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Lupus y Embarazo Camilo Andrés Gaviria C.
Residente 2º año Ginecología y Obstetricia Tutora: Paula Andrea Oliveros Orozco Medicina materno-fetal
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Definición El lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno autoinmune del tejido conectivo con una amplia gama de manifestaciones clínicas que afectan predominantemente a las mujeres. Es una enfermedad inflamatoria crónica. Caracterizado por producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares y citoplasmáticos. Curso clínico con periodos de actividad y remisión. con afectación de múltiples órganos Kalok, A., et al. Pregnancy outcomes in systemic lupus erythematosus (SLE) women. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation, 2019
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Epidemiología Incidencia en el embarazo 1: 660 - 1: 2.952
Prevalencia 82 x partos Exacerbación durante el embarazo 20-30%. La frecuencia de exacerbación varía con la actividad de la enfermedad 7 - 33% remisión durante al menos 6 ms % enfermedad activa Prevalencia x 100,000 hb Mujeres 9:1 edad fértil, 2:1 desde niñez Pico de presentación 15 – 40 años 2 - 3 veces más común en personas de ascendencia africana y asiática que en caucásico 1. DEA Pastore et al, Systemic lupus erythematosus and pregnancy: the challenge of improving antenatal care and outcomes. Lupus, 28(12), 1417– 2. Fortuna G Systemic lupus erythematosus: epidemiology, pathophysiology, manifestations, and management. Dent Clin North Am. 57(4):
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Fisiopatología Visión panorámica de la patogenia del Lupus sistémico. La célula apoptótica expone en su superficie las vesículas apoptóticas conteniendo antígenos nucleares (1); debido a un deficiente aclaramiento de las partículas apoptóticas por el sistema mononuclearfagocítico, aquellas se acumulan (2) y ganan acceso a los linfocitos B autorreactivos, los cuales sintetizan autoanticuerpos (3); los IC formados por esos anticuerpos y sus respectivos antígenos nucleicos (4) tienen capacidad para activar el complemento y conducir a lesiones en los tejidos (5) y también para activar a las CDP (6); las CDP responden con la producción de IFN-( por vías dependientes de TLR7 y TLR9 (7); IFN- tiene múltiples efectos sobre el sistema inmunitario que favorecen el desarrollo de autoinmunidad, como la diferenciación de linfocitos B a células plasmáticas productoras de anticuerpos, la activación de células T y la maduración de las células dendríticas. Todo ello conduce a un círculo reverberante que intensifica y perpetúa el proceso autoinmunitario. Otras dianas terapéuticas están representadas por los LB (8) los LT (9), las citocinas (10), las moléculas de coestimulación (11) y las vías de se˜nalización intracelular (12). CDP: células dendríticas plasmocitoides; IC: inmunocomplejos; IFN: interferón; LB: linfocito B; MØ: macrófago; TCR: receptor de células T; TLR: toll-like receptor. W.A. Sifuentes Giraldo et al / Reumatol Clin. 2012;8(5):263–269
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Diagnóstico LES Clínica Laboratorio
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Manifestaciones clínicas
Manifestaciones constitucionales: Cefalea Fiebre Mialgias generalizadas Artralgias Pérdida de peso Linfadenopatías Musculocutaneo: mialgias, fibromialgias, necorsis avascular, artritis, artropatía de jaccoud Piel y pelo: alopecia no cicatricial, eritema malar, fotosensibilidad, Boca: ulceras orales, dolor abdominal, nauseas, vomito Hematologico: aparición de trombos, anemia, leucopenia <4mil, linfopenia <1,5, trombocitopenia <100mil Pulmon: derrame pleural, neumonía, pleuritis Corazon: pericarditis, soplo, Riñon: nefritis, falla renal Mental: depresión, psicosis, delirio, convulsiones Cojocaru, M. Manifestations of systemic lupus erythematosus. A Journal of Clinical Medicine, 6(4), 330–336. (2011). Cojocaru, M. Manifestations of systemic lupus erythematosus. A Journal of Clinical Medicine, 6(4), 330–336. (2011).
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Pleuritis o pericarditis
CRITERIOS Rash malar Rash discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis Pleuritis o pericarditis Compromiso renal Compromiso neurológico Compromiso Hematológico Compromiso Inmunológico ANAS positivos Sensibilidad 83% Especificidad 93% 4 de 11 criterios 1. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25:1271. 2. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus (letter). Arthritis Rheum 1997; 40:1725.
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CLÍNICOS INMUNOLÓGICOS
Systemic Lupus International Collaborating Clinics – Agosto 2012 CLÍNICOS INMUNOLÓGICOS Lupus cutáneo agudo ANA Lupus cutáneo crónico Anti - dsDNA Úlceras orales Anti - Sm Alopecia no cicatricial Ac Antifosfolípidos Sinovitis Hipocomplementemia Serositis Coombs directo positivo Compromiso renal Compromiso neurológico Anemia Hemolítica Leucopenia o linfopenia Trombocitopenia Sensibilidad 97% Especificidad 84% 4 de 17 criterios, que incluyen al menos 1 criterio clínico y 1 criterio inmunológico; ¶ O nefritis lúpica comprobada por biopsia Petri M, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64:2677.
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Criterios de clasificación EULAR / ACR para LES
Criterios clínicos. Puntuación Constitucional Fiebre 2 Hematológico Leucopenia Trombocitopenia Hemolisis autoinmune 3 4 Neuropsiquiátrico Delirio Psicosis Convulsiones 5 Mucocutaneo Alopecia no cicatricial Ulceras orales Lupus cutaneo o discoide subagudo Lupus cutáneo agudo 6 Criterios de inmunológicos Puntuación Anticuerpos antifosfolípidos Ac anti-cardiolipina O Anticuerpos anti-2GP1 O Anticoagulante lúpico 2 Complemento C3 bajo O C4 bajo C3 bajo Y C4 bajo 3 4 Anticuerpos específicos de LES Ac anti-dsDNA, O Ac anti-Smith 6 Dominios y criterios clínicos. Puntuación Serosas Derrame pleural o pericárdico Pericarditis aguda 5 6 Musculoesqueletico Compromiso articular Renal Proteinuria >0.5g/24h Biopsia renal clase II o nefritis lúpica V Biopsia renal Nefritis lúpica clase III o IV 4 8 10 Criterio de entrada Anticuerpos antinucleares (ANA) a un título 1:80 en células HEp-2 o una prueba positiva equivalente (alguna vez) Si está ausente, no clasifica como SLE Si está presente, aplique criterios aditivos Criterios aditivos No cuente un criterio si hay una explicación más probable que SLE. La aparición de un criterio en al menos una ocasión es suficiente. La clasificación de LES requiere al menos un criterio clínico y 10 puntos. Los criterios no necesitan ocurrir simultáneamente. Dentro de cada dominio, solo se cuenta el criterio más alto para la puntuación total Clasificar como lupus con una puntuación de 10 o más si se cumplen los criterios de ingreso Sensibilidad 96% Especificidad 93% Criterios de clasificación para el lupus eritematoso sistémico. §No se contarán los elementos de criterios adicionales dentro del mismo dominio. * Nota: En un ensayo con al menos 90% de especificidad contra controles de enfermedades relevantes. no cuente un criterio si hay una explicación más probable que lpus la aparición de un criterio en al menos una ocasión es suficiente La clasificación del lupus requiere al menos un criterio clínico y> 10 puntos no es necesario que los citerios ocurran simultáneamente dentro de cada dominio, solo el criterio ponderado más alto se cuenta para la escolta total 352/5000 Las células HEp-2 son un tipo particular de células de cultivo neoplásicas inmortalizadas que se utilizan en investigación científica y como sustrato en varios tests comerciales para anticuerpos antinucleares. Martin Aringer et al. Ann Rheum Dis 2019;78:
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Compromiso Inmunológico
Ac Prevalencia Características ANA 95% Anti - DNA 50 – 70% Actividad, mal pronostico Anti Sm 10 – 30% Actividad renal, mas especifico Antinucleosoma 70% Nefritis lúpica Anti Histonas Lupus por drogas Anti Ro/La 20 – 60% Lupus Neonatal Anti fosfolipidos 20 – 30% Trombosis, perdida del embarazo En personas sanas se describen valores de hasta: >1 / 40: 20 a 30% >1 / 80: 10 a 12% >1 / 160: 5% >1 / 320: 3% Ana titulo elevado: > S, si: 1:180 diluciones Anti dsDNA: positivo si: ≥1:10 diluciones Anti Sm: positivo si > 1:20 diluciones C3: vn 88 a 201 mg/dL C4: vn 15 a 45 mg/dL Son los más frecuentes y específicos del LES, y son criterio de clasificación de esta entidad, aunque se han descrito de forma aislada en algún caso de hepatitis crónica activa, artritis reumatoide o miastenia grave. La frecuencia de anticuerpos anti-ADN-n en el LES activo es del 80-95%, y del 15-20% en el LES inactivo. Se relaciona con la presencia de enfermedad activa, implicando con mayor frecuencia nefropatía y afecta- ción del sistema nervioso central (SNC). Es un indicador de gravedad clínica y predictor de episodios de exacerbación del cuadro. La presencia de anticuerpos anti-Ro requiere monitorización fetal especial (el lupus neonatal se desarrolla solo en el 2% de los fetos de madres que son positivas para tales anticuerpos) y el tratamiento59. Algunos anticuerpos anti-ADN reaccionan de forma cruzada con receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR); estos están ampliamente distribuidos en todo el cerebro, con la mayor densidad en el hipocampo y la amígdala. Algunos pacientes con LES tienen anticuerpos contra los fosfolípidos y la β2-glicoproteína 1. La presencia de dichos anticuerpos está relacionada con eventos trombóticos y pérdida fetal en ratones y se conoce como síndrome antifosfolípido62. Los anticuerpos antifosfolípidos interfieren con el sistema de coagulación Anisur Rahman and David A. Isenberg. Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 358;9 2008
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Antígeno especifico relacionado
Patrón Antígeno especifico relacionado Enfermedad o condición clínica relacionada Nuclear Homogéneo ADN de doble cadena,histonas LES, lupus inducido por medicamentos Moteado fino SS-A/Ro, SS-B/La LES, SS Moteado grueso Sm, ARN polimerasa III LES, SSc Membrana nuclear Nuclear o proteínas LES, SS, artritis seronegativa Citoplasmáticos Moteado: Moteado denso fino Proteína p ribosomal LES, lupus neuropsiquiatrico son un tipo particular de células de cultivo neoplásicas inmortalizadas que se utilizan en investigación científica y como sustrato en varios tests comerciales para anticuerpos antinucleares. Cualquier resultado positivo, es seguido por lo general de una batería de determinaciones en etapas, las cuales, dependiendo de la reactividad que presenten los anticuerpos frente a HEp2 El patron homogeneo en clulas HEp-2 sugiere la presencia de autoanticuerpos contra componentes de la cromatina. La cromatina esta formada por ADN de cadena doble (ADNcd), histonas (H1, H2a, H2b, H3, H4), nucleosomas y ADN de cadena simple (ADNcs). En un trabajo reciente evaluamos la especificidad de dichos componentes en muestras de pacientes con LEG que dieron patro´n homoge´neo mediante IFI23. Los resultados mostraron reactividad contra ADNcd (60–80%), nucleosomas (95%), histonas (20–40%) y ADNcs (60–80%). Segu´ n nuestra experiencia (trabajos en preparacio´n), es frecuente tener muestras de pacientes con LEG con tı´tulos altos de anticuerpos contra un solo componente de la cromatina, por lo que sugerimos confirmar el patro´n homoge´neo mediante la deteccio´n de la reactividad contra: 1). ADNcd, 2). nucleosomas, 3). histonas y 4). ADNcs, teniendo en cuenta la enfermedad, evolucio´n del paciente y la actividad. Si la reactividad contra los componentes de la cromatina es negativa, la muestra puede presentar actividad contra otros antı´genos, el mejor estudiado es Scl-70. moteado aparece en presencia de antígenos de Sm (Smith), nRNP, anticuerpos anti-ENA (anti-Ro; anti-La), SS-A; SS-B Nucleolar Anti - RNP Rev colomb reumatol. 2018;25(2):112–125
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Modificación de SELENA – SLEDAI para evaluación de actividad sistémica de LES en el embarazo.
0 a 5 es actividad leve de la enfermedad, 6 a 12 es actividad moderada > 12 representa actividad severa Mejora clínica ↓ puntos El SLEDAI evalúa 24 manifestaciones de lupus 15 modificaciones. Los parámetros se puntúan, si están presentes, y se atribuyen al lupus activo 0 a 5 es actividad leve de la enfermedad, 6 a 12 es actividad moderada > 12 representa actividad severa una mejora clínicamente significativa es una reducción de 3 a 7 puntos en la puntuación total. JP Buyon et a, Disease activity in SLE during pregnancy, Lupus 8, 677±684
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Solo se registra ítems de actividad de la enfermedad
La evaluación se refiere a las manifestaciones que ocurrieron en las últimas 4 semanas 9 dominios, 97 ítems Calificación: NA. No disponible 0. No presente 1. Mejorando 2. Igual 3. Peor 4. Presente El BILAG mide la mejora o el empeoramiento de la actividad de la enfermedad. 9 dominios de órganos; se califican como no presentes, mejorando, iguales, peores o nuevos, en comparación con la actividad de la enfermedad durante el mes anterior. A cada dominio se le asigna una calificación, A representa actividad grave de la enfermedad, E no representa actividad. 1. Rheumatology (Oxford) 49(9):1665–1669, 2010 2. Rheumatology (Oxford) 44(7):902–906, 2005
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Índice de actividad de lupus en el embarazo, LAIP
Grupo Parámetro Puntuación Valor calculado en LAI-P 1 Fiebre Eritema Artritis Serositis 0 1 a 2 Síntomas neurológicos Afectación renal Compromiso pulmonar Síntomas hematológicos Vasculitis Miositis b 3 Prednisona, AINES, hidroxicloroquina c 4 Proteinuria anti-dsADN C3, C4 d 𝑎+𝑏+𝑐+𝑑 4 Índice de actividad de lupus en el embarazo Máximo valor= 2.6 Un aumento de significa exacerbación El valor total de LAI-P es una media aritmética de los siguientes valores: media de los grupos 1, 3 y 4 y la más alta del grupo 2 (máximo 3). El resultado se sitúa en un rango entre 0 y 2.6. La exacerbación se define por un aumento de al menos 0,25 puntos en relación con el examen anterior. Indice de actividad de lupus en el embarazo Maximo valor= 2,6 significa exacerbacion Buyon JP, et al. Assessing disease activity in SLE patients during pregnancy. Lupus 1999;8:677–84
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RESULTADOS MATERNOS Y FETALES
Como afecta el embarazo al LES Como el LES afecta al embarazo 1. Int. J. Clin. R 542 heumatol. (2012) 7(5) 2. The Journal of Obstetrics and Gynecology of India (March–April 2019) 69(2):104–109
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Objetivo: Determinar el riesgo de complicaciones durante el embarazo para las mujeres con LES.
Diseño: muestra de pacientes hospitalizados a nivel nacional de , 16.7 millones partos durante los 4 años, 1000 hospitales, 13,555 fueron para mujeres con lupus eritematoso sistémico. Conclusión: Las mujeres con LES tienen un mayor riesgo de complicaciones médicas y del embarazo, durante el embarazo. OBJETIVO: Este estudio se realizó para determinar el riesgo de complicaciones raras durante el embarazo para las mujeres con lupus eritematoso sistémico. DISEÑO DEL ESTUDIO: Al utilizar la Muestra de pacientes hospitalizados a nivel nacional de , comparamos las complicaciones maternas y de embarazo para todos los ingresos relacionados con el embarazo para mujeres con y sin lupus eritematoso sistémico. RESULTADOS De más de 16.7 millones de ingresos por parto durante los 4 años, 13,555 fueron para mujeres con lupus eritematoso sistémico. La mortalidad materna fue 20 veces mayor entre las mujeres con lupus eritematoso sistémico. Los riesgos de trombosis, infección, trombocitopenia y transfusión fueron cada uno de 3 a 7 veces mayores para las mujeres con lupus eritematoso sistémico. Los pacientes con lupus también tenían un mayor riesgo de cesárea (odds ratio: 1.7), parto prematuro (odds ratio: 2.4) y preeclampsia (odds ratio: 3.0) que otras mujeres. Las mujeres con lupus eritematoso sistémico tenían más probabilidades de tener otras afecciones médicas, como diabetes, hipertensión y trombofilia, que se asocian con resultados adversos del embarazo. CONCLUSIÓN: Las mujeres con lupus eritematoso sistémico tienen un mayor riesgo de complicaciones médicas y de embarazo graves durante el embarazo. Am J Obstet Gynecol Aug; 199(2): 127.e1–127.e6.
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LES tendió a ocurrir durante el primer y segundo trimestres
LES tendió a ocurrir durante el primer y segundo trimestres. La nefritis lúpica y la trombocitopenia grave se observaron con mayor frecuencia en el LES de nueva aparición durante el embarazo Cuando se comparó con pacientes con preeclampsia, los pacientes con LES de nueva aparición durante el embarazo presentaron síntomas de inicio temprano durante la gestación Las pacientes con inicio de lupus durante el embarazo generalmente tienen una enfermedad más grave, mayor prevalencia de afectación renal y plaquetaria Objetivo: examinar las características clínicas del LES durante el embarazo o el puerperio y parámetros serológicos Diseño: 139 pacientes clasificados como LES con embarazo, 48 iniciaron la enfermedad durante el embarazo, fueron comparados de forma retrospectiva con los de pacientes con LES diagnosticados en un período de más de 12 meses sin embarazo y pacientes con preeclampsia de la misma edad 1 borrada: Sin embargo, las pacientes embarazadas tuvieron menor frecuencia de fiebre, artritis, artralgia, alopecia, úlcera oral e hipocomplementemia que los controles no embarazadas (p <0.05) 2. y se caracterizaron por fiebre, lesión malar, autoanticuerpos, hipocomplementemia, hiperuricemia, sedimento urinario activo, y participación de múltiples órganos Clin Rheumatol Jun;32(6):
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Diseño: cohorte retrospectivo, 149 mujeres con LES, 1990 – 2013.
Conclusión: La actividad del LES durante el embarazo se relacionaron con resultados adversos del embarazo. La nefritis, las citopenias conllevaban un mayor riesgo de resultados adversos Objetivo: Investigar si la actividad de LES durante los 6 meses previos a la concepción o durante el embarazo se asociaron con resultados adversos del embarazo. Diseño: cohorte retrospectivo, 149 mujeres con LES, 1990 – 2013. a Model 1, adjusted for ethnicity (Hispanic/non-Hispanic) and prior adverse pregnancy outcome b Model 2, model 1 + corticosteroid and/or azathioprine use 6 months before conception and hydroxychloroquine use 6 months before conception Clin Rheumatol. Julio de 2016; 35 (7):
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Objetivo: examinar el riesgo relativo de preeclampsia de inicio temprano en pacientes con LES
Diseño: cohorte de mujeres con dx de LES y al menos un embarazo / nacimiento registrados 2001 – 2012, se incluyeron 742 nacimientos de mujeres con LES y nacimientos de mujeres sin LES. Las mujeres con LES tienen un mayor riesgo de preeclampsia de inicio temprano. Las mujeres con LES durante el embarazo deben ser estrechamente controladas para preeclampsia de inicio temprano. Paediatric and perinatal epidemiology, 31(1), 29–
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Cauldwell M, Nelson-Piercy C
Cauldwell M, Nelson-Piercy C. Maternal and fetal complications of SLE, RCOG, 2012;14:167–174
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Nefritis Lúpica Anti dsADN, reacción cruzada con la membrana basal glomerular, formación de complejos inmunes intravascular, deposito en los glomérulos, promueven respuesta inflamatoria, activación del complemento, llega a fibrosis en formas graves Un subconjunto adicional de pacientes desarrolla nefritis lúpica, que depende de la presencia de más genes de susceptibilidad, algunos de los cuales afectan el riñón mismo. Los complejos inmunes pueden depositarse en los compartimentos subendoteliales, mesangiales o subepiteliales del glomérulo. La ubicación de la acumulación del complejo inmune define las diferentes clases histopatológicas de la nefritis lúpica. según la clasificación actual de la Sociedad Internacional de Nefrología / Sociedad de Patología Renal. Porque estas clases difieren en términos de pronóstico y manejo, generalmente se requiere una biopsia renal. dsDNA, ADN bicatenario. H-J Anders and B Rovin, A pathophysiology-based approach to the, Kidney International, 2016
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Nefritis lúpica mesangial mínima
Clasificación de nefritis lúpica según la Sociedad international de nefrología y la Sociedad de patología renal 2003 Clase I Nefritis lúpica mesangial mínima Clase II Nefritis lúpica proliferativa mesangial Clase III Nefritis lúpica focal Clase IV Nefritis lúpica difusa* Clase V Nefritis lúpica membranosa Clase VI Nefritis lúpica con esclerosis La nefritis lúpica se debe clasificar según los datos de la biopsia renal Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35
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Diferencia entre preeclampsia y nefritis lúpica
Medida clínica Preeclampsia Nefritis lúpica Hipertensión Generalmente presente A menudo presente Proteínas en orina de 24 h No diferencia Inicio de proteinuria Después de 20 semanas En cualquier momento Eritrocitos en la orina/sedimento activo Raro Positivo: cilindros leucocitarios o eritrocitários Función hepática Puede estar elevado (HELLP) Generalmente normal Dolor abdominal Puede estar presente (HELLP) Trombocitopenia Puede estar presente Complemento Normal o alto Bajo o disminuido Anticuerpo anti-dsDNA Negativo Positivo o en ascenso Hiperuricemia > 5,5 mg/dL Calcio en la orina Generalmente bajo Síntomas de LES activo, por ejemplo, artritis, erupción cutánea, fiebre. No 1. Knight, C. L., & Nelson-Piercy, C Management of systemic lupus erythematosus during pregnancy: challenges and solutions. Open access rheumatology, 9, 37–53, 2017 2. Sammaritano, L. R, Management of Systemic Lupus Erythematosus During Pregnancy. Annual Review of Medicine, 68(1), 271–285, 2017.
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Predictores de resultado adverso
Manifestaciones renales Actividad de la enfermedad Anticuerpo antifosfolípido Nefritis previa o activa Hipertensión Proteinuria (> 1 g / 24 h) Uso de prednisona Alta actividad de la enfermedad de lupus Ac anti-dsDNA alto Complemento bajo Trombocitopenia Anticoagulante lúpico o anticuerpo antifosfolípido triple positivo Sammaritano, L. R. (2017). Management of Systemic Lupus Erythematosus During Pregnancy. Annual Review of Medicine, 68(1), 271–285.
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Objetivo: Realizar una RS Y M para determinar la asociación de LN con el manejo y los resultados del embarazo en pacientes con LES. Diseño: Embase, Medline, Cochrane y ClinicalTrials, resultados del embarazo en mujeres embarazadas con LES con LN versus sin LN. 16 estudios, incluidos 1,760 pacientes embarazadas con LES. Conclusión: Esta revisión identificó una asociación significativa entre los resultados antes mencionados y las pacientes embarazadas con LES con LN. LN aumentó los riesgos de resultados adversos del embarazo. Wu et al, Ther Clin Risk Manag May 11;14:
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COMPLICACIONES FETALES
RCIU Embarazos complicados por hipertensión, SAF y preeclampsia. Puede afectar a casi 1:4 embarazos con LES y se ha informado que ocurre hasta en un 35%, particularmente con nefritis lúpica. Bloque cardíaco congénito Esto se asocia con autoanticuerpos maternos anti-Ro / La en un 2-3%. La presentación habitual es una bradicardia fetal fija de latidos por minuto y se desarrolla entre las 18 y 28 semanas de gestación. Rash Lúpico Neonatal Se manifiesta como lesiones inflamatorias anulares. Más comúnmente en cara y cuero cabelludo y aparecen después de la exposición a los rayos ultravioleta en las primeras 2 ss hasta 3-6 meses después del parto. Los anticuerpos cruzan la placenta y destruyen el sistema de Purkinje. Puede ocurrir Hidropesía fetal y se cree que se debe al grado de fibrosis endomiocárdica y miocarditis asociada. Parto prematuro Más común en los embarazos complicados con LES, se ve agravado por la intervención obstétrica. La indicación más común para el parto es la PE, seguida de estado fetal no tranquilizante y RCIU. RevCol de reumatología. Vol. 18 núm. 3, 2011, pp
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Tratamiento Micofenolato, D dosis: 1 - 2 g/día
Fármaco Concepción Efectos maternos Efectos fetales Lactancia Micofenolato, D dosis: g/día Suspenda ≥1.5 (idealmente 3) meses antes del embarazo: cambiar a azatioprina. No perjudica la fertilidad. Considerar: si el brote es en el segundo / tercer trimestre y otros tratamientos no son efectivos de las tasas de aborto espontáneo (49%). anomalías congénitas (25% auditivo, cardíaco, ocular, renal, esquelético, labio leporino / paladar hendido, fístula traqueoesofágica, hernia diafragmática congénita,) Evitar. MTX, X dosis: 7, mg semanales Pare ≥3 meses antes de planear embarazo. Acido folico dosis altas (5 mg) durante este tiempo. Contraindicado en el embarazo Riesgo de supresión de la médula ósea relacionada con el tratamiento y cirrosis hepática. Abortivo con dosis altas. Aumento de las anomalías congénitas si se usa al comienzo del embarazo (defectos craneofaciales, defectos del tubo neural y malformaciones de los dedos, los oídos, los riñones y los pulmones) Evitar Fármaco Concepción Efectos maternos Efectos fetales Lactancia Paracetamol Seguro Seguro, uso intermitente Pequeño riesgo de asma infantil con el uso prolongado. Evitar en las semanas 8–14 pequeño riesgo de criptorquidia Corticosteroides (no fluorados) Prednisolona B dosis: 7.5mg/día Metilprednisolona C Dosis : 250–1000 mg día, durante 1–3 días Seguro, beneficio supera los riesgos Riesgo de diabetes, hipertensión, preeclampsia e infecciones. Riesgo aborto (21%). No malformación congénita Seguro: solo pequeñas cantidades en la leche materna (5% –25%) Retraso de 4 h antes de amamantar Fármaco Concepción Efectos maternos Efectos fetales Lactancia AINES Idealmente, pare antes del embarazo. El uso a largo plazo puede inhibir la ovulación Puede causar retención de líquidos Podría empeorar la hipertensión materna y / o la función renal Cierre prematuro del conducto arterioso si se usa > 32 semanas, con posible HTP. Oligohidramnios, en raras ocasiones insuficiencia renal Seguro siempre que no haya IR materna Excretado en la leche materna pero sin efectos adversos Aspirina dosis: 75 mg/día Seguro Sin complicaciones hemorrágicas durante el embarazo o el parto. ↓ riesgo de preeclampsia. Fármaco Concepción Efectos maternos Efectos fetales Lactancia Tacrolimus, C dosis: 0,1 a 0,2 mg/kg/día Seguro Se usa en la nefritis lúpica para mantener una enfermedad estable/alternativa para el brote. Continuar durante el embarazo con la dosis efectiva más baja; monitorear niveles tasa de aborto espontáneo. No hay ≠ en la tasa de malformación congénita Asociado con parto pretérmino y bajo peso al nacer, son más comunes en mujeres con nefritis lúpica Ciclosporina, C dosis: 2 a 5 mg/kg/día No perjudica la fertilidad. Utilizado en pacientes trasplantados y enfermedades autoinmunes, incluida la nefritis lúpica. Continuar durante el embarazo con la dosis efectiva más baja No hay ≠ en aborto o de malformaciones Asociado con parto pretérmino y bajo peso al nacer, pero estos son más comunes en mujeres con nefritis lúpica Probablemente seguro Fármaco Concepción Efectos maternos Efectos fetales Lactancia Inmunosupresores (incluidos antipalúdicos) Hidroxicloroquina, C dosis: 5 mg/kg Seguro; debe continuarse durante el embarazo La retirada puede precipitar recaída Toxicidad retiniana No hay ≠ en la tasa de aborto o malformación congénita Puede reducir el riesgo de bloqueo cardiaco en fetos de mujeres anti-Ro/La. Seguro Azatioprina, D dosis: 1,5 - 2 mg/kg/día No perjudica la fertilidad. Dosis mínima efectiva Seguro. Cuando esté indicado: pacientes que no responden Hidroxicloroquina (solos o en combinación con Corticoides) El hígado fetal carece de enzima para convertirse en metabolito activo Seguro. En la leche materna en ↓ [ ]. Fármaco Concepción Efectos maternos Efectos fetales Lactancia Ciclofosfamida, D Pulsos mensuales, 750 mg/m2 SC, durante 6 meses consecutivos Pulsos c/a 15 días, 500 mg, durante tres meses (6 pulsos en total) Parar ≥3 meses antes del embarazo. Gonadotóxico: riesgo de infertilidad, relacionado con la edad y la dosis acumulada. Riesgo de menopausia prematura. Considerar: Si hay brote grave y potencialmente mortal en el 2do o 3er tercer trimestre y otros tratamientos no son efectivos Teratogénico Evitar. 1. Knight, C. L., & Nelson-Piercy, C. Management of systemic lupus erythematosus during pregnancy: challenges and solutions. 2017, 9, 37–53 2. Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis 2019;0:1–10 3. Nefrologia 2012;32(Suppl.1)1-35
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Otros Belimumab: Ac monoclonal, inhibe BLyS. Los niveles de BLyS están elevados en algunos pacientes con LES, promueven la formación y supervivencia de células B de memoria, producen autoanticuerpos, suspender 4 meses antes, evidencia limitada Rituximab: Ac monoclonal agota las células B*, en el tratamiento de pacientes con LES sigue siendo controvertido. Malformaciones 1er trimestre? Suspender 6 meses antes El estimulador de linfocitos B (BLyS) es una citoquina que interviene en la supervivencia de las células B, la formación de centros germinales y el cambio de clase de inmunoglobulina dependiente de células T e independiente de células T. Se une a la superficie de las células B y actúa con el receptor de células B en la transducción de señales.83 Los estudios en ratones han demostrado un papel de BLyS en la expresión de lupus.83 El bloqueo de BLyS84 con un anticuerpo anti-BLyS dio como resultado una pequeña pero un efecto clínico beneficioso significativo dentro del primer año de tratamiento en pacientes con enfermedad leve o moderada.85 Este anticuerpo (belimumab) está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para su uso en el tratamiento del lupus. La depleción de células B en el tratamiento de la artritis reumatoide y autoinmune ha demostrado cierta eficacia clínica. Un anticuerpo quimérico anti-CD20 (rituximab) ha mostrado promesa inicial en estudios pequeños y series de casos que involucran pacientes con LES, función de fagocitosis, lo que determina una alteración en la presentación de antígenos, y, en menor medida, de antígenos exógenos. bloquean la proliferación de linfocitos T, al tiempo que determinan una disminución en la producción de citoquinas involucradas en la respuesta inflamatoria, γ y factor de necrosis tumoral α. Sin embargo, el mecanismo de acción probablemente más importante está relacionado con la inhibición de la activación de algunos TLR, específicamente los intracelulares que reconocen ácidos nucleicos Rev Clin Esp. 2012;212(10):
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Tromboprofilaxis LES y otro factor de riesgo tromboprofilaxis con HBPM 7 días postparto, (iniciar movilización precoz y utilizar medias de compresión) Edad > 35 años Obesidad Tabaquismo Multiparidad Embarazo múltiple Presencia de grandes venas varicosas Trombofilias asociadas Pre eclampsia Cesárea Aquellas pacientes que han recibido profilaxis con HBPM durante el embarazo deben mantenerla durante 6 semanas tras el parto Las mujeres que reciben dosis altas profilácticas o terapéuticas (dos veces al día) de HBPM deben suspenderlo al inicio del trabajo de parto espontáneo o 24 horas antes del parto inducido o la cesárea electiva Las mujeres que recibían tratamiento con anticoagulantes orales (ACO) antes del embarazo por trombosis previas deben volver a recibir tratamiento del 5-7día postparto Rev Clin Esp. 2012;212(10):
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Se han notificado efectos beneficiosos en pacientes con curso de enfermedad refractario o en el embarazo con complicaciones previas debidas a LES y síndrome antifosfolípido El recambio plasmático terapéutico (RP) es una técnica de depuración de la sangre extracorpórea, mediante la cual se elimina el plasma. Se realiza la extracción de un volumen variable de plasma del paciente que es sustituido por soluciones de reposición que mantengan el volumen y la presión oncótica7. Actualmente también es posible realizar un procedimiento para la eliminación específica de algún componente plasmático mediante el uso de columnas con sustancias, antígenos o anticuerpos, que se conoce como procedimientos de inmunoadsorción Kronbichler A, et al, Efficacy of plasma exchange and immunoadsorption in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: A systematic review, Autoimmun Rev (2015)
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Efectos beneficiosos en pacientes con curso de enfer
Efectos beneficiosos en pacientes con curso de enfer. refractario o en el embarazo con complicaciones previas debidas a LES Una forma más específica inmunoadsorción (IAS), se ha convertido en una opción valiosa en el tratamiento IAS parece tener efectos beneficiosos en pacientes con enfermedad refractaria El mecanismo IAS se relaciona con la eliminación de autoanticuerpos, pero para la eliminación del intercambio de plasma de los componentes del complemento activados, los factores de coagulación, las citocinas y las micropartículas también pueden ser relevantes. Ambos métodos tienen buenos perfiles de seguridad, aunque hay que tener en cuenta posibles eventos adversos relacionados Kronbichler A, et al, Efficacy of plasma exchange and immunoadsorption in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: A systematic review, Autoimmun Rev (2015)
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Factores de riesgo relacionados con LES Factores de riesgo generales
PRECONCEPCIÓN Factores de riesgo relacionados con LES Factores de riesgo generales LES activo en los 6-12 meses previos a la concepción Edad materna Historia de Nefritis Lúpica/Activa Hipertensión arterial Daño de órgano estapa final Diabetes Mellitus Trombosis vascular Sobrepeso y Obesidad Resultados adversos en embarazo previo Uso de cigarrillo y alcohol Actividad serológica (niveles C3-C4 y Ac anti DNA) Anticuerpos anti-Ro/SSA, anti-La/SSB Lateef, A., & Petri, M. (2013). Managing lupus patients during pregnancy. Best practice & research. Clinical rheumatology, 27(3), 435–447.
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Sustituir por azatriopina y POSPONER 6 MESES
¿Hipertensión pulmonar grave? ¿Enfermedad pulmonar restrictiva grave? ¿Insuficiencia cardiaca avanzada? Preeclampsia severa y/o síndrome HELLP, previos a pesar de tratamiento V I S T A P R E C O N L SI CONTRAINDICAR NO ¿Brote grave de lupus en los 6 meses previos? ¿Nefritis lúpica activa? ¿Ictus en los 6 meses previos? SI POSPONER 6 MESES NO REVISAR Y AJUSTAR EL TRATAMIENTO ¿En tratamiento actual con micofenolato mofetilo o metrotexato? SI Sustituir por azatriopina y POSPONER 6 MESES NO ACONSEJAR EL EMBARAZO Lateef, A., & Petri, M. (2013). Managing lupus patients during pregnancy. Best practice & research. Clinical rheumatology, 27(3), 435–447.
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Seguimiento Valoraciones Paraclínicos Monitoreo específico
Reumatólogo: 4-6 semanas, mas frecuente si hay actividad de la enfermedad Obstetra: cada mes hasta las 20 ss, cada 2 semanas hasta de las 28 ss y cada semana hasta el parto Cada visita: Hemograma, ácido úrico, cr, electrolitos, función hepática, uroanálisis, relación Proteína/creatinina en orina, niveles de complemento y Ac anti DNA Ecografías: Primer trimestre, entre la ss para valoración de anomalías fetales, 4 semanas a partir de entonces (crecimiento) Pruebas bienestar fetal: cada semana desde las 26 ss Ac positivos anti-Ro: Ecocardio fetal, semana desde las ss y dos veces a la semana hasta el parto Preeclampsia: Doppler de arterias Uterinas (ss 20 y continuar cada 4 semanas), Doppler fetal (cada ss desde las 26 ss) RCIU: incrementar monitoreo de crecimiento por ecografía Lateef A, Petri M. Managing lupus patients during pregnancy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013;27(3):435–447.
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Expresa deseo de concebir Mujer con LES en edad reproductiva
Desea evitar el embarazo Si No Evaluación de asesoramiento sobre riesgos - Indagar sobre complicaciones en embarazo previo - Evaluación de la actividad de la enfermedad y la afectación de los órganos - Ajuste de medicación - Determinar la presencia de anti Ro y La y anti-fosfolípido Embarazo de bajo riesgo - Estable - Actividad baja - No daño a los órganos internos IVE Planificación familiar Posponer embarazo - Nefritis lúpica - Brote severo reciente o ECV - Lab mensual - Eco <13 ss para confirmar la EG - Eco 16 ss para la exploración de anormalidades fetales; luego cada 3-4 ss para controlar el crecimiento fetal - Doppler de la arteria uterina, semanalmente hasta 26 semanas - Visitas semanales 32-40 - Visitas más frecuentes si se producen brotes Manejo por obstetra Contraindicación de embarazo Embarazo de alto riesgo - LES activo o brote grave reciente - Ac aPL con pérdida fetal previa o trombosis - Ac anti-Ro y La o antecedentes de lupus neonatal IVE Ac antifosfolípido Ac anti-Ro y La Ecocardio fetal en modo m semanalmente desde ss 16 - parto Aspirina 75mg dia MÁS HBPM
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Obstetra Nefrólogo Reumatólogo Perinatólogo Neonatólogo
Knight, C. L., & Nelson-Piercy, C. (2017). Management of systemic lupus erythematosus during pregnancy: challenges and solutions. Open access rheumatology : research and reviews, 9, 37–53
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Conclusiones Los resultados del embarazo en el contexto de LES han mejorado considerablemente, pero los riesgos maternos y fetales siguen siendo altos. Los brotes, la preeclampsia, la pérdida del embarazo, los nacimientos prematuros, la RCIU y los síndromes de lupus neonatal siguen siendo las principales complicaciones. Existen opciones de tratamiento seguras y efectivas y deben usarse según sea apropiado para controlar la actividad de la enfermedad durante el embarazo La atención y el manejo interdisciplinarios son un requisito previo para obtener resultados exitosos en el embarazo. La atención y el manejo interdisciplinarios son un requisito previo para obtener resultados exitosos en el embarazo.
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Conclusiones Anti-Ro y anti-La están asociados con el lupus neonatal (incluido el bloqueo cardíaco congénito). aPL aumentan el riesgo de aborto espontáneo, preeclampsia, RCIU, muerte fetal y prematuridad. La hidroxicloroquina debe continuarse durante el embarazo: Para controlar la actividad del lupus materno Para reducir el riesgo de trombosis Para reducir el bloqueo cardíaco congénito aPL o APS aumentan el riesgo de aborto espontáneo, preeclampsia, IUGR, muerte fetal y prematuridad.
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Gracias.
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