1. Anu Ambos SA PER Mustamäe korpus
Endokriinsüsteem
Anu Ambos
SA PER Mustamäe korpus

2. Kilpnääre
Koosneb kahest sagarast ja neid ühendavast koesillakesest – istmus´est
Asub kaela eespinnal fossa jugularise kohal kõri ees
Kaalub täiskasvanud 15-25g
Jaotub õhukeste fibroossete septide abil lobulus´teks, mis koosnevad omakorda folliklist
Follikulaarse epiteeli rakud sisaldavad spetsiifilist valku – türeoglobuliini
Parafollikulaarsed rakud (C-rakud) – toodavad kaltsitoniini

3. Kilpnäärme hormoonid ja talitlus
Hüpofüüsi rakkudest vabanev TSH seondub retseptoriga follikulaarse epiteeli rakkude pinnal
TSH retseptor kuulub G-proteiiniga seonduvate retseptorite perekonda
G-proteiini aktiveerumine → rakusisese cAMP→ kilpnäärme kasvu, hormoonide sünteesi ja vabanemise stimuleerimine cAMP sõltuvate proteiinkinaaside kaudu
Kilpnäärmehormoonide sisalduse tõus veres pärsib negatiivse tagasiside mehhanismiga TSH sünteesi ja vabanemist hüpofüüsi eessagaras (ka TRH sünteesi ja vabanemist hüpotaalamuses)

4. Kilpnäärmehormoonide süntees
Jodiid transporditakse aktiivselt follikulaarsetesse rakkudesse naatrium-jodiid sümporteri (NIS) poolt
Jodiid oksüdeeritakse kilpnäärme peroksüdaasi (TPO) poolt
Toimub türosüüljääkide iodinatsioon → monojoodtürosiin (MIT) ja dijoodtürosiin (DIT)
Jodotürosüülid ühinevad moodustades türoksiini (T4) ja trijoodtüroniini (T3)

5. Kilpnäärmehormoonid ja talitlus
Follikulaarse epiteeli rakkudest vabaneb türoksiin (T4) ja trijoodtüroniin (T3), mis veres seonduvad plasmavalkudega (TBG)
Toimiv on hormoonide nn. vaba fraktsioon (FT4 ja FT3)
Kudedes dejodineeritakse enamus FT4-st FT3-ks, viimase afiinsus on TR suhtes 10 korda suurem
Seondumisel TR-ga (tuumaretseptor) tekib hormoon-retseptor kompleks, mis omakorda seondub kilpnäärmeretseptori vastuselementidega (TRE) märklaudgeenides mõjutades nende transkriptsiooni

6. Figure 2. Sites of Action of Triiodothyronine on Cardiac Myocytes
Figure 2. Sites of Action of Triiodothyronine on Cardiac Myocytes. Triiodothyronine enters the cell, possibly by a specific transport mechanism, and binds to nuclear triiodothyronine receptors. The complex then binds to thyroid hormone response elements of the genes for several cell constituents and regulates transcription of these genes, including those for Ca2+-ATPase and phospholamban in the sarcoplasmic reticulum, myosin, {beta}-adrenergic receptors, adenylyl cyclase, guanine-nucleotide-binding proteins, Na+/Ca2+ exchanger, Na+/K+-ATPase, and voltage-gated potassium channels. Nonnuclear triiodothyronine actions on ion channels for sodium (Na+), potassium (K+), and calcium (Ca2+) ions are indicated at the cell membrane. Dashed arrows indicate pathways with multiple steps, and mRNA denotes messenger RNA.
Klein I and Ojamaa K. N Engl J Med 2001;344:

7. Kilpnäärmehormoonid ja talitlus
Kilpnäärmehormoonid suurendavad süsivesikute ja rasvade katabolismi ja soodustavad valkude sünteesi → ainevahetus kiireneb
Kilpnäärmehormoonid on olulised aju arengus, normaalses kasvamises
Kilpnäärmehormoonid suurendavad südame-veresoonkonna tundlikkust endogeensetele katehhoolamiinidele

8. Kilpnäärme patoloogia
Mahulised
muutused
Autoimmuunne
patoloogia
Talitlushäired

9. Mahulised muutused
Palpatsioon – suurus vastab pöidla lõppfalangi suurusele
Ultraheliuuring
Maht N: 18ml (N)
25ml (M)
Kompuutertomograafia
Pahaloomuline kasvaja
Retrosternaalne struuma

10. Struktuursed muutused
Ebaühtlane kogu ulatuses – viitab autoimmuunsele haigusele
Sõlmelised struktuurid – tsüstid
adenoomid
kartsinoomid
PNB näidustatud, kui sõlme läbimõõt > 10mm

11. Hüpoehhogeenne sõlm kilpnäärme paremas sagaras
Figure 3. Cross-Sectional Ultrasonogram Showing a Solid, Hypoechoic Nodule (Dark Gray) in the Right Thyroid Lobe.
Hegedus L. N Engl J Med 2004;351:

12. Difuusne struuma
Endeemiline struuma joodivaeguse piirkondades või piirkondades, kus süüakse goitrogeene sisaldavat toitu, kus >10% elanikkonnast kilpnääre suurenenud
Sporaadiline struuma – põhjuseks goitrogeenid, pärilikud ensüümdefektid või tundmatud põhjused (enamasti noortel naistel)

13. Sõlmeline (multinodulaarne) struuma
Esinevad nii endeemilistes piirkondades kui sporaadiliselt
Kujunevad difuussetest struumadest pikema aja jooksul follikullrsete rakkude omaduse tõttu erinevalt vastata mitmetele mõjuritele (TSH)
Koos eksisteerivad nii polü- kui monoklonaalsed sõlmed
Iseloomulik kolloidi ebaühtlane kogunemine, hemorraagiad, kaltsifikatsioonid

14. Multinodulaarne struuma
Sage patoloogia: USA 49-58a naised teadaoleva patoloogiata – ultraheliuuringul sõlmed kilpnäärmes 36% (Brander et al, Radiology 1989)
Aja jooksul võib üks või mitu sõlme muutuda autonoomseteks ja põhjustada kilpnäärme ületalitlust

15. Multinodulaarne struuma
Jälgimine – TSH, sono 1 kord aastas
Radiojoodravi – multinodulaarsete toksiliste ja suurte eutüreoidsete struumade korral (maht väheneb aasta jooksul 40%, pikema aja jooksul 50-60%)
Operatiivne ravi – lõikuse näidustuseks maht >50ml, trahhea dislokatsioon ja/või kompressioon

16. Kilpnäärme healoomulised kasvajad
Follikulaarsed adenoomid
● hormonaalselt inaktiivsed
● toksilised – sageli põhjuseks aktiveerivad somaatilised mutatsioonid TSH-retseptori signaali ülekande süsteemis → monoklonaalne kasv ja hormooni liigproduktsioon
Kolloidtsüstid

17. Stsintigramm parema sagara “kuumast” sõlmest
Figure 2. Scintigram of a Solitary Functioning Nodule in the Right Thyroid Lobe.
Scintigraphy that was performed with the use of technetium-99m-labeled pertechnetate shows suppression of extranodular uptake in thyroid tissue.
Hegedus L. N Engl J Med 2004;351:

18. Kilpnäärme kartsinoomid
Papillarne kartsinoom 75-85% juhtudest
Follikulaarne kartsinoom 10-20% juhtudest
Medulaarne kartsinoom 5% juhtudest (lähtub parafollikulaarsetest rakkudest)
Anaplastiline kartsinoom <5% juhtudest
Moodustavad ca 1% kõikidest halvaloomulise kasvaja juhtudest, suhteliselt hea prognoosiga

19. Kilpnäärme kartsinoomid
Soodustavaks keskkonnateguriks ioniseeriv kiirgus (Tsernobõli kogemus)
Follikulaarne kartsinoom on seotud 50%-l juhtudest RAS onkogeeni mutatsioonidega, papilaarne kartsinoom RET, BRAF, RAS mutatsioonidega
Medulaarne kartsinoom on 25%-l juhtudest perekondlik ja seotud MEN 2 sündroomiga, mis on põhjustatud RET protoonkogeeni (10q11.2) germ-line mutatsioonidega

20. Papillaarne kartsinoom
Kliiniliselt presenteerub valutu tiheda sõlmena
Stsintigraafial “külm” sõlm
Metastaseerub eelkõige regionaalsetesse lümfisõlmedesse, kaugmetastaase harva
Prognoos hea – 10 a. elulemus 95%
Enamasti diagnoositavad sõlme PNB-l saadud materjali tsütoloogilisel uuringul

21. Follikulaarne kartsinoom
Sagedasemad endeemilistes joodivaeguspiirkondades
Sõlmed võivad olla nii “külmad” kui “kuumad”
Metastaseerub nii lümfo- kui hematogeenselt ja annab kaugmetastaase suhteliselt varem – luudesse, kopsu, maksa
Prognoos sõltub levikust ja on suhteliselt kehvem kui papillaarsel vähil

22. Talitlushäired
Hüpertüreoos e. türeotoksikoos (ületalitlus) 2,5-4,7/1000 naise kohta, meestel 10 korda harvem
Hüpotüreoos (alatalitlus)
Wickham survey: 1,5% naistest ja <1% meestest
Eutüreoos - normtalitlus

23. Hüpertüreoosi põhjused
Difuusne toksiline struuma (autoimmuunne haigus)
Multinodulaarne toksiline struuma
Türeotoksiline adenoom
Joodist põhjustatud hüpertüreoos
Subakuutne türeoidiit
Iatrogeenne türeotoksikoos

24. Hüpertüreoosi kliiniline sümptomaatika
Südame-veresoonkonna poolt
•pidev südamepekslemine
•süstoolse vererõhu tõus
•süstoolne kahin tipu piirkonnas
Närvisüsteemi poolt
•väikeseamplituudiline treemor kätes
•emotsionäälne labiilsus, unehäired
Lisaks eelnevale •kaalulangus
•higistamine
•subfebriliteet
•kõhulahtisus

25. Kilpnäärmehormoonide mõju kardiovaskulaarsüsteemile
Figure 1. Effects of Thyroid Hormone on Cardiovascular Hemodynamics.
The diagram shows the way in which triiodothyronine increases cardiac output by affecting tissue oxygen consumption (thermogenesis), vascular resistance, blood volume, cardiac contractility, and heart rate. Adapted from Klein and Levey,6 with the permission of the publisher.
Klein I and Ojamaa K. N Engl J Med 2001;344:

26. Laboratoorsed ja instrumentaalsed uuringud
Hormoonanalüüsid
TSH
FT4
FT3
J131-neeldumine 24t - eelkõige vajalik radiojoodravi planeerimiseks
Stsintigraafia – eelkõige vajalik nn. kuumade sõlmede lokaliseerimiseks

27. Difuusne toksiline struuma
Perekondlik eelsoodumus (seos HLA- ja CTLA-4 süsteemiga)
Naiste/meeste suhe 7/1
Autoimmuunne haigus (TPOja/või TRAK)
Olemuselt krooniline, kuid manifesteerub ägedalt
Esimene ägenemine enamasti noorelt (20-40a.)

28. Difuusne toksiline struuma
Figure 1. Clinical Manifestations of Graves' Disease.
Panel A shows diffuse goiter in a 28-year-old woman with Graves' hyperthyroidism. Panels B and C show ophthalmopathy in a 55-year-old woman with Graves' disease, with periorbital edema, chemosis, scleral injection, and proptosis; the lid retraction in this patient is obscured by periorbital edema. Panel D shows localized dermopathy, occurring as an indurated, noninflamed plaque on the anterolateral aspect of the shin of a 47-year-old woman.

29. Difuusse toksilise struuma patogenees
Figure 2. Pathogenesis of Graves' Disease.
Excess production of thyroid hormone is caused by the activation of thyrotropin receptors by thyroid-stimulating antibodies produced within and outside the thyroid gland. The intrathyroidal inflammatory cells also produce cytokines, such as interleukin-1, tumor necrosis factor {alpha}, and interferon-{gamma}, that induce the expression of adhesion molecules such as CD54, regulatory molecules such as CD40, and HLA class II molecules, which in turn activate local inflammatory cells. These cytokines also induce thyroid cells to synthesize cytokines that may help sustain the intrathyroidal autoimmune process. Antithyroid drugs reduce the production of thyroidal cytokines -- an ability that may explain their immunomodulatory effects (which include a decrease in the production of thyroid-stimulating antibody) -- contributing to remission in some patients.

30. Endokriinne oftalmopaatia
Kahjustub retrobulbaarne ja silmaümbruse sidekude ja silmaliigutajad lihased, mitte silm ise
Võib olla ühepoolne ja avalduda enne kui türeotoksikoos
Sagedam suitsetajatel
Kulg suurtes piirides paralleelne kilpnäärmehaiguse kuluga, kuid võib ägeneda sõltumatult

31. Endokriinse oftalmopaatia patogenees
Figure 3. Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy.
There is an inflammatory-cell infiltrate composed predominantly of activated T cells in the extraocular muscles and orbital connective tissue. This infiltrate may localize in the orbit through the recognition by T cells of an orbital antigen that cross-reacts with a thyroid antigen, such as the thyrotropin receptor expressed in preadipocyte fibroblasts. Cytokines produced by the infiltrate activate fibroblasts, stimulating the production of glycosaminoglycans (mainly hyaluronate and chondroitin sulfate) and leading to edema and fibrosis.

32. Difuusse toksilise struuma ravi
Medikamentoosne
•merkasoliil (metimasool)
•tiotiil (propüültiouratsiil)
Radiojoodravi
Radiojoodi annus valemist:
kilpnäärme maht X 100
J131-neeldumine X 10
Operatiivne ravi (subtotaalne türeoidektoomia)

33. Alaäge türeoidiit (de Quervain)
Viirusliku etioloogiaga haigus
Avaldub ägedalt palaviku, kaela piirkonna valude ja kilpnäärme suurenemisega
SR, CRV, TSH, FT4 (FT3), samas J131-neeldumine <5%
Ultraheliuuringul hüpoehhogeensed piirdumata kolded
Ravi glükokortikoididega 2-6 kuud

34. Hormonaalsed nihked ja J123-neeldumine subakuutse türeoidiidi korral
Figure 2. Clinical Course of Painful Subacute Thyroiditis, Painless Postpartum Thyroiditis, and Painless Sporadic Thyroiditis.
Measurements of serum thyrotropin (TSH) and iodine-123 (123I) uptake show thyrotoxicosis during the first three months, followed by hypothyroidism for three months and then by euthyroidism. T4 denotes thyroxine.
Pearce E et al. N Engl J Med 2003;348:

35. Hüpotüreoosi kliiniline sümptomaatika
Unisus, väsimus, apaatia
Külmakartlikkus
Tursed näos, kätel-jalgadel
Naha kuivus
Kalduvus bradükardiasse
Kõhukinnisus
Hääle muutused
Aneemia (kahvatus)

36. Primaarse hüpotüreoosi põhjused
Krooniline autoimmuunne türeoidiit
Radiojood- või operatiivne ravi
Kilpnäärme aplaasia või hüpoplaasia
Subakuutne türeoidiit
Äärmuslik joodidefitsiit

37. Sekundaarse hüpotüreoosi põhjused
Hüpofüüsi puudulikkus (tuumor, operatsioon või kiiritusravi, trauma, Sheehani sündroom, kaasasündinud puudulikkus)

38. Laboratoorsed ja instrumentaalsed uuringud
Hormoonanalüüsid:
•primaarne hüpotüreoos
TSH, FT4,FT3 Nv
•sekundaarne hüpotüreoos
TSH Nv, FT4, FT3 Nv
J131-neeldumine < 10%

39. Hüpotüreoosi ravi
Asendusravi sünteetilise kilpnäärmehormooniga (L-türoksiin) mcg päevas
Väljendunud hüpotüreoosi puhul alustatakse ravi mcg-st päevas ja suurendatakse kuni eutüreoosi saavutamise või taluvuse piirini
Hea kompensatsiooni puhul jälgimiseks hormoonuuring 1 kord aastas

40. Krooniline autoimmuunne türeoidiit
Esineb pärilik eelsoodumus (HLA)
Seos joodisaadavusega regioonis
Naistel sagedamini kui meestel (8-9/1)
Kilpnääre võib mahult suureneda, väheneda või püsida normis
Palpatsioonil tihe, difuusne, valutu
Ultraheliuuringul diffuussed muutused, hüpoehhogeensus
Normist kõrgem TPO-AK

41. Kroonilise autoimmuunse türeoidiidi alavormid
Hashimoto e. krooniline lümfotsütaarne türeoidiit
Postpartum türeoidiit
Valutu sporaadiline türeoidiit
Ravimitekkeline (amiodaroon, liitium, interferoon α, interleukiin-2)

42. Kõrvalkilpnäärmed
Tavaliselt 4-8 kilpnäärme tagumisel pinnal sagarate ülemise ja alumise tipu piirkonnas
Produtseerivad parathormooni (PTH) – 84AH polüpeptiid
PTH retseptor on 7 transmenbranoosse linguga G-proteiiniga seonduv retseptor →adenülaattsüklaasi vahendusel cAMP sisalduse tõus rakkudes

43. PTH toimed
Aktiveerib osteoklaste ja sellega mobiliseerib kaltsiumi luudest
Suurendab kaltsiumi reabsorptsiooni luudes
Stimuleerib D-vitamiini dehüdroksüleerumist aktiivseks metaboliidiks
Suurendab fosfaadi eritumist uriiniga
Soodustab kaltsiumi imendumist soolest

44. Kõrvalkilpnääre ja luu ainevahetus
Figure 1. The Parathyroid Axis. The synthesis of parathyroid hormone (PTH) and parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) is shown on the left, and their target sites of action are shown on the right. Both act by means of the same receptor (also termed the type 1 PTH receptor). Negative feedback of 1,25-dihydroxyvitamin D is not shown. See the text for further descriptions. An excess or deficiency of parathyroid hormone may be treated either at the level of parathyroid hormone release (and the parathyroid hormone receptors) or at selected sites distal to the parathyroid hormone receptors. Blue arrows indicate extracellular calcium flow.
Marx S. N Engl J Med 2000;343:

45. Hüperkaltseemia Primaarne hüperparatüreoos
Maligniteet (kopsuvähk, rinnavähk, hematoloogilised maligniteedid)
Sarkoidoos
Endokriinpatoloogia (hüpertüreoos, krooniline neerupealiste puudulikkus, feokromotsütoom, akromegaalia)
Perekondlik hüpokaltsiuuriline hüperkaltseemia
Iatrogeenne hüperkaltseemia

46. Hüperkaltseemiast lähtuvad vaevused
Janu ja polüuuria
Dehüdratatsioon
Isutus, iiveldus ja oksendamine
Kõhukinnisus
Valud kõhus
Peavalu, uimasus
Segasusseisund, psühhoos

47. Kaltsium ja PTH
Figure 2. Serum Calcium and Parathyroid Hormone Concentrations in Patients with Hypercalcemia and Hypocalcemia Due to Various Causes. The diagnosis of a serious mineral disorder is usually clear, as illustrated by the nonoverlapping domains in the figure, but in the early stages of these disorders, the values for either serum calcium or parathyroid hormone may overlap with the normal ranges. The following diagnoses are not shown: familial hypocalciuric hypercalcemia (midpoint of the range for serum calcium, 11.5 mg per deciliter, and for serum parathyroid hormone, 30 pg per milliliter); neonatal severe primary hyperparathyroidism (midpoint for serum calcium, 18 mg per deciliter, and for serum parathyroid hormone, 500 pg per milliliter); hypercalciuric hypocalcemia (midpoint for serum calcium, 7 mg per deciliter, and for serum parathyroid hormone, 10 pg per milliliter); tertiary uremic hyperparathyroidism (midpoint for serum calcium, 11 mg per deciliter, and for serum parathyroid hormone, 2000 pg per milliliter); tertiary hyperparathyroidism after renal transplantation that corrected uremia (midpoint for serum calcium, 12 mg per deciliter, and for serum parathyroid hormone, 200 pg per milliliter); and adynamic bone disease with uremia (midpoint for serum calcium, 9 mg per deciliter, and for serum parathyroid hormone, 50 pg per milliliter). To convert values for serum calcium to millimoles per liter, multiply by 0.25, and to convert values for serum parathyroid hormone to picomoles per liter, multiply by 0.11.
Marx S. N Engl J Med 2000;343:

48. Hüperkaltseemia + PTH
Primaarne hüperparatüreoos
Perekondlik hüpokaltsiuuriline hüperkaltseemia
Tiasiididest või liitiumist põhjustatud hüperkaltseemia
Tertsiaarne hüperparatüreoos lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsiendil

49. Primaarne hüperparatüreoos
Haigestumus 0,04-0,4/1000 aastas, naistel 2-3 korda sagedasem kui meestel
Ainult 20% patsientidest on selgelt sümptomaatilised neerukivitõve, radioloogiliselt visualiseeruvate luumuutuste või proksimaalsete lihaste nõrkusega (kaltsium > 3 mmol/l)
Luu hõrenemine eeskätt kortikaalsetes luudes (radiuse distaalne kolmandik), lülisambas muutused väiksemad

50. Primaarne hüperparatüreoos
Põhjuseks enamasti kõrvalkilpnäärme adenoom
Adenoomi visualiseerimiseks võimalus teha stsintigraafia spetsiifilise isotoobiga
Ravi on operatiivne (kerged asümptomaatilised juhud võivad jääda jälgimisele)

51. Kõrvalkilpnäärmete visualiseerimine tehneetsium 99-sestamibiga
Figure 4. Anterior Planar Image of the Neck and Chest of a Patient with Primary Hyperparathyroidism Obtained with Technetium-99m Sestamibi, Showing a Parathyroid Adenoma in the Mediastinum. The patient had undergone an unsuccessful parathyroid exploration. The image shown was obtained two hours after the administration of 20 mCi of the radionuclide. The lobes of the thyroid and the salivary glands are clearly visible. (Image courtesy of Dr. Clara Chen.)
Marx S. N Engl J Med 2000;343:

52. D-vitamiini tootmine ProD3  PreD3  Vitamiin D3 Nahk Maks
Päike
UVB
ProD3  PreD3  Vitamiin D3
Nahk
Ref 3, p S25, Fig 1
Maks
Toit Vitamiin D3
Vitamiin D2
25(OH)D
Neerud
Soolestik
Ref 3, p S25, Fig 1 + caption
Ref 30, p 204, C3, ¶1, L4-10; p 205, C1, ¶cont, L4-8
Ref 24, p 483, C1, ¶2, L1
Ref 31,
p 980, C1, ¶3, L1-3, C2, ¶1, L1-4, L8-11
Ref 31, p 981, C1, ¶1, L4-6, C2, ¶cont, L4-6
Ref 32, p 227, C2, ¶2, L1-5
Ref 4, p 1014, C2, ¶2, L10-13
Ref 5, p 274, C2, ¶1, L20-21; p 275, C1, ¶cont, L1-3
Ref 32, p 227, C2, ¶1, L3-11, L14-18, ¶2,
L1-5
Kaltsiumi ja fosfori suurenenud imendumine
Luud
PTH (+)
(+) Low PO2–
Kaltsiumi-varude mobiliseerimine 4
Kokkupuutel ultraviolettkiirgusega konverteeritakse 7-dehüdrokolesterool ehk provitamiin D3 nahas previtamiin D3-ks, mis seejärel isomeeritakse soojuse poolt indutseeritud transformatsiooni teel stabiilsemaks vitamiin D3–ks.3,30 Nii nahas moodustunud või toiduga saadud vitamiin D3 kui toidust ja multivitamiinidest saadud vitamiin D2 hüdroksüülitakse maksas 25(OH)D-ks, mis on D-vitamiini põhiline tsirkuleeriv vorm.24,31 25(OH)D, mis on füsioloogilistes kontsentratsioonides bioloogiliselt intertne, hüdroksüülitakse neerudes 1,25(OH)2D-ks, mis on D-vitamiini põhiline bioloogiliselt aktiivne vorm. 1,25(OH)2D tootmist reguleerivad PTH ja seerumi fosfaadisisaldus.31,32 Kui D-vitamiini sisaldus ei ole piisav, suurendab 1,25(OH)2D kaltsiumi ja fosfori imendumist soolest ning koos PTH-ga mobiliseerib kaltsiumi- ja fosforivarusid luudest, et hoida seerumi kaltsiumi- ja fosforisisaldus tasemel, millest piisab luude tervise ning metaboolsete ja neuromuskulaarsete funktsioonide tagamiseks.4,5,32
1,25(OH)2D
Seerumi kaltsiumi- ja fosforisisalduse säilitamine
Metaboolsed funktsioonid
Luude tervis
Neuromuskulaarsed funktsioonid
25(OH)D=25-hüdroksüvitamiin D; 1,25(OH)2D=1,25-dihüdroksüvitamiin D
Adapted from Holick MF Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29.

53. D-vitamiini vaegusel* on tõsised tagajärjed
Kaltsiumi
imendumine
Parathormoon
Luu mineraalne
tihedus
Luumurrurisk
Neuro-
muskulaarne
funktsioon
D-vitamiini vaegusega seotud kaltsiumi vähenenud imendumine seedetraktist vallandab PTH vabanemise, mis vahendab kaltsiumi väljaviimist luudest, mille tagajärjel tekib luu mineraalse tiheduse vähenemine.11,14-16 See homöostaatiline reaktsioon D-vitamiini vaegusele võib viia luumurruriski suurenemiseni isegi enne väljendunud kliiniliste sümptomite ilmnemist.17 D-vitamiini vaeguse teine tähtis tagajärg on neuromuskulaarse funktsiooni langus.18
Kunstipärane tõlgendus
* D-vitamiini vaegust defineeritakse kui seerumi 25(OH)D sisaldust <30 ng/ml.
Adapted from Parfitt AM et al Am J Clin Nutr 1982;36:1014–1031; Allain TJ, Dhesi J Gerontology 2003;49:273–278; Holick MF Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29; DeLuca HF Metabolism 1990;39(suppl 1):3–9; Pfeifer M et al Trends Endocrinol Metab 1999;10:417–420; Lips P. In: Draper HH, ed. Advances in Nutritional Research. New York, Plenum Press, 1994:151–165.

54. Hüpoparatüreoos
Kõrvalkilpnäärmete kirurgiline eemaldamine või kahjustamine lõikuse käigus
Perekondlik hüpoparatüreoos (APS1)
Idiopaatiline (oletatavasti autoimmuunne)
Kaasasündinud
Põhiliseks sümptomiks krambivalmidus (hüpokaltseemia)

55. Ülemaailmne suhkurtõve epideemia 2003-2025NA
23.0 M
36.2 M
57.0%
19.2 M
39.4 M
105%
EMME
48.4 M
58.6 M
21%
EUR
43.0 M
75.8 M
79% WP
39.3 M
81.6 M
108%
SEA
7.1M
15.0 M
111%
AFR
14.2 M
26.2 M
85%
SACA
World
2003 = 194 M
2025 = 333 M
72%
2003
2025
M = million, AFR = Africa, NA = North America, EUR = Europe,
SACA = South and Central America, EMME = Eastern Mediterranean and Middle East,
SEA = South-East Asia, WP = Western Pacific
Diabetes Atlas Committee. Diabetes Atlas 2nd Edition: IDF 2003.

56. Endokriinne pankreas Langerhansi saarekesed (ca 1 milj)
Koosnevad α-, β-, δ- ja PP- rakkudest (20%, 68%, 10% ja 2%)
Α-rakud produtseerivad glükagooni, β- rakud insuliini, δ- rakud somatostatiini ja PP-rakud pankrease polüpeptiidi
Vähesel arvul veel D1 ja enterokromafiinseid rakke

57. Suhkurtõbi
Rühm metaboolseid häireid, mis manifesteeruvad veresuhkru tõusuga
Pikaajaline hüperglükeemia ja sellega seonduvad metaboolsed häired kahjustavad organeid ja kudesid – eriti silma võrkkesta, neerupäsmakesi, perifeerseid närve, veresoonte endoteeli
Suhkurtõbi on lõppstaadiumi neerupuudulikkuse, täiskasvanueas tekkiva nägemiskaotuse ja mittetraumaatiliste amputatsioonide kõige levinum põhjus

58. Glükoosi homeostaas Glükoosi produktsioon maksas
Glükoosi omastamine ja kasutamine perifeersetes kudedes (skeletilihased)
Insuliini ja kontrainsulaarsete hormoonide (glükagooni) mõju

59. Insuliini süntees ja vabanemine
Preproinsuliin → insuliin + C-peptiid
Insuliini sekretsioon on plasma glükoosisisalduse kontrolli all (glükoos siseneb β-rakku GLUT2 abil → glükolüüs → ATP → ATP-tundlike K-kanalite sulgemine → menbraani depolarisatsioon → Ca2+ sissevool rakku → granuleeritud insuliini vabanemine)
GLP-1 ja GIP (ka mõned aminohapped) simuleerivad insuliini vabanemist

60. Insuliini sekretsioon on plasma glükoosisisalduse kontrolli all
Figure 1. Role of Uncoupling Protein 2 in Insulin Secretion and the Link between Obesity and Type 2 Diabetes. The pancreatic beta cell is uniquely equipped to adapt insulin secretion to ambient glucose levels (Panel A). The glucose transporter GLUT2 mediates the uptake of glucose by beta cells. Glucokinase, the first enzyme of the glycolytic pathway, serves as a glucose sensor. The metabolism of glucose by means of glycolysis and the citric acid cycle generates NADH and the reduced form of flavin adenine dinucleotide (FADH2), which donate electrons to the mitochondrial electron-transport chain. Protons are then pumped out by complexes I, III, and IV, creating a proton electrochemical gradient. When protons reenter the mitochondrial matrix through adenosine triphosphate (ATP) synthase, ATP is generated from adenosine diphosphate (ADP) and inorganic phosphate (Pi). Alternatively, if the reentry route used by the protons is uncoupling protein 2, energy is released as heat instead of in the form of ATP. ATP and ADP are exchanged between the cytosol and the mitochondrion by the adenine nucleotide carrier (ANC). An increase in the ratio of ATP to ADP inhibits ATP-sensitive potassium (KATP) channels and provokes a decrease in the depolarization of the plasma membrane, which opens voltage-gated Ca2+ channels. The increase in the intracellular calcium concentration and energy-dependent cellular events such as the activation of ATPases contributes to the exocytosis of insulin-containing granules. An increase in uncoupling protein 2 levels may result from the increase in free fatty acid levels associated with obesity and the insulin-resistance syndrome (Panel B). The increase in uncoupling protein 2 decreases mitochondrial coupling of ATP synthesis with oxygen consumption, which may decrease the production of reactive oxygen species (a benefit) or impair insulin secretion (a detriment).
Langin D. N Engl J Med 2001;345:

61. Insuliinretseptor ja glükoosi transport rakku
Figure 2. Insulin Signaling Pathways That Regulate Glucose Metabolism in Muscle Cells and Adipocytes. GLUT-4 is stored in intracellular vesicles. Insulin binds to its receptor in the plasma membrane, resulting in phosphorylation of the receptor and insulin-receptor substrates such as the IRS molecules. These substrates form complexes with docking proteins such as phosphoinositide-3 kinase at its 85-kd subunit (p85) by means of SH2 (Scr homology region 2) domains. Then p85 is constitutively bound to the catalytic subunit (p110). Activation of phosphoinositide-3 kinase is a major pathway in the mediation of insulin-stimulated glucose transport and metabolism. It activates phosphoinositide-dependent kinases that participate in the activation of protein kinase B (also known as Akt) and atypical forms of protein kinase C (PKC). Exercise stimulates glucose transport by pathways that are independent of phosphoinositide-3 kinase and that may involve 5'-AMP-activated kinase.
Shepherd, P. R. et al. N Engl J Med 1999;341:

62. Insuliini toime Skeletilihas ●glükoosi omastamine
●glükogeeni ja proteiini süntees
Maks
●glükoneogeneesi pärssimine
●glükogeeni süntees
●lipogenees
Rasvkude
●lipolüüsi pärssimine

63. Suhkurtõve klassifikatsioon
1. tüüpi suhkurtõbi
2. tüüpi suhkurtõbi
Teised suhkurtõve tüübid (pankreatogeenne diabeet, steroiddiabeet, MODY jt.)
Gestatsioonisuhkurtõbi

64. 1. ja 2. tüüpi diabeedi võrdlus
Insuliini defitsiit
Normkaalulisus
Äge algus
Vanus <35a.
Kalduvus ketoosi
AK-d posit.
Vastus tablettravile puudulik
Insuliinravi möödapääsmatu
Insuliinresistentsus
Ülekaalulisus
Hiiliv algus
Vanus >40a.
Ketoosi ei kaldu
AK-d negat.
Vastus tablettravile hea
Insuliinravi vajalik teatud tingimustel

65. Suhkurtõve diagnoosmise kriteeriumid (WHO 1999)
Diabeedi sümptomid ja juhuslik plasma glükoosisisaldus >11,1mmol/l
Tühjakõhu glükoosisisaldus venoosses plasmas >7mmol/l vähemalt kahel erineval päeval
2 tundi peale OGTT-d plasma või kapillaarse täisvere glükoosisisaldus >11,1mmol/l

66. 1. tüüpi suhkurtõbi
Autoimmuunse geneesiga (T-lümfotsüüdid, autoantikehad, lokaalsed tsütokiinid)
Määratavad ICA, GAD65, IA-2A jt. tüüpi AK-d
Seos HLA süsteemiga
Esineb ka nn. LADA-vorm
Manifesteerub, kui >90% β-rakkudest hävinud
Insuliin on elutähtis asendusravi

67. MODY 2-5% diabeetikutest Primaarne β-raku talitlushäire
Autosoom-dominantne pärilikkus
Haigestumine alla 25-aastaselt
Β-raku vastaste AK-de ja insuliinresistentsuse puudumine
MODY 1-6 (MODY 2 – glükokinaasi defekt jne)

68. 2. tüüpi suhkurtõbi
Põhjuseks geneetiliselt determineeritud insuliini sekretsiooni defekt ja häiritud insuliintundlikkus
Keskkonnategurite oluline roll
Seos metaboolse sündroomiga
Insuliin vajalik haiguse progresseerudes normoglükeemia säilitamiseks

69. DM 2 patogenees
Insuliin-
resitsentsus
Insuliin-
defitsiitsus
DM2

70. Metaboolsed defektid DM2 puhul
Progresseeruv insuliin sekretsiooni defekt
PANKREAS
Hüper-
glükeemia
 Glükoosi
tootmine
maksas
 Glükoosi utiliseerimi
Teadmised DM2 patogeneesist on täienenud
V/s tõus on tingitud progresseeruvast insuliini sekretsiooni defektist.
Tüsedatel on oluline insuliini toime defekt kudedes (insulin resistance), tuues kaasa häired sv., v., rasvade a/v-s. 1 nendest, aga enamasti mõlemad komponendid on DM2 puhul olemas.
3.komponent on glükoosi sisemine produktsioon. Normaalselt pärast glükoosi (toitu), insuliin vabaneb portaalveeni kust suundub maksa, seal seotakse spetsiifiliste retseptoritega maksarakkudel ning seal suppresseerib insuliin Maksa glükoosi tootmise. Insulinresistentsus maksas resulteerub aga maksa glükoositoodangu vaba kulgemisena ja tulemuseks on (hommikune) hüperglükeemia.
Patog.mehhansmi määratlemine on oluline ravitaktika otsustamisel.
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care.
1998;21(suppl 1):S5-S19.
DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview.
Diabetes Care. 1992;15:
LIHAS
MAKS

71. Võimalikud defektid
Preretseptortasandil – kudede verevarustuse häired, kapillaarse perfusiooni häred, insuliini molekuli defekt jt.
Retseptortasandil – retseptorite arvu ja/või afiinsuse langus
Postretseptortasandil – tõenäoliselt kõige sagedasem

72. 2. üüpi suhkurtõve geneetika
Hüpotees-põhised kandidaatgeenid
●PPARγ
●Kir 6.2
Genoomiülesel skenneerimisel leitud
●TCF7L2
●CDKAL1
●FTO

73. β-raku funktsiooni langus 2.tüüpi suhkruhaigel
100
Diagnoosimine ? 80 60
-raku funktsioon (% normist HOMA järgi)
Β-raku funktsioon
= 50% normaalsest 40 20
Six-year follow-up data from the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demonstrated the decline in -cell function with T2DM over time.
At the time of diagnosis, -cell function is already reduced by about 50% and continues to decline regardless of therapy.
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21―5.
UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58.
―10 ―8 ―6 ―4 ―2 2 4 6
Aeg (aastates)
HOMA=homeostasis model assessment.
UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58.
Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21―5.

74. Insuliini sekretsiooni faasid

75. Suhkurtõvega seotud erakorralised seisundid
Diabeetiline ketoatsidoos
Hüperosmolaarne mitteketootiline seisund
Raske hüpoglükeemia

76. DKA ja HMS patogenees HMS DKA Ketoatsidoos Hüperglükeemia glükosuuria
Stress,infektsioon ja/või insuliinipuudus
Täielik insuliinipuudus glükagoon,katehoolamiinid, Osaline insuliinipuudus
kortisool,kasvuhormoon
lipolüüs  proteolüüs valgu süntees ketogenees
VRH maksa  glükoneogeneesi substraat puudub/minimaalne
ketogenees glükoosi utiliseerimine glükoneogenees glükogenolüüs
alkaalne reserv
Ketoatsidoos Hüperglükeemia
glükosuuria
vee,elektrolüütide kadu
dehüdratatsioon Hüperosmolaarsus
häirunud neerufunktsioon
triglütserool
Hüperlipideemia
HMS
DKA

77. Suhkurtõve kaugtüsistused
Diabeetiline retinopaatia
Diabeetiline nefropaatia
Diabeetiline polüneuropaatia
Diabeetiline makroangiopaatia (südameisheemiatõbi, aju veresoonte ateroskleroos, alajäsemete arterite ateroskleroos)

78. Suhkurtõve kaugtüsistuste tekkemehhanismid
AGE-de moodustumine – intra- ja ekstratsellulaarsete proteiinide mitteensümaatiline glükosüleerumine
Proteiinkinaas C aktiveerimine rakusisesest hüperglükeemiast tingitud diatsüülglütserooli (DAG) sünteesi stimulatsiooni kaudu
Polüooltee aktiveerumine ja rakusisese NADPH ärakasutamine

79. Diabeetiline retinopaatia
Taustaretinopaatia esineb peaaegu kõigil 1. tüüpi diabeetikutel ja 80%-l 2-tüüpi diabeetikutel, kes on põdenud 20 aastat
Proliferatiivne retinopaatia esineb kuni 50% 1. tüüpi diabeetikutest ja kuni 10% 2. tüüpi diabeetikutest , kes on põdenud 15 aastat
Klein et al., 1984, 1995, 1998

80. Diabeetilise retinopaatia patogenees
Figure 2. Retinal Anatomy and Mechanisms of Diabetic Retinopathy. A normal retina is shown in Panel A, and a retina from a patient with proliferative diabetic retinopathy is shown in Panel B. Several polypeptide growth factors and their cell-membrane receptors have possible relevance to the pathogenesis of diabetic retinopathy, but vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors, VEGFR-1 and VEGFR-2, and pigment-epithelium-derived factor (PEDF), for which no receptor has yet been identified, are currently undergoing the most intensive investigation. These two growth factors are both produced in the retinal pigment epithelium, where their constitutive secretion appears to be highly polarized.51,73 Retinal neovascularization in diabetic retinopathy and other proliferative retinal vascular diseases nearly always occurs away from the retinal pigment epithelium and toward the vitreous space. There is evidence that both VEGF and PEDF are produced in retinal neurons and in glial cells,52,53,69 such as the cells of Muller. In the normal retina, VEGFR-1 is the predominant VEGF receptor on the surface of retinal vascular endothelial cells, but in diabetes, VEGFR-2 appears on the endothelial-cell plasma membrane.54
Frank R. N Engl J Med 2004;350:48-58

81. Fluorstsiinangiograafia proliferatiivse retinopaatiaga patsiendi vasakust silmast
Figure 1. A Fluorescein Angiogram of the Left Eye in a Patient with Proliferative Diabetic Retinopathy. The angiogram, which was obtained during the late arteriovenous phase (when both arteries and veins are filled), after injection of the dye into an antecubital vein, shows retinal neovascularization adjacent to areas of vascular nonperfusion, which results in retinal hypoxia. The multiple, tiny fluorescent dots (small arrows) are microaneurysms. The black asterisk indicates retinal neovascularization just nasal to (to the left of) the optic-nerve head (large arrow). The blood-retinal barrier breaks down in neovascular lesions, which therefore fluoresce brightly and appear blurred as the dye leaks from the vascular lumina. Another, smaller neovascular lesion is present along the superotemporal vascular arcade at the upper right of the image. The white asterisk indicates a preretinal hemorrhage, notable for its boat-shaped appearance, with a flat top and curved bottom. Its location in front of the retina is evident in that it partially blocks the retinal vessels. Another preretinal hemorrhage is located above the optic-nerve head. Extensive areas of capillary dropout appear as black zones at the left, inferior, and superior margins of the picture. The border of this region is indicated by the arrowhead. The dark, vertical bar at the upper right of the picture is a fixation target, used to keep the patient focused steadily in one direction during the photographic session.
Frank R. N Engl J Med 2004;350:48-58

82. Diabeetiline nefropaatia
Markeriks albumiini sisaldus uriinis >300mg/l
Kumulatiivne intsidents 20 põdemisaasta järel nii 1. kui 2. tüüpi diabeetikutel sarnane – 26-27%
ESRD patsientidest diabeetikuid:
Soome – 31%
Saksamaa – 36%
USA – 43,5%
US Renal Data System 2003

83. Mikroalbuminuuria 30-300mg/l 20-200μg/min
Albumiin/kreatiniin M>2,3; N>2,8 mg/mol
NB! Mikroalbuminuuria on piisavaks näidustuseks AKEI või ARB lisamiseks raviskreemi
NB! Mikroalbuminuuria staadium on pöörduv!

84. Perifeerne diabeetiline polüneuropaatia
Esineb (7-80) % suhkruhaigetest
Krooniline valu esineb 11-26% suhkruhaigetest
Polüneuropaatia risk suureneb 4-10% iga 5 aastaga
ENMG-s tekivad muutused 5-10 aastaga olenemata polüneuropaatia kliinikust
Meestel suurem risk

85. Perifeerne diabeetiline neuropaatia
The tissues of patients with diabetes undergo a range of enzymatic changes that affect their function and structure.
Many of these changes are the result of overactivation of PKC β, which is also involved in the expression and signaling of potentially pathogenic growth factors.
This signaling can result in the alterations in endothelial cells that lead to the tissue damage that affect patients suffering from DPN.
Let’s look at a healthy foot and review the damage to nerves, blood vessels, and other tissues that can result from diabetic peripheral neuropathy.
Healthy nerves receive a rich supply of blood from the neural microvasculature, otherwise known as the vasa nervorum. Here we see the interrelationship between the neural tissues of the nerve fibers and the surrounding microvasculature.
Vascular changes in DPN may include vasodilatation and occlusion that result in decreased blood flow and lead to hypoxia. The changes are associated with sensory and motor nerve fiber degeneration.
The clinical manifestations of these effects include symptoms, such as numbness, prickling, tingling, and pain. They may also include signs such as diminished vibratory sensation, pressure sensation, and ankle reflexes. In as many as 15% of individuals with DPN, vascular and neural deficits may eventually lead to foot ulcer formation.
References:
1. Cameron NE, et al. Diabetologia. 2001;44:
2. Dyck PJ, Giannini C. J Neuropathol Exp Neurol. 1996;55:
3. Sheetz MJ, King GL. JAMA. 2002;288:
4. Thrainsdottir S, et al. Diabetes. 2003;52:
5. Vileikyte L, et al. Diabetes Care. 2003;26:

86. Distaalne sümmeetriline polüneuropaatia
Sagedasem!
Domineerivad sensoorsed kaebused, motoorne düsfunktsioon tagasihoidlik
“suured kiud” – valutud paresteesiad, süvatudlikkuse häired
“väikesed kiud” – tugev neuropaatiline valu, valu- ja temperatuuritundlikkuse häire, sageli autonoomsed häired

87. Trauma
Trauma
infekt

88. Jalahaavandite kujunemise biomehhanismid
Figure 1. Biomechanics of Foot Ulcers. Panel A shows the biomechanics of gait. The normal mechanics of the foot and ankle result from the combined effects of muscle, tendon, ligament, and bone function. Gait is classically broken into four segments. The first segment is heel strike, when the lateral calcaneus makes contact with the ground and the muscles, tendons, and ligaments relax, providing for optimal energy absorption. The second is midstance, when the foot is flat and is able to adapt to uneven terrain, maintain equilibrium, and absorb the shock of touchdown. The calcaneus is just below the ankle, keeping the front and back of the foot aligned for optimal weight bearing. The third is heel rise, when the calcaneus lifts off the ground, the foot pronates, the muscles, tendons, and ligaments tighten, and the foot regains its arch. This segment is followed by the fourth, toe push-off. Panel B shows the forces on the foot. Friction and compressive forces are produced by the pushing down of the body weight and the pushing up of the ground reactive forces. Friction and pressure combine as a shear force during dynamic walking as the bones of the foot slide past each other in a direction parallel to their plane of contact during pronation and supination. Wasting of the intrinsic muscles of the foot results in an imbalance of the forces acting on the bony structures. This can lead to toe deformities, prominent metatarsal heads, equinus deformity, varus position of the hind foot, and proximal malalignment. Panel C shows the consequences of callus formation. Inadequate distribution of the forces of weight bearing or the presence of foot deformities can lead to abnormal movement, which produces excessive stress and results in the breakdown of connective tissue and muscle. Adapted from Habershaw and Chzran1 with the permission of the publisher.
Sumpio B. N Engl J Med 2000;343:

89. Näited diabeetilisest jalakahjustusest
Figure 2. Examples of Foot Lesions. Panel A shows digital ulceration with underlying osteomyelitis in a diabetic patient with neuropathy but with normal vascular perfusion. Digital contractures with underlying hypertrophic bone (hammer toes) and onychomycoses are visible. Panel B shows a neuropathic toe ulcer caused by rigid contracture of the interphalangeal joint. Panel C shows a combined ischemic and neuropathic ulcer. The exposed first metatarsal head with necrotic flexure tendon results in an extended toe. Panel D shows Charcot's foot with resulting ulcer. Panel E shows the "rocker-bottom" bony deformity of Charcot's foot on a plain film.
Sumpio B. N Engl J Med 2000;343:

90. Perifeerse diabeetilise neuropaata areng
sümptomid
tunnused
↓ refleksid
↓ puutetundlikkus
vibratsioonitundlikkus ↓
närvijuhtivuse häired
kliiniline
subkliiniline
kliiniline
diabeet

91. 2.Tüüpi suhkurtõve raviastmestik7 9
HbA1c (%) 8
Eesmärgistatud ravi*
STEP 4
Basaal+prandiaalne
STEP 3
Basaalinsuliin
STEP 2
OHA kombinatsioon
Treatment for T2DM needs to be target driven and intensified as the disease progresses.
The stepwise strategy, which begins with lifestyle modification followed by oral agents and then insulin therapy, is frequently applied at a slow pace with long delays between steps.
Insulin treatment strategies should be used earlier to achieve and sustain HbA1c <7%.
Riddle M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659―77.
Riddle M. Am J Med 2004;116:35―95.
STEP 1
OHA monoteraapia
Elustiili muutmine
Adapted from Riddle M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659―77. Riddle M. Am J Med 2004;116:35―95.
*Individualiseeritud

92. DM2 tablettravimite ründepunktid
Sulfonüüluuread
Meglitiniidid
Α-glükosidaasi
inhibiitorid
Seedetrakt
Pankreas
Insuliini sekretsioon
Hüperglükeemia
Süsivesikute
imendumine
There are now a variety of oral agents available to treat type 2 diabetes. As shown on the slide, these agents have various therapeutic targets. Newer agents, such as the thiazolidinediones, address insulin resistance at the skeletal muscle. Metformin inhibits gluconeogenesis in the liver and reduces hepatic glucose production. Acarbose and miglitol decrease glucose absorption from the gut.
However, the preceding studies (id, UKPDS 16 and Weyer C, et al, 1999) highlight the importance of beta-cell dysfunction in type 2 diabetes. Beta-cell dysfunction needs to be addressed with insulin secretagogues or insulin.
This is one reason why sulfonylureas have long been a mainstay of antidiabetes therapy, since these agents enhance insulin secretion.
UK Prospective Diabetes Study Group. UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of
6 years’ therapy of type II diabetes: a prospective disease. Diabetes. 1995;44:
Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction
and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest.
1999;104:
DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med.
1999;131:
Glükoosi kasutamine
 Maksa glükoosi tootmine
Lihas
Maks
Metformiin
Rosiglitasoon