1. Approach to the Thyroid Nodule
דר' קרלוס בן-בסט
מכון אנדוקריני
מרכז רפאי רבין, בלינסון
Thyroid nodules
גויטר ו-nodule אינם מילים נדדפות, אלא קונספטים שונים.

2. The Goiters Thyroid gland enlargement
Diffuse Goiter
Endemic
Sporadic
Enzymatic defect (congenital)
Drug induced (e.g. lithium)
Others
Graves disease
Hashimotos
Subacute thyroiditis
Nodular Goiter
> Solitary nodule
Cold or Hot (Toxic adenoma)
Solid or Cystic (simple, complex)
Painful or not
Firm or soft
Fixed or not
> Multinodular goiter
Non toxic
Toxic (autonomous function)
Retrosternal goiter
diffuse goiter
גויטר – (אנדמי באזורים של חסר יוד). עבודות מה-WHO מראה שכמעט אין iodine insufficiency.
Sporadic – בעייה בייצור הורמון התירואיד, מה שגורם ל-TSH לגרות את תפקוד הבלוטה (זהו GF בשבילה).
אחרים – grave, hashimoto, subacute thyroiditis.
היום נדבר יותר על nodular goiter:
thyroid nodule, solitary nodule – יכול להיות משהו שרואים רק ב-US, אך עדיין סיווגו את זה כאן כ-goiter. הגוש בתירואיד יכול להיות שונה בין חולה לחולה: פעיל וגורם לתירוטוקסיקוזיס, לא פעיל ונראה קשר קל, גוש סולידי או ציסטי, מלווה בכאבים או לא, דבוק לעור או לא, נוקשה או לא.
Multinodular goiter – אותו דבר רק שמדובר במס' נודולים בבלוטה. יכולים להיות טוקסיים או לא. הם בד"כ מעל ה-notch של הסטרנום, אך לא חייב.

3. A 52 y.o. female was found to have an enlarged thyroid on routine physical examination
אישה הגיעה לייעוץ בגלל בליטה בבלוטה
הרופא הוא אנדוקרינולוג שבודק את הבלוטה מאחורה (יש הבודקים מקדימה - מיעוט).
בודקים לפי ה-notch של הסחוס התירואידאלי, יש סחוס של sternum ושרירי ה-SCM מהצדדים. צריך לראות אם הרגשנו נודול, ואם לא זה לא אומר שאין.
אנחנו מנסים למשש את ה-sternal notch (מתחת לבלוטה), את הסחוס התירואידאלי ושם בדוקים גושים.

4. Our patient was found to have a thyroid nodule
A discrete lesion within the thyroid gland that is palpably and/or ultrasonographically distinct from the surrounding thyroid parenchyma
יש לחולה גוש והגדלה.
הגדרת נודול – לזיה שניתן להגדיר מבחינת הגבולות (לא דיפוזי), אך לא תמיד ניתן למששו. הרבה פעמים מגלים באקראי ב-US.
יש כאן תמונות של נודולים נראים לעין לעומת סמויים.

5. But…what is really a thyroid nodule ?
Benign nodules (colloid, adenomatous hyperplasia)
Cystic lesions (colloid, thyroglossal duct cyst)
Adenomas (Follicular, Hurthle cell)
Thyroid cancer (Medullary or non-medullary)
Lymphoma of thyroid
Others
אישה עם גוש – החולה ישר חושד בסרטן.
יש אופציות אחרות:
קשרים שפירים – colloid nodule או ateromatous hyperplasia.
ציסטות – קשר שפיר, בעיקר אם זו ציסטה פשוטה (יש גם מורכבות שחלקן סולידיות וחלקן ציסטיות – הסולידי יכול להיות ממאיר). Thyroglossal duct cyst– רקמה אמבריולוגית ממנה יוצאת הבלוטה, היא עוברת בד"כ אובליטרציה, ואם לא נוצרת שם ציסטה.
Adenomas – גוש שפיר נוסף. Follicular ו-hurthle.
סרטן תירואיד – המקום יכול להיות תאים פוליקולאריים או פארא-פוליקולאריים non-medullary.
גידולים אחרים כמו לימפומות.

6. About thyroid nodules
The prevalence of palpable thyroid nodules in iodine sufficient areas is 5% in women and 1% in males
The prevalence of thyroid nodules in random ultrasound is % (higher in female and elderly)
Thyroid cancer may occur in 5-10% of thyroid nodules
The etiology is poorly understood and depends on type of nodule (RET mutation in thyroid cancer, activating mutation of TSH receptor in toxic adenoma etc). There may be a familial predisposition.
שכיחות נודול שניתן למצוא במישוש היא 5% (באזורים עם יוד, אחרת הרבה יותר קל לראות).
בממצא אקראי ב-US רואים קשר באופן יותר שכיח – עד 67%. זוהי כמעט אפידמיה – מאוד נפוץ וצץ ב-US בבדיקה שגרתית. שימוש לא מבוקר של US גורם לבעיה גדולה.
לפי סינדרום, כ-5-10% מהנודולים ממאירים (הוא חושב שפחות). ככל שעושים יותר US שכיחות הסרטן יורדת.
האתיולוגיה של הנודולים כמעט אינה ידועה. יש נודולים שמופיעים במשפחות, אבל אין גן שניתן להצביע אליו כגורם ל-nodular goiter. ב-toxic adenoma ראו מוטציות activating ברצפטור ל-TSH במקרים בודדים. בסרטן תירואיד יש כ-1-2 גנים שמצאו (כמו RET).

7. Clinical Presentation
A palpable lesion found by self- or medical examination
A non-palpable nodule found on imaging for unrelated reasons, mostly hypothyroidism and bolus (incidentaloma)
Work-up for hyperthyroidism
An acute painful nodule (hemorrhagic cyst)
קליניקה
באופן הכי שכיח החולה ממשש את הנודול או שהוא מתלונן על צרידות ורופא אא"ג מצא את הממצא.
קשרים שלא ניתן למשש מתגלים פעמים רבות ע"י US שבוצע מסיבה אחרת.
חולים עם היפר-תירואידיזם – צריך לאבחן מדוע (grave, toxic adenoma, היפרתירואידיזם).
חולים עם בליטה שמופיעה תוך יום ועוברת אחרי 2-3 ימים. יכול להיות נודול או ציסטה שדיממו בתוכם.

8. Thyroid Imaging

9. Neck Ultrasound הדמייה
שמים את המתמר על הצוואר, כך שהכי גבוה רואים עור, פציות של שרירים, איסטמוס ואז את הקנה עם האוויר (חץ).
אם מסתכלים מהצדדים – רואים את האונות של התירואיד (העיגולים בצדדים הם הקרוטיד).
בצד ימין של הבלוטה (למטה משמאל) רואים נודול, ומזוויות אחרת (למטה מימין) רואים אותו שוב.

10. נודולים יכולים להיות סולידיים או לא.
יכולה להיות ציסטה פשוטה שכולה נוזל (שחורה / כהה כמו אוויר בקנה).
רואים מימין שיש נוזל בחלק העליון של התמונה – כאן זו complex cyst כי יש חלק מוצק וחלק נוזלי.

11. עוד US עם עור, איסטמוס, אונה ימני, קרוטיד ודופן של הגוש עבה – המרכז ציסטה (נוזלי).

12. הכניסו מחט לציסטה וראו שהיא מלאה דם – הקליניקה היתה כאב שנעלם תוך 72 שעות.

13. Neck CT לעתים צריך CT מעבר ל-US. בד"כ לא. התירואיד מסומן בחץ.
בתמונה הימנית רואים גוש גדול ולא אחיד.

14. US הוא לא טכניקה טובה לגויטר רטרו-סטרנאלית – אפשר לראות אונה ימנית שנכנסת למדיאסטינום, אך לא רואים מה הולך במדיאסטינום. אז עושים CT כדי לראות retro-sternal goiter.

15. CT עם בלוטה בתוכה יש גוש. איך נדע עם רטרוסטרנאלי או לא?
רואים את הקלוויקולות שתיכף מתחברות, אם נרד טיפה נראה את ה-sternal notch, כלומר אנחנו בפתח הכניסה למדיאסטינום.

16. חולה מצד ימין עם רטרו-סטרנאל גויטר גדול, שתופס את כל החלק העליון.

17. מפלצת – retro-stenal goiter שנכנס לתוך בית החזה והוא בגודל של הלב.
יש פרזנטציה מגוונת.

18. Our patient has a solitary nodule and asks you about its significance
Mass effect ?
Thyroid function ?
Benign or malignant lesion ?
החולה שלנו הגיעה עם מסה קטנה, נודול של ס"מ.
כשניגשים לבדיקת הנודולים בתירואיד צריך לברר קלינית:
האם הגוש גורם להפרעה תפקודית (היפרתירואידיזם)?
האם הוא לוחץ על הקנה או הושט? האם הוא מפריע פסיכולוגית או קוסמטית לחולה?
ממאיר או שפיר? האם צריך להוציא או לא?
Non-palpable nodules have same risk of malignancy as palpable nodules

19. Mass effect חולה עם קשר קטן, חולה עם קשר יותר גדול, ויותר גדול...
Hyperfunction – נדע לפי בדיקות מעבדה.

20. Clinical consequences of mass effect
Cosmetics
Psychological distress
Dysphagia (Barium swallow)
Tracheal compression (Flow loops)
Pumberton sign
Hoarseness
המסה הזו יכולה להפריע קוסמטית, פסיכולוגית, יכולה לעשות דיספאגיה (גדול ונוקשה, לא גמיש).
איך נדע אם הדיספאגיה אמיתית? לבדוק בבאריום.
היצרות של הקנה – נראה ב-CT (לא ב-US). ההיצרות משמעותית אם הקוטר פחות מ-1 ס"מ, ואז יהיו בעיות נשימה. ניתן לראות בספירומטריה את ה-flow loops, העקומה התחתונה בתפקודי הריאות.
Pumberton sign – אם הגויטר גדול מדי הוא יכול ללחוץ על הכלי הדם. כאשר מרימים את ידי החולה ופתאום החולה מתחיל להיות גדוש עד התעלפות, סימן שהגויטר תקוע – הוא לא ראה את זה, אך זו שאלה של מבחנים.
צרידות – לא בגלל לחץ על העצב, אלא בשל הסננה לתוך העצב. זהו סימן מאוד לא טוב, שמעלה חשד לממאירות בתירואיד.

21. Dysphagia
באריום – רואים את הלחץ מהגוש על הושט (היא די פתוחה למרות זאת).

22. Tracheal compression
רואים את הקנה (שחור קטן), וכנראה יש כאן 6 מ"מ על 10 מ"מ – היצרות משמעותית. צריך להוציא את זה, אלא אם האדם זקן.

23. Algorithm for work-up of thyroid nodules
Our patient has a single nodule 2.5 cm diameter with no mass effect. What’s next ?
Algorithm for work-up of thyroid nodules
החולה מראה גוש אחד של 2 ס"מ (solitary goiter) ולא גושים מרובים.
מה עושים?
האם יש לה הפרעה תפקודית בנוסף לגויטר ("כינים ופשפשים" – כנראה זה נפוץ במרפאות אנדוקרינולוגיות) – רוצים לעלות על היפר'.
TSH.
ציטולוגיה.
Apply to all palpable nodules and those non-palpable larger than 1 cm

24. Palpable/Nonpalpable
Nodule
Palpable/Nonpalpable
US TSH
Hypo/Normal Hyper
Scan
שלבים:
איפיון הגוש (ציסטה, נמוש וכו') עושים US.
במקביל: בדיקת תפקוד הגוש. מסתמכים הרבה פעמים על הקליניקה, אבל הכי טוב לעשות במקביל US יחד עם TSH.
מקבלים תשובה של היפרתירואידיזם או אאותירואידיזם/היפותירואידיזם.
היפרתירואידיזם – רוצים לראות אם זה כינים ופשפשים או בעיה אחת (אולי זה grave + נודול). במיפוי נראה אם מדובר בגוש חם או קר.

25. (Technetium Thyroid Scintigraphy)
Functional Imaging
(Technetium Thyroid Scintigraphy)
רואים חולה עם multinodular goiter בתמונה העליונה משמאל. למעלה אלה בלוטות הרוק, למטה רואים קשר חם (שחור) ויש אזור פוטופני שמתאים לגוש קר (לבן).

26. Hot nodule Cold nodule Cold nodule Toxic adenoma
מצד ימין רואים גוש, למטה רואים נודול עם דיכוי של האונה השמאלית שלא כ"כ רואים אותה.
מצד שמאל רואים קשר קר בודד וגדול (מיפוי של חולה עם grave), בשאר הבלוטה יש קליטה חזקה.
Cold nodule
Toxic adenoma

27. Palpable/Nonpalpable
Nodule
Palpable/Nonpalpable
US TSH
Hypo/Normal Hyper
Scan
ממשיכים עם החולה – יש לה קשר חם.
לאחר מכן לא מחפשים ציטולוגיה של toxic adenomas, היא שומרת על דיפ' של תא פעיל, כלומר מרמז על קשר שפיר. סומכים שקשר פעיל אינו ממאיר. אם למשפחה יש קרובים עם סרטן תירואיד, אם החולה היה חשוף לקרינה בשל tinea capitis או היתה לו סרקומה בצוואר נעשה FNI.
באופן שגרתי נסיים את האבחון כאן ונטפל.
Hot
Treat or follow

28. Treatment of Toxic Adenoma
When to treat ?
Subclinical hyperthyroidism
Overt hyperthyroidism
How to treat ?
Antithyroid drugs
Radioactive iodine
Surgery
יש הרבה ספרות וגישות שונות על subclinical thyroid disease (היפו' והיפר') – לא תמיד צריך לטפל. ההחלטות הן לרוב אחד על אחד.
Overt hyperthyroidism – צריך לטפל.
הטיפולים:
תרופות אנטי-תירואיד.
יוד רדיואקטיבי.
ניתוח.

29. Palpable/Nonpalpable
Nodule
Palpable/Nonpalpable
US TSH
Hypo/Normal Hyper
Scan
FNA
אם לחולה היה גוש קר, היינו עושים FNA.
גם אם היינו מקבלים TSH תקין או אפילו היפו', לא היינו צריכים לעשות מיפויים, אלא ישר לעשות ניקור (FNA).
לפעמים רואים את החולה עם אאותירואיד, ולכן רצים לעשות את הניקור לפני ה-TSH, אך זה לא צריך להיות ככה.
Cold Hot
Treat or follow

30. Fine Needle Aspiration
Pitfalls of FNA
No Quick Diff
Not enough follicular cells
Non palpable nodule
False negatives
FNA
המזרק והמחט הם רגילים של לקיחת דם.
אפשר להלביש אליו מתקן ולהלביש אליו מזרק (אם הרופא רועד).
אם הגוש נראה לעין, אפשר לעשות בלי US, אך ממליצים לעשות תחת US לכולם כדי לראות את כל הגושים ולא לפספס, להביא מספיק חומר. יש שיעור מסוים של false negative של 3-5% אפילו עם US.
לא מדובר בביופסיה – לא חותכים בשר מהגוש ועושים פרוסות למבט במיקרוסקופ, אלא FNA (למרות שיש רופאים שמתבלבלים) מוציאים טיפות מעטות מתוך המזרק עם חומר קולואידי ודם. מסתכלים על זה במיקרוסקופ – לפעמים אין שם חומר סלולארי, אלא רק נוזל עם קצת מקרופאגים. אנחנו חייבים לראות תאים פוליקולאריים – כך נקבל אבחנה לסרטן.
Quick diff - הקפאת החומר עוד לפני שהחולה הולך, וכך יודעים אם יש לנו מספיק חומר (וכך לא צריך להחזיר אותו, כמו שקורה בד"כ).

31. Palpable/Nonpalpable
Nodule
Palpable/Nonpalpable
US TSH
Hypo/Normal Hyper
FNA
Scan
Cold Hot
אם יש חומר סלולארי במשטחים התשובה יכולה להיות:
ממאיר - ננתח.
שפיר – צריך רק מעקב שלא גורם לחנק, הפרעה תפקודית, הפרעה פסיכולוגית או קוסמטית.
לא ברור לפי ציטולוגיה – אפשר לחזור על הניקור, ואם עדיין לא יודעים, עדיף להוציא את הגוש.
Treat or follow
Benign Indeterminate Malignant
Follow Repeat Operate

32. Indeterminate cytology
Thyroid cytology
Benign cytology: large amount of colloid with few typical follicular cells
Indeterminate cytology
Few colloid and large amount of follicular cells
Large, medium and microfollicular patterns
Solid patterns
Malignant cytology
Intranuclear inclusions, grooves, psamoma, etc
High cellular density
Papillary patterns
Capsular invasion
כשיש הרבה קולואיד ומעט תאים והם נראים תקינים - הגוש שפיר.
כאשר יש מעט קולואיד, הרבה תאים והם מאוד צפופים – הגוש הוא בכיוון של אדנומה או נאופלסיה. לא תמיד ניתן להבין אם מדובר בצפיפות של תאים, מיעוט קולואיד בגלל משהו סרטני או אדנומטוטי (indeterminant). יש שגשוג, פרו', אין הרבה קולואיד, לא רואים מאפיינים אינטראסלולאריים או מבנים פפילאריים.
כשרואים מאפיינים סלולאריים, תבניות פפילאריות, חדירת קפסולה – הגוש סרטני.
יש שלושה סוגים של follicular thyroid cancer (לא מדולארי):
papillary – תמיד פפילארי.
follicular, hurthle –יכולים להיות follicular adenoma או follicular CA והניקור אינו מבחין ביניהם. בשניהם נראה הרבה צפיפות תאים ומעט קולואיד – undeterminded.
ההתקדמות היא ע"י הוצאת הגוש (חלקו, לא הכל, כי לא בטוחים) ובדיקת חדירה לקפסולה או לכלי דם. אם כן – קרצינומה, אם לא – אדנומה.
Follicular and Hurthel adenomas are diagnosed only upon pathology (capsular and/or vascular invasion)

33. 95% מהנודולים הם שפירים בניקור או היפרפלסטיים, או ציסטות.
בסרטן 85% יהיו גידולים פפילאריים, והפוליקולאריים והיתר הם מיעוט.

34. Normal Thyroid Colloid nodule
Papillary Thyroid Cancer
חתך תקין של ציטולוגיה של התירואיד – רואים קולואיד, פוליקולים עם תאים פוליקולאריים.
בשוליים רואים גידול סרטני של הבלוטה. פסים כמו פרוזדורים ברקמה הם הפפילות.

35. Risk factors for thyroid cancer
תמיד צריך לחשוב אצל חולה עם גוש בתירואיד אם הוא בסיכון לממאירות או לא. נדגיש:
פרטים דמוגרפיים של החולה.
אם הגוש מעל 4 ס"מ.
אם היתה חשיפה לקרינה או רקע היסטורי של סיכון מוגבר.
נתונים סונוגרפיים יכולים להבחין בין גוש ממאיר לשפיר.
אם יש וסקולאריזציה פריפרית או בתוך הגוש.
אם יש הסתיידויות עדינות או גסות (גושים ישנים).
מאפיינים קליניים נוספים שלא נכנס אליהם.

36. גוש בתוכו רואים הפעלת דופלר של US

37. Treating Thyroid Nodules
Surgery: malignancy, hyperthyroidism, mass effect, cosmetic/psychological
Radioactive iodine: hyperthyroidism, mass effect
Percutaneous ethanol
Antithyroid drugs
Thyroxine suppression therapy
Follow up
לא ניכנס לטיפול בנודולים.
אם יש צורך בטיפול (ממאיר, חשוד והדיקור לא נותן תשובה, הבעיה קוסמטית, לחץ על הקנה, בעיה תפקודית) הטיפול יכול להיות כירורגי במצבים המוזכרים.
אפשר להשתמש בטיפול רדיו' להקטין את הגושים, לטפל בבעיה התפקודית. יש ויכוחים אם טיפול רדיו' מקטין את הגוש (הוא לא חושב: 20-40% יראו הקטנה בעקבותיה תהיה הגעה ל-30-40% מהגודל המקורי).
להשאיר את היוד למקרה שלא הולכים לניתוח.
האיטלקים בלבד מזריקים אתנול.
אפשר לא לטפל בגוש אלא רק בתפקוד.
יש שנותנים טיפול באלטרוקסין כדי לדכא את ה-TSH (GF). אם החולה ללא הפרעה בתפקוד (אאותירואיד), זה יכול להשפיע ולהקטין את הגוש.

38. Thyroxine suppressive therapy
יש 6-7 סדרות של עבודות שמראות שנתנו אלטרוקסין על אף שהחולה לא היה היפותירואיד.
מעט עבודות היו placebo control. בסה"כ רק ב-3 עבודות ראו תועלת וברובן לא היה.
רוב האנדוקרינולוגים לא עושים את זה.
Wemeau JL et al. J Clin Endocrinol Metab 87: , 2002

39. Our patient has a benign FNA report
Our patient has a benign FNA report. What’s the need for follow-up and how ?
False negative FNA in up to 5% (less when US guidance)
Changes in functionality
Size changes with mass effect
Follow-up for functional changes
Clinical features
Serial TSH measurements
Follow-up for anatomic changes
by palpation
by US very operator-dependent
by CT
Consider
TSH suppression trial
Repeat FNA
לטווח ארוך:
הגוש אינו ממאיר ואינו מפריע לתפקוד ואינו מפריע קוסמטי – להיות במעקב (יש אחוז קטן של false negative) ולעשות עוד ועוד ניקורים – קורה הרבה שלא מגלים בפעם הראשונה.
יתכן שה-TSH מתחיל לרדת עם הזמן, הקשר יהפוך לחם ותהיה נסיגה – נטפל בהיפו'.
שינויים בגודל (גם בקשר שפיר).
המעקב הוא אחר בעיות תפקודיות, קליניקה, TSH פעמים בשנה באופן רוטיני, שינויים אנטומיים – גוש קל למישוש יכול להיות רק במישוש, או להגיע ל-CT אם הגוש הוא retro-sternal וצריך לראות אם הוא גדל עד חסימת הטרכיאה.
US הוא Pain in the ass של האנדוקרינולוגים – יכולים להיות תאורים רבים ושונים של כמה רופאים שעושים US על אותו נודול על אותו חולה (גוש אחד הופך לשניים קטנים וכו'). לא ברור אם הגוש גדל או שהמצב דינאמי, אם כן – הגוש ממאיר וצריך עוד ניקור. זו בעיה גדולה להשתמש ב-US למעקב. יש אמצעים להקטין את זה: לעשות שלושה מימדים, לבקש מאותו רופא לעשות US.

40. תודה רבה