1. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Pharmacology of adrenergic system Pharm 1 Lecture Series COCP-KFU

2. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Learning Objectives Describe the pharmacology of the α1, α2, β1 and β 2 and β 3 adrenergic agonists and their clinical applications. Classify α and β receptor blocking agents according to their properties. Describe the pharmacology of α receptor and β blocking agents, potential adverse effects and their application in a clinical setting.

3. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Neuromodulation and co-transmission The action of mediator to decrease or increase the efficacy of synaptic transmission without participating directly as a transmitter through pre- and post- synaptic mechanisms is called neuromodulation. Two transmitters are released from the same neuron is named co-transmission.

4. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Synthesis, storage and release of amine and amino acid transmitters

5. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Feedback control of noradrenaline release The presynaptic α2 receptor inhibits adenylate cyclase, thereby reducing intracellular cAMP. cAMP acts to promote Ca2+ influx in response to membrane depolarisation, and hence to promote the release of noradrenaline and ATP.

6. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University

7. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Feedback control of noradrenaline release

8. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Types of release Transmitter release occurs normally by Ca2+- mediated exocytosis from varicosities on the terminal network. Non-exocytotic release occurs in response to indirectly acting sympathomimetic drugs (e.g. amphetamine), which displace noradrenaline from vesicles. Noradrenaline escapes via uptake 1 (reverse transport).

9. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University

10. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Classification of adrenoceptors Main pharmacological classification into α and β subtypes, based originally on order of potency among agonists. Adrenoceptor subtypes: Two main α-receptor subtypes, α1 and α2, each divided into three further subtypes. Three β-adrenoceptor subtypes (β1, β2, β3) all belong to the superfamily of G-protein- coupled receptors.

11. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University They act via Second messengers α1-receptors activate phospholipase C, producing inositol trisphosphate and diacylglycerol as second messengers α2-receptors inhibit adenylate cyclase, decreasing cAMP formation all types of β-receptor stimulate adenylyl cyclase.

12. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Actions mediated by α receptors α1-receptors: vasoconstriction, relaxation of gastrointestinal smooth muscle, salivary secretion and hepatic glycogenolysis. α2-receptors: inhibition of transmitter release (including noradrenaline and acetylcholine release from autonomic nerves), platelet aggregation, contraction of vascular smooth muscle, inhibition of insulin release.

13. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Effects of α-1 receptors activation

14. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Actions mediated by β receptors β1-receptors: increased cardiac rate and force. β2-receptors: bronchodilatation, vasodilatation, relaxation of visceral smooth muscle, hepatic glycogenolysis and muscle tremor. β3-receptors: lipolysis.

15. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University DRUGS ACTING ON NORADRENERGIC TRANSMISSION The main drug targets are: Adrenoceptors Monoamine transporters Catecholamine-metabolising enzymes.

16. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Adrenoceptor agonists Noradrenaline and adrenaline show relatively little receptor selectivity. Selective α1 agonists include phenylephrine and oxymetazoline. Selective α2 agonists include clonidine and α- methylnoradrenaline. They cause a fall in blood pressure, partly by inhibition of noradrenaline release and partly by a central action.

17. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Effects of β-1 receptors activation Arrhythmias are a major concern with drugs that activate the beta1 receptor.

18. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Effects of β-2 receptors activation

19. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Types of β agonists Selective β 1 agonists include dobutamine. It increases cardiac contractility (CHF) which may be useful clinically, but all β 1 agonists can cause cardiac arrhythmias. Selective β 2 agonists include salbutamol, terbutaline and salmeterol, used mainly for their bronchodilator action in asthma. Selective β 3 agonists may be developed for the control of obesity.

20. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Clinical uses of adernoceptors agonists 1. In the Cardiovascular system: a. Cardiac arrest: Adrenaline b. Cardiogenic shock: Dobutamine (β1 agonist) c. Anaphylaxis (acute hypersensitivity, and adrenaline. 2. In the Respiratory system: a. Asthma : Selective β2-receptor agonists (salbutamol, terbutaline, salmeterol, formoterol). b. Nasal decongestion: Drops containing xylometazoline or ephedrine for short-term use.

21. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Miscellaneous indications Adrenaline: With local anaesthetics to prolong their action. Salbutamol: Premature labour. Clonidine: (α2 agonists): a. To lower blood pressure and intraocular pressure. b. As an adjunct during drug withdrawal in addicts. c. To reduce menopausal flushing. d. To reduce frequency of migraine attacks.

22. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Adrenergic Antagonist Excessive sympathetic activity can lead to a number of conditions/diseases such as: Hypertension Angina pectoris Cardiac arrhythmias

23. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University α receptors antagonists a. Non-selective α receptors antagonists: Block both α1 and α2 receptors: Phentolamine and Phenoxybenzamine. b. Selective antagonists of α1: Prazosin, doxazosin, terazosin. Used in treating hypertension. Postural hypotension and impotence are unwanted effects.

24. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University α receptors antagonists contd c. Selective antagonists of α2: Yohimbine, idazoxan. d. Ergot derivatives: Ergotamine, dihydroergotamine. e. Selective α1A: Tamsulosin and acts mainly on the urogenital tract. Some drugs (e.g. labetolol, carvedilol) block both α and β adrenoceptors.

25. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Clinical uses of α-AR antagonists Severe hypertension: α1-selective antagonists in combination with other drugs e.g. doxazosin. Benign prostatic hypertrophy: a selective α1A-receptor antagonist e.g. tamsulosin. Phaeochromocytoma: Irreversible non- selective antagonist to both α1-postsynaptic and α2-presynaptic receptors, e.g.phenoxybenzamine.

26. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Side Effects of α-AR antagonists 1- Postural hypotension: First dose phenomenon with prazosin and analogues. 2. Reflex tachycardia: Agents that also block alpha 2 receptors especially. 3. Parasympathomimetic effects produced by phentolamine and tolazoline

27. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University β-Adrenoceptor antagonists a. Non-selective β1 and β2 adrenoceptors: Propranolol, alprenolol, oxprenolol. b. β1-selective agonist: Atenolol, nebivolol c. Agents with partial agonist activity: Pindolol, practolol and oxprenolol. Side Effects: Bronchoconstriction, bradycardia and cardiac failure (possibly less with partial agonists). Others include: Cold extremities, insomnia, depression, fatigue.

28. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Clinical uses of β-AR antagonists Cardiovascular: Angina pectoris Myocardial infarction Arrhythmias Heart failure Hypertension.

29. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Other uses Glaucoma (e.g. timolol eye drops), thyrotoxicosis, anxiety, to control somatic symptoms (e.g. palpitations, tremor), migraine prophylaxis. Side Effects: Bronchoconstriction, especially in asthmatics. CNS effects include fatigue, sleep disturbances & depression.

30. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University

31. جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University جامعة الملك فيصل كلية الصيدلة الإكلينيكية College of Clinical PharmacyKing Faisal University Co- Transmission