cyclinkonzentration
Wachstumsfaktoren Autoregulation Neusynthese durch transkriptionelle Induktion Abbau durch Proteolyse Restriktionspunkt G1 S-Phase Metaphase Anaphase Abschluss der Mitose Cyclin
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Regulation der CDK-Aktivität: Phosphorylierung
Cyclin CDK Cyclin inaktiv CDK inaktiv ATP Cyclinkonzentration Threonin-Kinase (CAK) CDK Cyclin T160 P Threonin/Tyrosin- Kinase ATP aktiv CDK Cyclin P T14 T160 P P Y15 inaktiv P
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Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung
Cyclin CDK Cyclin inaktiv CDK inaktiv ATP P Cyclinkonzentration Threonin-Kinase (CAK) CDK Cyclin T160 P Threonin/Tyrosin- Kinase ATP aktiv Threonin/Tyrosin Phosphatase Pi CDK Cyclin P T14 T160 P P Y15 inaktiv P
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Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung
Wie wird die Aktivierung der CDK durch Dephosphorylierung reguliert?
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Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung von CDK1
CyclinB P T14 G2-Phase CDK1 T160 P P Y15 inaktiv Threonin/Tyrosin Phosphatase P inaktiv G2-Phase
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Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung von CDK1
CyclinB P T14 G2-Phase CDK1 T160 P P Y15 Mitose inaktiv P P Threonin/Tyrosin Phosphatase aktiv Pi CyclinB Mitose CDK1 T160 P aktiv Threonin/Tyrosin Phosphatase P inaktiv G2-Phase
100
Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung von CDK1
CyclinB P T14 G2-Phase CDK1 T160 P P Y15 Mitose inaktiv P P Threonin/Tyrosin Phosphatase aktiv Pi P CyclinB Aktivierung Mitose CDK1 T160 P aktiv ATP Threonin/Tyrosin Phosphatase inaktiv G2-Phase
101
Regulation der CDK-Aktivität: Dephosphorylierung von CDK1
CyclinB P T14 G2-Phase CDK1 T160 P P Y15 Mitose inaktiv P P Threonin/Tyrosin Phosphatase aktiv Pi CyclinB Aktivierung Mitose CDK1 T160 P aktiv ATP Threonin/Tyrosin Phosphatase inaktiv positiv autoregulatorischer Verstärkungsmechanismus G2-Phase
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Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren
Cyclin CDK Cyclin inaktiv CDK inaktiv ATP Cyclinkonzentration CDK Cyclin Phosphorylierung Dephosphorylierung CDK-Inhibitoren CKI T160 P ATP aktiv Cyclin Pi CDK Cyclin CDK T160 P P T14 T160 P CKI P Y15 inaktiv inaktiv P
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Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren
Beispiel: CKI p21 isosterische Hemmung durch Bindung im aktiven Zentrum Cyclin E CDK 2 CKI p21 G1 S-Phase
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Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren
Wie wird die Konzentration von CKI p21 reguliert?
105
Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21
Transkriptionsfaktor, Tumorsupressor-Gen
106
Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21
Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53
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Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21
Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53 Cyclin E CDK 2 CKI p21
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Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21
Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53 T1/2 = 30 min Cyclin E CDK 2 CKI p21 p53 Abbau
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Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21
Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53 T1/2 = 150 min DNA Schäden T1/2 = 30 min Cyclin E CDK 2 CKI p21 p53 Abbau
110
Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21
Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53 T1/2 = 150 min DNA Schäden T1/2 = 30 min Cyclin E CDK 2 CKI p21 p53 Abbau G1-Phasen Arrest
111
Regulation der CDK-Aktivität: Induktion des Inhibitors p21
Transkriptionsfaktor, Tumorsupressorgen CKI p21 p53 T1/2 = 150 min DNA Schäden T1/2 = 30 min Cyclin E CDK 2 CKI p21 p53 Zeit für DNA-Reparatur vor der Replikation Abbau G1-Phasen Arrest
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Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53
Ubiquitin-Ligase
113
Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53
114
Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53
115
Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53
Proteinkinase
116
Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53
Proteinkinase
117
Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53
118
Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53
119
Regulation der CDK-Aktivität: Regulation von p53
120
Regulation der CDK-Aktivität: Übersicht
Cyclin CDK Cyclin inaktiv CDK inaktiv ATP P G S Cyclinkonzentration M G1 CDK Cyclin T160 P aktiv P
121
Regulation der CDK-Aktivität: Übersicht
Cyclin CDK Cyclin inaktiv CDK inaktiv ATP G S Cyclinkonzentration M G1 G M CDK Cyclin Phosphorylierung Dephosphorylierung T160 P G M ATP aktiv Pi CDK Cyclin P T14 T160 P P Y15 inaktiv P
122
Regulation der CDK-Aktivität: Übersicht
Cyclin CDK Cyclin inaktiv CDK inaktiv ATP G S Cyclinkonzentration M G1 G M CDK Cyclin Phosphorylierung Dephosphorylierung CDK-Inhibitoren CKI T160 P G1 S G M ATP aktiv Cyclin Pi CDK Cyclin CDK T160 P P T14 T160 P CKI P Y15 inaktiv inaktiv P
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Cyclin-abhängige Kinasen: Motoren und Schalter des Zellzyclus
Dephosphorylierung Cyclinabbau G2 G1 Lamin-P pRb/E2F R Cyclinsynthese S Inhibitoren
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