1. Uvod u farmakovigilanciju
Cvijeta Bielen
Stariji liječnik za farmakovigilanciju

2. Ciljevi predavanja
Pregled farmakovigilancije kao struke s naglaskom na aspekte farmakovigilancije kojima se bavi PrimeVigilance
Definicija farmakovigilancije i osnovnih pojmova
Kratki osvrt za nastanak struke
Razlozi za postojanje farmakovigilancije
Smjer razvoja struke
Izvori podataka u farmakovigilanciji
Osnovne komponente radnog procesa

3. Što je farmakovigilancija?
Proces i znanost praćenja sigurnosti lijekova te poduzimanje mjera da bi se smanjili rizici (škodljivost) i povećala dobrobit od lijekova
Interdisciplinarna struka

4. Osnovni pojmovi u farmakovigilanciji
Nuspojava je svaka štetna i neželjena reakcija na lijek. To uključuje nuspojave koje nastaju uz primjenu lijeka unutar odobrenih uvjeta, nuspojave koje nastaju uz primjenu lijeka izvan odobrenih uvjeta (uključujući predoziranje, primjenu izvan odobrene indikacije ("off-label"), pogrešnu primjenu, zloporabu i medikacijske pogreške) te nuspojave koje nastaju zbog profesionalne izloženosti.
Neočekivana nuspojava jest svaka nuspojava čija priroda, težina ili ishod nisu u skladu s navedenim u odobrenom sažetku opisa svojstava lijeka, odnosno u uputi za ispitivača za lijekove koji su u kliničkim ispitivanjima.

5. Štetan događaj jest svaki štetan i neželjen znak, simptom ili bolest (uključujući i odstupanja u laboratorijskim nalazima) vremenski povezan s primjenom lijeka, a koji uzročno-posljedično ne mora biti povezan s primjenom lijeka.
Ozbiljna nuspojava/ozbiljan štetni događaj jest svaka nuspojava/štetni događaj koji uključuje sljedeće: smrt osobe, po život opasno stanje, potrebu za bolničkim liječenjem ili produljenje već postojećega bolničkog liječenja, trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost, prirođenu anomaliju/manu od rođenja i ostala medicinski značajna stanja.

6. Ostale informacije vezane za sigurnost lijekova
Prijenos zaraznih bolesti putem medicinskih proizvoda
Manjak učinkovitosti
Predoziranje, zloupotreba
Greške propisivanja ili primjene
Upotreba tijekom trudnoće ili dojenja
Neočekivana korist
Radna izloženost
Interakcije sa hranom i lijekovima
Pritužbe na proizvode

7. Farmakovigilancija prati...
„Klasične” lijekove (koji se izdaju na recept ili bezreceptno)
Biološke i bioslične lijekove
Cjepiva
Homeopatske proizvode

8. Ali i...
Medicinske proizvode (instrumente, naprave, uređaje, programske podrške, materijale ili druge predmete za humanu uporabu koji se upotrebljavaju u dijagnostičke ili terapeutske svrhe)
Mogu biti namijenjeni za dijagnostiku ili kontrolu/liječenje:
bolesti
tjelesnog oštećenja ili nedostatka
anatomskih ili fizioloških funkcija organizma
kontroli začeća

9. Čemu služi farmakovigilancija?
Osiguravanju sigurnosti pacijenata tijekom čitavog vijeka svakog lijeka jer:
Prati upotrebu lijekova u svakodnevnoj praksi
Procjenjuje rizike vezane za lijekove u kontekstu njihove koristi
Omogućuje propisivačima lijekova pristup ažuriranim podacima kako bi se optimizirala sigurna i učinkovita upotreba lijekova
Prati učinak poduzetih mjera sa svrhom povećanja sigurnosti pacijenata
To je zakonska obveza proizvođača lijekova. Neispunjavanje tih obaveza može dovesti čak i do:
Povlačenja lijeka s tržišta
Kaznenog progona odgovornih pojedinaca
Značajnih novčanih kazni za proizvođača

10. Zašto je farmakovigilancija nastala?
1956. u Zapadnoj Njemačkoj registriran talidomid – prvi sedativ koji nije barbiturat (registriran kao OTC)
Australski ginekolog Dr. William McBride primijetio je da lijek ublažava mučninu u trudnoći – te se ubrzo diljem svijeta počeo koristiti i za ovu (neodobrenu) indikaciju.
Početkom 1960-ih brojni ginekolozi primjećuju ozbiljne malformacije udova (fokomeliju) kod djece žena koje su uzimale ovaj lijek
1962. lijek maknut s većine svjetskih tržišta
Oko 10,000 djece diljem svijeta je zahvaćeno (samo je pola njih preživjelo)

11. Američka heroina Upotreba lijeka nije bila odobrena u SAD-u
1962. farmakologinja Frances Oldham Kelsey prima posebno priznanje od predsjednika Kennedy-a jer je spriječila prodaju lijeka u SAD-u (nije ga htjela odobriti bez uvida u rezultate provedenih studija)

12. Ali nije sve crno-bijelo...
Danas se mnogo zna o mehanizmu djelovanja talidomida (inhibira angiogenezu, djeluje na brojne citokine, povećava broj limfocita, stimulira T-limfocite, modulira staničnu citotoksičnost...)
Danas je na tržištu te odobren za mnoge indikacije:
liječenje gube (lepre),
multiplog mijeloma,
brojnih karcinoma,
AIDSa,
sarkoidoze, reumatoidnog artritisa...
Svi pacijenti koji ga primaju dobro su podučeni o rizicima koje nosi

13. Osnovni zahtjevi za proizvođače lijekova
Svi lijekovi prolaze stroga (pretklinička i klinička) testiranja te procjenu njihove:
kvalitete,
učinkovitosti i
sigurnosti
... prije nego što se odobre za stavljanje u promet.
Jednom kad se nađu na tržištu mora ih se nastaviti motriti da bi se osiguralo da ćemo primijetiti bilo koji vid primjene lijeka koji bi mogao utjecati na njegov sigurnosni profil, odnosno smanjiti sigurnost njegove primjene – SIGNAL
Taj se rizik mora zatim procijeniti te poduzeti potrebne mjere za njegovo suzbijanje.

14. Potreban broj ispitanika da bismo primijetili
Ograničenja pred-marketinških kliničkih ispitivanja
veličina
ispitivane
populacije
ispitanici uključeni
u ispitivanja
ne predstavljaju
nužno stvarnu populaciju koja će primati lijek
posebno specifične skupine poput osoba s oštećenjem bubrega ili jetre, trudnica, dojilja…
često se ispituje uska indikacija, a lijek kasnije primaju i bolesnici s lakšim ili težim oblicima bolesti, ili sličnim stanjima
kratkotrajnost ispitivanja
Učestalost
Incidencija
Potreban broj ispitanika da bismo primijetili
Jedan slučaj
Dva slučaja
Tri slučaja
Česta
1:100
300
480
650
Manje česta
1:1,000
3,000
4,800
6,500
Rijetka
1:10,000
30,000
48,000
65,000

15. Prednosti postmarketinškog praćenja su mogućnost zamjećivanja
Rijetkih reakcija
Rizičnih skupina
Dugotrajnih i odgođenih učinaka liječenja
Interakcija s hranom i drugim lijekovima
Razlika u težini i/ili učestalosti nuspojava primijećenih u kliničkim ispitivanjima

16. The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
Zajedničke standarde su prihvatili EEA, USA i Japan, a prihvaća ih i sve veći broj ostalih zemalja
Osnove tih zahtjeva su ugrađene u temeljne zakone – Eudralex, Core of Federal Regulations...
Uvijet su za stavljanje i držanje lijeka u prometu
Zahtjevi počinju čim se lijek počne testirati na ljudima i traju sve dok je lijek na tržištu (i dulje)
nije bitno koliko je lijek dugo na tržištu niti da li je proizvođač inovatorska ili generička kompanija

17. Uredba (regulativa) Direktiva Smjernice (GCP, GVP)
Zakonski okviri (u EU)
Uredba (regulativa)
- Primjenjuje se u cijelosti
Direktiva
- Definira ciljeve koje svaka zemlja može postići na svoj način
Smjernice (GCP, GVP)
- Detaljno opisuju zahtjeve koje se treba ispuniti

18. Od 2012. zahtjevi su postali kompleksniji
Stimulira se prijavljivanje nuspojava od strane pacijenata
Očekuje se veća proaktivnost te se učvršćuje veza između procjena sigurnosti lijekova i regulatornih mjera (povlačenja proizvoda, izmjena uputa o lijeku, dodatnih edukacija propisivača lijeka, uvođenja ograničenja u primjeni lijeka – npr. kontraindikacija, propisivanja putem registara; provođenja dodatnih studija učinkovitosti ili sigurnosti u “stvarnom svijetu”)
Povećava se transparentnost i komunikacija između proizvođača i regulatornih agencija
Jasnije su definirane odgovornosti i zadaci
Poboljšan je način donošenja odluka unutar EU (harmonizacija i podjela poslova)
Uvedeno je novo znanstveno tijelo Europske Agencije za Lijekove – Komisija za procjenu farmakovigilancijskih rizika (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC)

19. Aktivnosti u farmakovigilanciji uključuju
Prikupljanje i obradu podataka o sigurnosti lijekova
Traženje ‘signala’ (novih saznanja o sigurnosti)
Procjenjivanje podataka i donošenje odluka vezanih za probleme za sigurnost lijekova
Proaktivno suzbijanje potencijalnih rizika koji bi se mogli dogoditi uz upotrebu lijeka
Poduzimanje mjera da bi se zaštitio javni interes (uključujući mjere koje poduzimaju regulatorne agencije)
Dijeljenje informacija sa svima uključenima u process propisivanja lijekova (uključujući i javnost)
Kontrola (inspekcije) učinkovitosti poduzetih mjera te čitavoga procesa

20. Sustavno prikupljanje podataka
Farmakovigilancija ima vlastiti riječnik za kodiranje nuspojava zvan Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Definirani su kriteriji za procjenu ozbiljnosti nuspojava, te niz skala za ocjenu uzročno-posljedične veze između lijeka i štetnog događaja
Točno su definirani formati i rokovi za prijavljivanje pojedinačnih slučajeva nuspojava, te formati i rokovi za periodičku analizu svih prikupljenih informacija
Količina podataka se zahvaljujući informatizaciji i sve boljoj povezanosti zemalja (povezanost baza podataka) sve više povećava (godišnje se prikupe milijuni pojedinačnih prijava), a zahtjevi za obradu tih podataka postaju sve stroži i kompleksniji
Statistička obrada i ekspertna analiza podataka

21. Spontano prijavljivanje
Zdravstveni radnici
Upiti u centre za medicinsko informiranje
Obrasci za prijavu nuspojava (na stranicama agencija i proizvođača)
Žalbe na kvalitetu proizvoda
Medicinski predstavnici
Objavljena znanstvena literatura, kongresi...
Pacijenti

22. Aktivno skupljanje podataka iz...
Kliničkih studija,
Registara,
Programa interventnog ili individualnog uvoza (neodobrenog) lijeka,
Programa potpore određenim skupinama pacijenata,
Upitnika poslanih propisivačima ili pacijentima,
Ispitivanja upotrebe lijeka u praksi (npr. učinkovitosti u stvarnom svijetu ili suradljivosti pacijenata)

23. Što se s tim podacima radi?
Podaci o sigurnosti lijeka
TRIJAŽA i PROCJENA
KNJIŽENJE
BAZA PODATAKA
Kontrola
kvalitete
podataka
Medicinska
provjera
podataka
Unos
podataka

24. pojedinačnih slučajeva Periodički izvještaji
Zašto se podaci pohranjuju u bazu?
Lakše prijavljivanje
pojedinačnih slučajeva
Elektronička submisija agencijama,
Etičkim komisijama,
Istraživačima u
kliničkim ispitivanjima
itd.
Razmjena podataka
sa partnerima
Slanje pojedinačnih slučajeva
ili periodičkih izvješća
partnerima koji
npr. isti lijek prodaju
na drugim tržištima
Baza
podataka
proizvođača
lijeka
Detekcija signala
Znakova da bi lijekovi mogli biti povezani
sa nekim novim rizicima
ili saznanja o mogućim
novim aspektima poznatih rizika
(novim rizičnim skupinama za
određene nuspojave, neprimjerenosti
u primjeni lijekova koje ugrožavaju pacijente,
smanjena učinkovitost u određenim
skupinama pacijenata...)
Periodički izvještaji
Prikaz svih podataka skupljenjih
tijekom određenog perioda

25. (ili kako od šume vidjeti drvo)
Detekcija signala
(ili kako od šume vidjeti drvo)
Potrebno je dobro razumjeti proizvod i kontekst njegove upotrebe te kritički sagledati dostupne podatke
Statističke metode – prepoznavanje većih učestalosti kombinacija proizvoda i neželjenog događaja
Klinički eksperti pregledavaju (dobro dokumentirane) pojedinačne prijave

26. Procjena omjera koristi i rizika
Najgori omjer
velik
Isključivo za ograničenu upotrebu
Mogu biti potrebna dodatna ispitivanja
Prihvatljiv omjer
malen
Izvrstan omjer
malena
velika
KORIST

27. Čime se bavi PrimeVigilance?
Pokrivamo razne zahtjeve u sklopu farmakovigilancije u ime naših klijenata (malih i srednje velikih farmaceutskih kompanija):
Skupljanje podataka u baze (uključujući aktivno traženje dodatnih informacija)
Prijavljivanje slučajeva na agencije
Pretraga znanstvene literature
Pisanje periodičkih izvještaja
Detekcija signala
Slaganje planova za upravljanje rizicima
Održavanje glavnog plana farmakovigilancijskog sustava pojedine kompanije
Dužnost odgovorne osobe za farmakovigilanciju (QPPV)
Neovisne inspekcije
I mnogo, mnogo više!

28. Regulatory & Submission
Primevigilance departments
Case Processing
Medical Information
Medical Writing
Literature Screening
Database Super Users
Signal Detection
Regulatory & Submission