1. Department of Gastroenterology
Tumors of the Stomach
Dr. Gerry Fraser
Department of Gastroenterology
Rabin Medical Center
Beilinson Campus

2. Case History 66 year old man complains of:
Epigastric pain which has gradually increased for the past two months
Loss of appetite (anorexia)
Early satiety
Weight loss of 5 kilos
Vomited twice in the past week
מקרה: גבר בן 66 עם אירועים באפיגסטריום (בטן עליונה), התחזק בהדרגה, חוסר תיאבון, שובע מוקדם (אוכל קצת, מתמלא ולא יכול לסיים ארוחה). הוא ירד 5 קילו במשקל והראה הקאות בשבועה האחרון.

3. Case History
Black bowel movements for 2 days three weeks previously (melena)
Wakes at night with pain
Took aspirin for pain
Weak
היו לו יומיים של יציאות שחורות, מתעורר בלילה עם כאבי אפיגסטריום, לקח אספירין כדי לשכך את הכאבים.
חולשה.

4. Objective Findings Physical examination: Lab
fullness and tenderness in the epigastrium
Lab
Hemoglobin 11.6 g/dl, MCV 68, Fe 26 (low)
בבדיקה פיזיקאלית יש לו בליטה באזור הכואב.
במעבדה הוא אנמי, MCV 68 (קטן) ורמות הברזל נמוכה.

5. Doc – What’s wrong with me? (Have I got Cancer?)
הוא שואל מה יש לו ואם יש לו סרטן...
Doc – What’s wrong with me? (Have I got Cancer?)

6. Clinical Approach גישה לבעיה:
כל טיפול נכון בחולה מבוסס על אבחנה מדוייקת.
קודם כל צריך להחליט אם לחולה יש משהו רציני או לא, זה יקבע את הגישה לברר – מחפשים alarm symptoms, לפיהם מחפשים DD.
מצד שני יש סיפמטומים שמעוררים בהלה פחות גדולה, אם המצב אינו רציני.
צריך לחשוב: היכן הבעיה? מה הבעיה? אפשר לחלק את ה-DD לחמורים יותר וחמורים פחות לפי מיקום הכאבים.
בבטן העליונה נמצא קיבה, לבלב, אולי ושט, כבד ודרכי מרה.

7. Differential Diagnosis Benign Disease
Peptic Ulcer Disease
Gastritis, gastric ulcer, duodenitis, duodenal ulcer
Hepatobiliary disease
Gallstone disease
Pancreatic disease
Pancreatitis – acute, chronic,
מחלות פחות קטלניות (שפירות) – DD
מחלה פפטית – גסטריטיס (אבחנה פתולוגית ולא קלינית, נקבע ע"י ביופסיות באנדוסוקפיה).
דלקת בתרסריון.
מחלה הפתו-ביליארית – אבנים בכיס מרה (גורמות כאבי אפיגסטריות).
מחלה בלבלב – אקוטית או כרונית.

8. Differential Diagnosis Malignant Disease
Gastric tumor
Adenocarcinoma, lymphoma, Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST), leiomyosarcoma, neuroendocrine
Liver and bile ducts
Primary, secondary liver tumors, cholangiocarcinoma, gallbladder cancer
Pancreas
Adenocarcinoma solid (>80%) or cystic (5%), neuroendocrine
מחלות ממאירות
גידולי הקיבה.
גידולי דרכי המרה - cholangioCA, בכיס המרה.
גרורות בכבד - הכי שכיח, גורם להגדלתו ומתיחת קפסולת הכבד עם כאבים.
גידולי הלבלב – ברוב המוחלט אדנוקרצינומה.
גידול בושט (כמו GIST) גורם לדיספאגיה יותר מכל דבר אחר (יותר מכאבים).

9. Alarm Symptoms Age >50y Increasing abdominal pain, Wakes at night
Anorexia, Weight loss
Early satiety
Anemia
Conclusion: Urgent Investigation
גורמי סיכון בחולה שלפנינו
גיל מעל 50.
כאב בטני הולך ובטני.
מעירים בלילה – חולה עם כאבים בלילה – הכאב הוא אורגני, מחלה משמעותית (לא כמו IBS).
אנורקסיה, חוסר תיאבון, ירידה במשקל, שובע מוקדם.
אנמיה – לא סימפטום, אלא סימן – אולי החולה מדמם בשל מלנה (יציאות שחורות).
על כן, צריך לברר את מצב החולה שלנו באופן מזורז.

10. Histopathologic Types of Malignant Gastric Tumors (%)
גידולי הקיבה
אדנוקרצינומה של הקיבה – הקב' הכי גדולה. יכולה להיות גרנדולארית או עם תאי signet. יש המחברים בין הקבוצות.
לימפומה (15-20%) – הקב' השניה בגודלה.
GIST (GI stromal tumor).
קרצינואיד.
Leiomyosarcoma.

11. Histopathologic Types of Malignant Gastric Tumors –208 cases%
No.
Type
47.60 99
Glandular adenocarcinoma
20.66 43
Signet ring adenocarcinoma
19.23 40
Lymphoma
5.77 12
GIST
2.88 6
Undifferentiated carcinoma
1.93 4
Leiomyosarcoma
Unclassified tumors
100.00
208
Total
סדרה על 200 חולים. רואים את שכיחויות סרטני הקיבה השונים.

12. Epidemiology of Gastric Adenocarcinoma

13. Gastric Adenocarcinoma-Epidemiology
Incidence and mortality decreasing
Risk greater in lower socioeconomic classes
Migrants from high to low-incidence nations maintain their susceptibility to gastric cancer
Migrant offspring approximates that of the new homeland
Environmental exposure early in life
Dietary carcinogens
אדנוקרצינומה – השיעור יורד, כי שכיחות H. Pylori יורדת עם השיפור בתנאים סוציואקונומיים. אנשים בגיל 60-70, 70% נושאים את החיידק ובגיל 20 השכיחות היא 20%. עם הירידה בנושאי החיידק, כך גם שיעור סרטן הקיבה יורד.
הסיכון הוא בשכבות הסוציואקונומיות הנמוכות. מהגרים מאזור אנדמי לקרצינומה של הקיבה (ביפאן מאוד נפוץ), כאשר הם עוברים למדינות בהם השיעור נמוך – הם נושאים עימם את השיעור הגבוה. ילדיהם כבר מראים שיעור כמו באזור אליו הם עברו. על כן מסיקים שיש גורם סביבתי (H. Pylori) עם פקטור תזונתי.

14. Pathogenesis of Gastric Cancer
Environmental
(intestinal type)
Helicobacter pylori
Diet
High concentrations of nitrates in dried, smoked, and salted foods
Smoking
Surgery to control benign peptic ulcer disease
Adenomatous polyps
Ménétrier's disease
Genetic
(diffuse type)
Familia adenomatous polyposis (FAP)
Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)
E-cadherin mutations,
IL1β poymorphism
Blood group A
שני סוגי קרצינומה של הקיבה:
Intestinal type – גוש מוגדר בבטן.
H. Pylori ותזונה הם חשובים ביותר.
עישון.
ניתוח של כריתה חלקית של הקיבה עקב כיב פפטי (או בתרסריון) שמדמם ולא ניתן לעצור אותו – אחרי 20 שנה הסיכוי שלו לפתח סרטן קיבה גדל.
פוליפים, אדנומות – גידולים שפירים מרירית כל אבר, שיכולים להתקדם לסרטן.
Menetrier’s disease – גסטריטיס נדיר לסרטן מסוג זה.
גורמים גנטיים נדירים - כאן יש גידול דיפוזי ולא מוגדר, תוקף אנשים צעירים יותר, בעל דיפ' נמוכה, הפרוגנוזה פחות טובה לחולים אלה. FAP, HNPCC – מגבירים סיכון לסרטן מעי גס, אך גם סרטן קיבה, תסמונות נדירות של E-cadherin (קשור ל-tight junction), IL1b-polymorphism וסוג דם A.

15. Multistep Pathway in the Pathogenesis of Gastric Cancer
ב-intestinal type יש תהליך המשותף למע' אחרות ולאברי ה-GI האחרים: דלקת כרונית גורמת לשינוי הדרגתי ברירית האבר המדובר.
H. Pylori עושה זיהום של הרירית, זה גורם לתג' של גסטריטיס כרונית, יש אטרופיה של הרירית, לאחר מכן יש תהליך של מטאפלסיה (סוג הרירית עובר לסוג אחר מרירית קיבה לסוג אינטסטינאלי, ורואים את זה בושט, מעי, כמו ב-IBD). כתוצאה מדלקת מתמדת ושינוי ברירית בסופו של דבר מופיע דיספלסיה (שינוי קדם-סרטני) בדרגה נמוכה ואז גבוהה ובסופו של דבר יש קרצינומה של הקיבה.
יש שינויים גנטיים בתוך התאים האלה.

16. Helicobacter and Gastric Cancer
H. Pylori וסרטן הקיבה – אין ספק לקשר ביניהם.
עשו עבודה לא הכי אתית – חלק מחולים מזוהמים עם H. Pylori טופלו וחלק לא. בקבוצה שנשארה עם החיידק חיובי – 36/1,246 פיתחו סרטן קיבה לעומת אפס מהאנשים בהם עשו אירדיקציה של החיידק.
36/1246 H. pylori positive 0/280 negative patients developed gastric cancer

17. Gastric Cancer - Diagnosis
Investigations
Barium studies
Upper gastrointestinal gastroscopy
CT scan
Endoscopic ultrasound (EUS)
Tumor markers - blood
קליניקה
האבחנה אינה מסובכת:
באריום.
צילום קיבה (מבוססת על רנטגן).
גסטרוסקופיה (צינור שמחדירים דרך הושט תחת סדציה ורואים על מסך את הקיבה דרך הפילורוס לתרסריון) – היתרון: ניתן לקחת ביופסיות תוך כדי הבדיקה, ואבחנת הסרטן מבוססת רק על רקמה עם פתולוגיה חיובית.
CT – אינו כלי אבחנה מהשורה הראשונה.
EUS – עוזר לעשות staging לסרטן ומהירות התקדמותו.
מרקרים גידוליים – אין כ"כ בסרטן קיבה.

18. Normal Barium Study Gastric fundus Duodenal cap Gastric body Pylorus
באריום בפונדוס וגוף הקיבה. רואים את לולאות המעי הדק.
רואים את הסרעפת, צל הלב, ריאות משני הצדדים וכבד.
הבאריום נמצא בתוך הקיבה ומאיר אותה – היא תקינה.
Gastric antrum
Duodenum-2nd part

19. Accuracy of Upper GI Series
Concern about missing gastric cancer
Double-contrast upper GI studies - sensitivity of more than 95%
Anatomical shifting of cancer toward the proximal stomach
carcinomas of the cardia and fundus now comprise 30% to 40%
difficult to evaluate by barium studies
באריום – דיוק השיטה הוא 95% אם נעשה באופן קפדנית, אך הבדיקה עלולה לפספס גידולים. יש מיגרציה של מיקום הגידולים בשנים האחרונות מהחלק הדיסטאלי לפרוקסימאלי של הקיבה (קארדיה), ושם הפיספוס גדול יותר.

20. Barium Contrast Upper GI Series Gastric Cancer - Intestinal Type
Gastric antrum
Tumor
גוש בקיבה – רואים filling defect, הבאריום אינו ממלא את האזור הזה ויש גוש שבולט בתוך חלל הקיבה.
עם אוויר ובאריום (double contrast) רואים את גבולות הגוש שנמצא בדופן הקיבה – משמאל.
זהו גוש מוגדר (intestinal type).

21. Gastric Cancer – Linitis Plastica
Tumor
זהו ה-diffuse type, שפעם קראו לו Linitis plastica – דופן מסונן ומוקשה.
Gastric antrum

22. Endoscopy Procedure of choice
Sensitivity – 95% for advanced gastric cancer
Ability to take biopsies
Perform on any patient with dypepsia >45y
Perform on any patient with alarm symptoms
אנדוסקופיה – אמצעי האבחנה המועדף, רגישות מעל 95%, אפשר לקחת ביופסיות. כל חולה מעל 45 עם דיספפיה (אי נוחות במרכז הבטן העליונה), צריך לעשות לו גסטרוסקופיה, כי שיעור הגידולים עולה עם הגיל – כאן יש לחולה alarm symptoms, כך שאפילו לא נדרוש שיהיה מעל גיל 45.

23. Normal Gastroscopy Gastric fundus Gastric body Pylorus Gastric antrum
הקיבה באנדוסקופיה – רואים את גוף הקיבה בתמונה ימנית עליונה.
רואים את הפילורוס ואנטרום הקיבה עם גל פריסטאלטי.
Pylorus
Gastric antrum

24. Gastric Cancer Diffuse type 30 - 40% Younger patients
Intestinal type – H. Pylori חשוב.
Lauren classification
Diffuse type %
Younger patients
Genetic mutations
“Linitis plastica"-type tumour
H. pylori not important
Intestinal type 60-70%
Older age, more men
Environmental causes
Discrete tumour
H.pylori important

25. Pathology Intestinal Type Diffuse Type

26. Signet Ring Cells
תאי signet בד"כ מלאי ריר, והגרעין נדחק הצידה. בד"כ רואים בגידולים אגרסיביים.

27. CT 65% to 90% sensitivity for advanced gastric cancer
50% for early gastric cancers
CT has trouble discerning metastases less than 5 mm in size
CT is mainly for the detection of distant metastases and as a complement to EUS for assessing regional lymph node involvement
CT – אינו בשורה הראשונה, אך חשוב ל-staging: גרורות בכבד, בלוטות גדולות. עוזר לקבוע התפשטות המחלה.
רואים למעלה באריום עם גוש בעקומה הגדולה והקטנה, ואותו גוש נראה בתמונה התחתונה ב-CT.

28. Endoscopic Ultrasound
Early vs advanced - 90% to 99% accurate
EUS is comparable to CT detecting perigastric nodes
accuracy ranging around 50% to 80%
Endoscopy ultrasound – מאפשר להדגים את כל שכבות דופן הקיבה והבלוטות הקרובות לקיבה, כך רואים מעורבות של השכבות השונות של הדופן.

29. Clinical Stage-TNM System
T1-T4 – לפי עומק החדירה של הגידול דרך שכבות הקיבה.
ניתן לראות את זה היטב עם US אנדוסקופי.
Tis: Carcinoma in situ: intraepithelial tumor without invasion of the lamina propria T1: Tumor invades lamina propria or submucosa T2: Tumor invades the muscularis propria or the subserosa T3: Tumor penetrates the serosa (visceral peritoneum) without invading adjacent structures T4: Tumor invades adjacent structures

30. Staging: Nodes and Metastases (TNM)
Regional Lymph Nodes (N)
N0: No regional lymph node metastasis
N1: Metastasis in 1 to 6 regional lymph nodes
N2: Metastasis in 7 to 15 regional lymph nodes
N3: Metastasis in more than 15 regional lymph nodes
Distant metastasis (M)
MX: Distant metastasis cannot be assessed
M0: No distant metastasis
M1: Distant metastasis
N – כמה מקשרי הלימפה מסביב מעורבות.
M – אם יש גרורות.

31. Treatment Surgery – only hope of cure Chemotherapy Radiotherapy טיפול
הדרך היחידה היא הוצאת הגידול בכירורגיה. לעתים לא מצליחים בשלב מתקדם.
כימו' – עושים שילוב של כימו' וכירורגיה (neoadjuvant therapy) – נותנים כימו' קודם בקורס קצר ואז ניתוח.
קרינה – הרבה פחות בסרטן זה.

32. Gastric Cancer - Prognosis
פרוגנוזה – 20% שרידות ב-5 שנים, ביפאן עושים סקר אוכ' ולכן השרידות עולה בהרבה.
1-5-year relative survival rates for gastrectomy patients

33. Lymphoma Malignancies of the lymphatic system
Hodgkin’s and Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL)
GI lymphomas (Ly) are almost always NHL
GI tract may be involved as part of the general involvement or the only site (secondary or primary)
May be B cell (85%) or T-cell (15%)
לימפומה
מחלה של המע' הלימפטית (הוג'קין לא רלוונטית למע' העיכול), ואנחנו מדברים על NHL.
הקיבה יכולה להיות מעורבת כמקור הלימפומה או משנית – היום נדבר רק על הלימפומות הראשוניות של הקיבה. בד"כ מדובר ב-B-cell type (לא T-cell).

34. Gastric Lymphoma Stomach can be the primary site
The stomach can be secondarily involved in disseminated nodal disease
20% of all gastric tumors
90% are B-cell Lymphomas
40% low grade mucosa-associated lymphoid tissue or MALT
50% diffuse large B-cell lymphoma
הקיבה יכולה להיות המקור הראשוני, מדובר ב-20% מגידולי הקיבה.
יש שני סוגים:
MALT – בד"כ low grade.
Large B-cell lymphoma (50%) – בד"כ High grade, יותר אגרסיבי.

35. Maltoma Normal gastric tissue does not have lymphoid tissue
Chronic antigenic stimulation by H pylori may be the initiating event in the pathogenesis of gastric MALT lymphoma
H. pylori infection causes gastritis which leads to lymphoid aggregates, lymphoid hyperplasia, clonal expansion
לקיבה אין רקמה לימפטית בתוך הדופן.
ב-MALT lymphoma הגירוי ליצור רקמה לימפטית הוא H. Pylori. כמו שדלקת כרונית גורמת לגירוי תאים עם רירית, כאן היא גורמת להסננה של תאים לימפטיים ויצירת רקמה לימפטית בתוך הדופן.
הגירוי המתמיד גורם להרחבה קלונאלית של הרקמה הלימפטית ו-low grade lymphoma.
הדלקת יכולה לגרום לדיספלסיה ואדנוקרצינומה ובאותה מידה לימפומה של הקיבה.

36. Clinical Epigastric pain Dypepsia
קשה להבחין בין הקליניקה של אדנוקרצינומה ולימפומה: כאבי בטן, דיספפסיה, ירידה במשקל בשתיהן.

37. Maltoma
מבחינת המראה קשה לדעת, והאבחנה בד"כ בביופסיה: רואים הסננה מאסיבית של לימפוציטים.

38. Low Grade MALToma Treatment
Early stage low grade and Helicobacter pylori positive – 95% of maltomas – eradication
60-80% respond
Complete regression may take >12 m
Endoscopic and EUS follow-up required
Advanced - chemotherapy
טיפול
אם יש H. Pylori (גורם מס' 1) אפשר לרפא בשלבים הראשונים של הלימפומה – ניתן לטפל בזיהום ולרפא את החולה (אחד הגידולים היחידים). עושים מעקב של החולה, מוודאים שחיסלנו את החיידק ועושים ביופסיות ו-US אנדוסקופי לאורך זמן. הנסיגה מאוד איטית מבחינה פתולוגית.
כאשר לא מציליחם לרפא כך, פונים להמטולוגיים לכימו'.

39. Diffuse Large B-cell Lymphoma Clinical
Pain
Nausea
Vomiting
Anorexia, weight loss
Fever
Night sweats
Diarrhea
Large B-cell lymphoma – לעתים יש סימפטומים של לימפומות (?)

40. Lymphoma - Upper GI series
Tumor

41. Lymphoma - Gastroscopy
יש חשיבות רבה ללקיחת ביופסיות.
Gastric Lymphoma
Maltoma

42. Low Grade Malt Lymphoma High Grade Malt Lymphoma
CT - Gastric Lymphoma
ה-CT מראה התעבות של דופן הקיבה.
Figure Image from a computed tomographic scan demonstrating gastric involvement with lymphoma. The duodenum, pancreas, liver, spleen, and retroperitoneum remain uninvolved.
Low Grade Malt Lymphoma
High Grade Malt Lymphoma

43. Diffuse Large B-cell Lymphoma Treatment
Chemotherapy
Radiotherapy
Surgery
הטיפול בלימפומה הוא פחות בניתוח כירורגי.
הטיפול המועדף הוא כימו' ולעתים גם רדיותרפיה.
ב-MALT זה טיפול ב-H. Pylori.

44. Carcinoid Neuroendocrine tumors
Enterochromaffin cells (EC) of the gastrointestinal tract
Stain with potassium chromate (chromaffin), a feature of cells that contain serotonin
The clinical characteristics of carcinoid tumors vary with the location of the tumor
קרצינואיד – גידולים ממקור נוירואנדוקריני מתאי ה-enterochromaffin, הנצבעים בפוטסיום-כרומאט (כרומפין) כי מכילים סרוטונין.

45. Carcinoids of the GI Tract
Carcinoid malignancies originating from 3 areas:
Foregut
esophagus, stomach and the bronchial tree of the lungs;
Midgut
pancreas, duodenum, ilium and appendix; and
Hindgut
ascending, descending and transverse colons and rectum
In most cases, carcinoid syndrome is associated with tumors of the midgut and foregut
Hindgut tumors seldom produce such symptoms; those that do usually signal distant metastatic disease
קרצינואיד אפשר לראות בכל חלקי מע' העיכול – קדמי (עיקר הגידולים), אחורי, אמצעי. ניתן לראות אותו גם במע' הנשימה ובתרסריון.

46. Gastric Carcinoid - Types
Type 1 - Hypergastrinemia
Pernicious anemia and chronic atrophic gastritis
usually multiple, small and benign,
Type 2 - Hypergastrinemia
multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) combined with Zollinger-Ellison syndrome
Small, multiple and can metastasize
Type 3 No hypergastrinaemia
Highly malignant and metastasize
בקיבה יש 3 סוגי גידולים:
סוג 1 - גסטרין המופרש ע"י תאי G – הורמון טרופי לתאי ה-Enterochromaffin cells (ECL). במחלה אוטואימונית כמו pernicious anemia שהורס תאים פריאטאליים המפרישים חומצה, כתוצאה מכך תאי ה-G לא מדוכאים והם מפרישים כל הזמן גסטרין, זה עושה היפרפלסיה של תאי ה-ECL – אלו הופכים להיות קרצינואידים מסוג 1. גידולים אלה בד"כ מרובים, קטנים וכמעט תמיד שפירים.
סוג 2 – גירוי ע"י גסטרין, שהפעם מקורו הוא גידול בעצמו, כמו ב-alison syndrome יש גידול של תאי G שמפריש כמויות אדירות של גסטרין, זה גורם להיפרפלסיה של תאי ה-ECL בקיבה. הם עדיין קטנים, מרובים, אך בגלל ההפרשה המאסיבית של גסטרין ע"י הגידול הם יכולים להיות ממאירים לעתים רחוקות.
סוג 3 – גידול ראשוני קרצינואי של תאי ה-ECL של הקיבה ללא קשר לגסטרין. גידולים אלה בודדים, גדולים וברגע שהם עוברים 2 ס"מ, הם גם ממאירים עם אפשרות של גרורות ומחלה קטלנית.

47. Gastrin Causes ECL Hyperplasia
Hypergastrinemia
Gastrin Causes ECL Hyperplasia

48. Carcinoid Average at diagnosis – 62y Male = Female
Usually asymptomatic – incidental finding at gastroscopy
EUS helps define invasion
Biopsies stain for chromogranin
גיל ממוצע של אבחנה: 62 שנים.
גברים ונשים מראים שכיחות דומה.
EUS עוזר להגדיר עומק חדירה.
יש צביעות מיוחדות לקרצינואיד.

49. Treatment Type 1 Type 2/3 Spontaneous resolution
Endoscopic polypectomy
Antrectomy
Total gastrectomy
Hydrochloric acid
Type 2/3
Surgery
טיפול
סוג 1 – נעלם לבד או שצורבים את הגידולים הקטנים. אם הם משגשגים באופן מדאיג מורידים את האנטרום של הקיבה (שם נמצאים תאי ה-ECL), אפילו עד רמת total gastrectomy.
סוג 2 ו-3 – טיפול כירורגי בד"כ.

50. Gastric Carcinoid - Prognosis

51. Models of the Gastric Carcinogenic Pathway
Intestinal Type
H. pylori infection induces:
Chronic superficial gastritis
Atrophic gastritis
Inflammation and regeneration cause intestinal metaplasia.
Inappropriate activation of a series of genetic events

52. Models of the Gastric Carcinogenic Pathway
Diffuse type
Defects in E-cadherin function
Important in cell-cell adhesion
Tight association of epithelial cells
Mucosal integrity
Suppressor of epithelial cell invasion
E-cadherin (CDH1) mutations
Hereditary diffuse gastric cancer (HDGC)