1. Klínískar lyfjarannsóknir Sif Ormarsdóttir
Þetta er stórt efni og ekki nokkur leiða að gera því tæmandi skil í einum fyrirlestri. Ég mun tala um klínískar lyfjarannsóknir frá sjónarhóli Lyfjastofnununar og kynna aðeins fyrir ykkur hvað liggur að baki leyfisveitingu fyrir klínískri lyfjarannsókn. Áður en ég geri það ætla ég þó að fara nokkrum almennum orðum um klínískar lyfjarannsóknir og byrja á skilgreiningunni
Klínískar lyfjarannsóknir

2. Klínísk lyfjarannsókn
Skilgreining: Kerfisbundin rannsókn á lyfi í þeim tilgangi að afla þekkingar eða staðfesta þekkingu á verkun, milliverkun, aukaverkun, lyfjahvörfum eða rannsaka lækningalegt gildi*
Á við um allar fasa I, II, III og IV rannsóknir í mönnum
Á ekki við um rannsóknir án inngrips
Þetta er skilgreiningin orðrétt úr Reglugerð 443 sem tók gildi fyrir ári síðan en þar segir að Klínisk lyfjarannsókn sé...Þessi skilgreining á við alla fasa klínískra rannsókna en ég mun fara betur í það strax hér á eftir.
Rannsóknir án inngrips = rannsóknir þar sem lyfjum er ávísað á venjulegan hátt í samræmi við skilmála markaðsleyfisins og þar sem ekki er beitt neinum viðbótargreiningum eða eftirliti við sjúklinginn. Faraldsfræðileg greining á gögnum eingöngu.
*Reglugerð 443/2004 um klínískar lyfjarannsóknir í mönnum

3. Mismunandi fasar klínískra rannsókna
Fasi I Lyfjafræði í mönnum
Fasi II Verkun/öryggi kannað
Fasi III Verkun/öryggi staðfest
Fasi IV Klínísk notkun
Þróun lyfs þegar það er rannsakað í mönnum er í þrepum þó svo að oft skarist þau að einhverju leyti. Þetta er kallað fasar og ég ætla að fara aðeins nánar út í þessa fasa en í stuttu máli ganga fasa I rannsóknir út á rannsaka lyfjafræði lyfsins í mönnum, fasa II að kanna verkun lyfsins í sjúklingum, fasa III að staðfesta þá verkun með stærri rannsóknum og fasa IV rannsóknir ganga út á að skoða lyfið nánar eins og það er notað eftir markaðsetningu.
Human pharmacology, therapeutic exploration, therapeutic confirmation, therapeutic use

4. Fasa I rannsókn Að undangengnum dýratilraunum
Lyfjahvörf, verkun, eitrunaráhrif
Heilbrigðir, ungir sjálfboðaliðar (karlmenn)
Konur: Krafa um niðurstöður frjósemisrannsókna í dýrum
Aldraðir, sjúklingar (krabbameinslyf)
Skammtaháð þol og öryggi
Lyfjahvörf
Fjöldi þátttakenda 6-20
Fasa I rannsóknir eru fyrstu rannsóknir á lyfinu í mönnum, þ.e. eftir að búið er að rannsaka lyfið í tilraunaglösum og dýratilraunum (obs! mikilvægt að niðurstöður dýratilrauna liggi fyrir). Fyrir þessar fyrstu rannsóknir er það fyrst og fremst þol sem verið er að athuga og til þess eru valdir heilbrigðir ungir sjálfboðaliðar (karlmenn/læknanemar). Hvort megi hafa með konur í Fasa I rannsóknum er nokkuð sem mikið er deilt um. Ástæður fyrir því að þær eru útilokaðar eru fyrst og fremst áhyggjar af því að lyfið geti haft áhrif á frjósemi og fósturþróun ef ske kynni að þær yrðu ófrískar. Einnig mögulegt að getnaðarvarnarlyf geti haft áhrif á lyfjahvörf lyfsins. Það er þó ekki útilokað að konur séu teknar með í fasa I rannsóknum en oftast er krafan sú að fyrir liggi niðurstöður frjósemisrannsókna í dýrum en fæst lyfjafyrirtæki kjósa að eyða tíma og peningum í þær rannsóknir á þessu frumstigi þróunar lyfsins. Aðeins í örfáum undantekningartilvikum sem munur er á lyfjahvörfum í karlmönnum borið saman við konur. Sjújklingar í fasa I rannsóknum stundum t.d. Ef krabbameinslyf. Aldraðir, heilbrigðir ef lyfið ætlað öldruðum Lyfjahvörf í sérstökum sjúklingahópum, t.d. Sjúklingar með skerta nýrna eða lifrarbilun ef lyf sem á að nota í þessum sjúklingahópi=fasa I...?
Í fasa I rannsókn eru skoðaðir mismunandi skammtar af lyfinu og er markmiðið að ákvarða hæsta þolanlega skammt og skammtabil sem er öruggt til þess að nota í áframhaldandi rannsóknum út frá aukaverkunum sem verður vart og útfrá lyfjahvörfum lyfsins en annað meginmarkmið fasa I rannsókna er að afla meiri þekkingar um lyfjahvörf lyfsins þegar það er gefið mönnum. Samanburður við lyfleysu, tvíblindar, paralell eða crossover design
Siðfræði; Minimal risk-aldrei hægt að garantera að 100% öruggt. Heilbrigðir sjálfboðaliðar engan beinan hag af lyfinu/rannsókninni Ganga út frá niðurstöðum dýratilrauna.
Dæmi um fasa I rannsókn eru aðgengi og jafngildirannsóknir fyrir samheitalyf.

5. Fasa II rannsókn “Proof of concept”
Sjúklingar
Þol, lyfjahvörf, skammtaháð verkun
“Surrogate” endapunktur
Samanburður við lyfleysu
Skammtímaöryggi
Fjöldi tugir » hundraðir
Fasa II rannsókn er næsta stig þróunar lyfsins þar sem það er nú prófað í þeim sjúklingahópi sem á að hafa gagn af lyfinu. Fasa II rannsóknir byggja á niðurstöðum fasa I rannsókna varðandi skammta og lyfjahvörf. Mest spennandi er þó verkun lyfsins í sjúklinga hópnum! Niðurstöður þessara rannsókna afgerandi fyrir það hvort farið er yfir í frekari rannsóknir á lyfiinu, þ.e. oftast hér sem frekari þróun á lyfi er stöðvuð. Þessar rannsóknir stundum kallaðar Proof of concept þ.e. Það er verið að sannfæra sig um að væntingar sem menn hafa til lyfsins standist, þ.e. Að lyfið hafi verkun. Algengt að í Fasa II rannsóknum sé notast við endapunkta sem eru staðgenglar fyrir harðari klíníska endapunkta og að rannsaka notagildi slíkra endapunkta, s.s. Beinþéttnimælingar í stað beinbrota. Fasa II rannsóknir voru áður fyrr oft litlar, opnar rannsóknir en sú breyting hefur orðið á að þær eru nú oftar allstórar, tvíblindar slembiraðaðar rannsóknir og stundum hafa þessar fasa IIb rannsóknir getað komið í stað fasa III rannsóknar og dugað til að fá lyfið skráð. Mest breidd í þessum rannsóknum; opnar, litlar biomarker, skammtar til stærri tvíblindra samanburðarrannsókna með klínískt mikilvægum endapunktum þar sem skilin við fasa III rannsókn ekki alveg skýr. Þegar umsókn um skráningu oft hafðar með til stuðnings fasa III niðurstöðum. Mikilvægt að þessar rannsóknir markvissar svo að sem bestar upplýsingar um lyfið fáist úr þessum rannsóknum. Vanda til verka sérstaklega í fasa II rannsóknum! Skilgreina vel sjúklinga, endapunkta etc Það sem ÍE er að gera nú er mjög áhugavert þar sem ég ímynda mér að með því að fyrirfram skilgreina sjúklinga útfrá erfðafræðilegum breytileika og velja eingöngu þessa sjúklinga til þátttöku sé mjög góð leið til að fá góðar niðurstöður úr fasa II rannsóknum og getur sparað mikið þegar kemur að fasa III rannsókn.

6. Fasa III rannsókn Með skráningu í huga 1-2 skammtar
Klínískt mikilvægur endapunktur
Samanburður við lyfleysu og/eða lyf
Langtímaöryggi
Fjöldi mörg hundruð » þúsundir
Skammtur valinn skv niðurstöðum Fasa II rannsóknar. Þessar rannsóknir eru framkvæmdar í því markmiði að staðfesta verkun og öryggi lyfsins með umsókn um markaðsleyfi í huga (krafa lyfjayfirvalda ef skráning á að koma til greina). Endapunkturinn þarf því að vera klínískt mikilvægur í þessum rannsóknum sem þýðir að oftast þarf stórar rannsóknir til að marktækur munur fáist. Surrogate endapunktur stundum ásættanlegur, t.d. Ef búið að sýna fram á samband hans við klínískan ávinning, á við t.d. ef me too lyf. Í þessum rannsóknum er líka sjaldnast hægt að samþykkja samanburð við lyfleysu eingöngu ef önnur lyf eru á markaði við sama sjúkdómi og helst vilja lyfjayfirvöld sjá 3ja arma rannsóknir sem einnig hefur áhrif á fjölda sjúklinga í þessum rannsóknum (obs! mikilvægur munur Evrópa/USA, Lyfjafyrirtæki sótt um í USA samanburðarrannsókn við lyfleysu og síðan komið með þá rannsókn ásamt umsókn um skráningu í Evrópu-etiskt vandamál!) . Þetta eru því oftast fjölsetra rannsóknir sem fara fram í mörgum löndum. Margir sett ? við þessar stóru fasa III rannsóknir; kosta mikið peningar/tími/sjúkl af hverju ekki nægilegt með góða fasa II rannsókn + góða lyfjagát eftir markaðsetningu (obs! lyfjagátin ekki optimal...)

7. Fasa IV rannsókn Eftir markaðssetningu
Lyfið rannsakað í breiðari hópi sjúklinga
Sjaldgæfar aukaverkanir
Nánari rannsókn á notkun lyfsins, lyfinu fundinn staður, kynning meðal lækna
Almennt séð ekki sérlega spennandi en frá sjónarhóli lyfjayfirvalda mikilvægt með rannsóknir sem miða að því að athuga öryggi lyfsins eins og það er notað af stórum hópi sjúklinga eftir markaðssetningu. Hversu góðar sem lyfjarannsóknir fyrir skráningu eru þá geta þær ekki sýnt fram á aukaverkanir sem kannski eiga sér stað í 1/10000 sjúklingi en þetta geta verið alvarlegar aukaverkanir sem mikilvægt getur verið að vita um. Einnig eru sjúklingar í klínískar rannsóknir aldrei 100% fulltrúar þeirra sem síðar koma til með að nota lyfið og óvæntar milliverkanir eða aukaverkanir geta alltaf komið í ljós vegna þess að ákveðnir sjúklingar eða aðstæður voru útilokunarskilyrði í klínísku rannsóknunum.

8. Hlutverk Lyfjastofnunar er neytendavernd
Lyfjastofnun annast útgáfu leyfa til lyfjarannsókna
Mat á umsókn
Eftirlit, móttaka viðbótargagna
Markmið
Fljót afgreiðsla
Veita ráðgjöf
Hæfir starfsmenn, opin samskipti
Það er lögbundið hlutverk Lyfjastofnunar að annast útgáfu leyfa til rannsókna með lyf en mig langar til að útskýra aðeins nánar hvað felst í því og líka bæta aðeins við því sem mér finnst að við hjá Lyfjastofnun ættum að hafa að markmiði. aðkoma og hlutverk LS þegar kemur að klínískum rannsóknum er að sjálsögðu fyrst og fremst neytendavernd og það á ekki bara við klínískar rannsóknir. Lyfjastofnun er að tryggja öryggi einstaklinga sem fá lyf, hvort sem það er í klínískum lyfjarannsóknum eða eftir markaðsetningu. Hvað klínískar lyfjarannsóknir svo varðar sérstaklega þá er það okkar að leggja mat á umsóknir sem til okkar berast, sjá til þess að að umsóknin fái eins fljóta afgreiðslu og hægt er. Þegar rannsókn er farin af stað er það okkar hlutverk að hafa eftirlit með henni og taka við öllum viðbótargögnum. Ég lít svo á að það megi líka líta á hlutverk LS í víðara samhengi og að við séum tilbúin til þess að veita ráðgjöf varðandi umsókn og framkvæmd klínískra rannsókna á Í slandi og að það sé eitt af hlutverkum LS að tryggja hæfa starfsmenn og opin samskipti við þá sem eru að framkvæma Klínískar lyfjarannsóknir. Það er ekkert launungarmál að það er samkeppni um klínískar rannsóknir sérstaklega frá austantjaldslöndum. Færri og færri pivotal rannsóknir í Skandinavíu. Hluti af því að laða til landsins klínískar rannsóknir er að Lyfjastofnanir séu hæfar í sínu mati og eftirliti. Tímaþátturinn líka mikilvægur, á sérstaklega við um þátt siðanefnda sem ekki eru bundnar tíma á sama hátt og LS þegar umsókn er metin. Tími og áreiðanleiki og gæði (GCP) skipta fyrirtæki sem eru að þróa lyf meginmáli! Á við bæði rannsakendur sem og LS/siðanefnd. Annað; samskipti, kostnaður.

9. Evrópska tilskipunin (2001/20/EB) og íslenska reglugerðin (443/2004) um klínískar lyfjarannsóknir í mönnum
Tilskipun Evrópuþingsins og ráðsins kom út 2001 og höfðu aðildarlöndin þmt Ísland frest til maí 2004 til að koma henni í lög en íslenska reglugerðin um klínískar lyfjarannsóknir í mönnum tók einmitt gildi þá og var hún all verulega breytt frá fyrri reglugerð. Sérkynningarfundur um það í júní s.l sem etv mörg ykkar hafa verið á. Ég mun ekki fara jafnítarlega í að kynna hana líkt og þá en stikla á stóru á því sem mér finnst vera aðalatriði tilskipunarinnar og reglugerðarinnar.

10. Vernd þátttakenda Klíníska rannsókn má einungis framkvæma ef:
Samþykkt af siðanefnd og Lyfjastofnun (ávinnings/áhættumat)
Upplýst samþykki til staðar
Verndun gagna tryggð
Ákvæði um tryggingar eða skaðabætur
Rannsakandi læknir eða tannlæknir
Eins og ég nefndi áðan er hlutverk LS neytendavernd og það er einnig það sem tilskipunin gengur út á. Almennt gildir fyrir vernd þátttakenda í klínískum rannsóknum að:

11. Hornsteinar og áherslur 2001/20/EB
Góðir klínískir starfshættir (GCP)
Góðir framleiðsluhættir (GMP)
Helsinki-yfirlýsingin frá 1996
Vernd einstaklinga sem ófærir eru um að veita löglegt samþykki
Eitt álit í hverju landi (siðanefnd)
Evrópskur gagnagrunnur (EudraCT)
Tilkynning aukaverkana
Aðrir hornsteinar til að tryggja öryggi þátttakenda eru svo krafan um góða klíníska starfshætti við framkvæmd rannsókna, að gæði rannsóknarlyfsins séu tryggð, einstaklingar sem eru ófærir um að veita löglegt samþykki þurfa sérstaka vernd. Tilskipunin miðar einnig að því að samhæfa og gera störf yfirvalda og siðanefnda skilvirkari og er krafan um eitt álit siðanefndar í hverju landi og evrópskur gagnagrunnur fyrir klínískar rannsóknir hluti af því. Mikil áhersla er lögð á skráningu og tilkynningu aukaverkana bæði til að tryggja öryggi þátttakenda en einnig er mikilvægt upp á framtíð lyfja að sem bestar upplýsingar um aukaverkanir fáist úr klínískum rannsóknum áður en lyfið fer á markað. Ég ætla að fara lauslega aðeins betur í þessa hornsteina tilskipunarinnar.

12. GCP Gæðastaðall gefinn út af ICH
Varðar tilhögun og framkvæmd rannsóknar, skráningu gagna og tilkynningu niðurstaðna
Tilgangur að tryggja að gögn og túlkun niðurstaðna úr rannsóknum séu trúverðugar og nákvæmar og að réttindi, öryggi og velferð þátttakenda séu virt.
GCP er alþjóðlegur gæðastaðall sem ICH gaf út fyrir nær 10 árum síðan. GCP varðar tilhögun (eða hönnun) rannsóknar sem og hvernig hún er framkvæmd, hvernig gögn eru skráð og hvernig þau er síðan kynnt. Tilgangurinn meðp þessu er að tryggja að .... og hefur verið notaður við klínískar rannsóknir á Íslandi þ.a. Krafan um GCP í tilskipuninni hafði ekki mikil áhrif hér á landi þar sem farið hefur verið eftir þessum reglum s.l. ár en það er hugsanlegt að önnur lönd hafi þurft að taka sig á.

13. GMP
“Rannsóknarlyf skal framleitt í samræmi við leiðbeiningar um góða framleiðsluhætti”
Kröfurnar í raun sömu og ef lyf á markað
Ábyrgðaraðili (QP) ber ábyrgð á gæðum framleiðslueininga
Kröfur um GMP þýða í raun að nú eru gerðar sömu kröfur til gæða lyfja sem nota á í klínískum rannsóknum og til lyfja sem fara á markað.
Það er einnig gerð krafa um að leyfishafi hafi yfir að ráða starfsmanni s.k. QP (qualified person) þ.e. Hæfum aðila sem vottar og ber ábyrgð á gæðum lyfsins.
Það má nefna að tilskipunin hefur verið gagnrýn mjög af vísindasamfélaginu þar sem kröfurnar, og þá sérstaklega varðandi GMP gera það að verkum að klínískar lyfjarannsóknir án þátttöku lyfjaiðnaðarins eru nær ógerlegar.

14. Vernd einstaklinga sem ófærir eru um að veita löglegt samþykki
Almennt:
Ekki ef hægt að fá sömu upplýsingar úr rannsóknum á einstaklingum færum um að veita upplýst samþykki
Alla jafna einungis ef beinn ávinningur fyrir sjúklinginn
Börn:
Ef rannsóknin þess eðlis að hana er einungis hægt að framkvæma í börnum, s.s. bóluefni
Verður að tengjast sjúkdómsástandi barnsins
Hér er átt við börn og ólögráða fulloðna einstaklinga s.s. Þá sem eru án meðvitundar eða haldnir alvarlegum geðsjúkdómum eða heilabilun. Einnig á helst ekki að framkvæma klínískar rannsóknir á þessum einstaklingum nema ætla megi að þeir geti haft beinan ávinning af þáttökunni. Hvað börn varðar er þó tekið tillit til þess að sumar rannsóknir, s.s. Á bóluefnum eða öðrum lyfjum ætluðum börnum er ekki hægt að framkvæma í fullorðnum þar sem börn eru ekki litlir fullorðnir einstaklingar en þó verður rannsóknin að vera þess eðlis að hún tengist beint sjúkdómsástandi barnsins sem tekur þátt.

15. Eitt álit siðanefnda í hverju landi
Mikil breyting fyrir störf siðanefnda
Samþykki/höfnun < 60 daga
Sérfræðingar til aðstoðar ef ólögráða einstaklingar
Sérstakur kafli sem eingöngu fjallar um starf siðanefndar. Ein helsta breyting hvað varðaði störf LS reyndar einnig krafan um svar innan 60 daga og er LS enn bundnari af þessari dagsetningu en siðanefnd þar sem ekki möguleiki á clock-stop.

16. Evrópskur gagnagrunnur (EudraCT)
Gagnagrunnur þar sem allar umsóknir um klínískar lyfjarannsóknir á EES svæðinu eru vistaðar
Upplýsingar um viðfangsefni, upphaf og lok rannsóknar
EudraCT númer
Tilgangur m.a. að auka skilvirkni og samræma málsmeðferð yfirvalda á klínískum rannsóknum innan EES
Sótt er um rannsókn gegnum þennan gagnagrunn og það á við um allar rannsóknir á EES líka þótt rannsóknin eigi bara að fara fram á Islandi. Rannsóknin fær við það sk EudraCT númer sem er hið sama í öllum löndum þar sem sótt er um hana og fylgir númerið henni þar til yfir lýkur. Hluti af því að auka gagnsæi meðal aðildarlanda.

17. Meintilvik (AEs)
Rannsakandi tilkynnir bakhjarli (sponsor) alvarleg meintilvik strax.
Dauðsfall verður að tilkynna bakhjarli, siðanefnd og Lyfjastofnun
Bakhjarl heldur skrá og tekur saman meintilvik í lokaskýrslu
Öryggi lyfja hefur mikið verið í sviðsljósinu og eins og nýleg dami sanna þá er það vandamál þegar aukaverkanir koma í ljós eftir markaðssetningu. Lyfjagát er því nokkuð sem er í forgangi hjá lyfjayfivöldum bæði vestan hafs og austan. Í tilskipuninni er reynt að tryggja að sem bestar upplýsingar fáist úr rannsóknum um öryggi lyfsins, bæði með öryggi þátttakenda í huga sem og uppá framtíðina þegar lyfið hugsanlega fer á markað.
Meintilvik eða adverse events eru sérhver óæskilegur atburður sem þátttakandi verður fyrir án þess að sá atburður sé endilega af völdum lyfsins.
Ef um alvarlegt meintilvik er að ræða þá verður rannsakandi að tilkynna bakhjarli (sponsor) þau strax. Ef um dauðsfall er að ræða þarf að auki að tilkynna siðanefnd og Lyfjastofnun um þau og veita í té viðbótarupplysingar varðandi dauðsfallið.

18. Alvarlegar aukaverkanir
Ætlaðar óvæntar alvarlegar aukaverkanir (SUSARs = suspected unexpected serious adverse reactions)
Bakhjarl tilkynnir LS og siðanefnd < 15 daga
Ef lífshættuleg aukaverkun < 7 daga
Bakhjarl tilkynnir öllum rannsakendum
Skráning SUSARs í evrópskan gagnagrunn (EudraVigilance)
Aukaverkun er óæskileg áhrif sem tengja má rannsóknarlyfi (þe áhrif sem ekki eru verkun) Með tilskipuninni kom nýtt hugtak sem er SUSAR en á íslensku útfærist það ætlaðar, óvæntar alvarlegar aukaverkanir. Þessar aukaverkanir verður bakhjarl að tilkynna LS og siðanefnd < 15 frá því að honum er tilkynnt slík aukaverkun og innan 7 daga ef hún er lífshættuleg. Aðildarlöndin sjá svo til þess að þessar aukaverkanir eru skráðar í lyfjagátargagnagrunninn, EudraVigilance, en sá gagnagrunnur nær einnig til skráningu á SUSARs eftir markaðssetningu. Aðgang að þessum gagnagrunni hafa lyfjayfirvöld, EMEA og framkvæmdastjórn ES.

19. Klínískar lyfjarannsóknir á Íslandi

20. Klínískar rannsóknir 2004 20 umsóknir 12 aðeins á Íslandi
Engin fasa I rannsókn, 11 fasa II, 5 fasa III og 4 fasa IV
17 á vegum lyfjafyrirtækis
Engri hafnað, 1 dregin til baka, 2 ekki frágengnar
Ath hvað komið fyrir 2005
Árið 2004 komu inn 20 umsóknir um klínískar lyfjarannsóknir á Íslandi (nær 2 í mánuði).
Yfir helmingur fasa II rannsóknir (mest spennandi!)
Nær allar á vegum lyfjafyrirtækja

21. Samanburður við Svíþjóð
Ísland 2004
20 á ári
Engri hafnað
0% fasa I
40% fasa II
25% fasa III
20% fasa IV
15% akademískar
Svíþjóð 2000
500 á ári
6 hafnað
14% fasa I
23% fasa II
36% fasa III
14% fasa IV
12% akademískar
Til samanburðar er ég með tölur yfir klínískar lyfjarannsóknir frá Svíþjóð (árið 2002). Miðað við höfðatölu svipaður fjöldi en dreifingin aðeins öðruvísi. Fasa I rannsókni þó ekki nema 14% í Svíþjóð. Heldur hærra hlutfall fasa II rannsópkna hér.

22. 11 umsóknir borist fyrstu 4 mánuði ársins...
2005
11 umsóknir borist fyrstu 4 mánuði ársins...