1. Kronična limfocitna leukemija
Prof. dr. sc. Vlatko Pejša
Zavod za hematologiju
KB Dubrava
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
HULL, 7. lipnja 2018.

2. Namjena: za bolesnike i članove obitelji
Priručnik Kronična limfocitna leukemija/limfom malih stanica Izdavač: HULL, 2017 Izdavanje priručnika omogućio: Janssen-Pharmaceutical companies of Johnson and Johnsson S.E. d.o.o.
Namjena: za bolesnike i članove obitelji
U izradi priručnika su sudjelovali liječnici Zavoda za hematologiju KB Merkur:
dr. med. Martina Bogeljić Patekar
dr. med. Vibor Milunović i
dr. med. Inga Mandac Rogulj

3. Značenje priručnika
Ovaj priručnik za bolesnike sadrži informacije koje pomažu da bolje razumijete kroničnu limfocitnu leukemiju (KLL), nađete odgovore na pitanja koja vas zanimaju i uspješnije komunicirate sa svojim medicinskim osobljem.
Do onog dana kad KLL bude izlječiva bolest ovakve informacije imaju zadaću poboljšati kvalitetu života bolesnika.

4. Dakle, priručnik pruža informacije o KLL, objašnjava ponekad teže razumljive termine, dijagnostičke i terapijske postupke
“Bolesnik je aktivni sudionik dijagnostičkog i terapijskog postupka”
- izvori informacija za bolesnike
- informacije o kliničkim studijama

7. KLL
KLL je karakterizirana klonskom proliferacijom i akumulacijom relativno zrelih, afunkcionalnih CD5+ B-limfocita u perifernoj krvi, koštanoj srži , limfnim čvorovima i slezeni
Proučavanjem patogeneze bolesti postaje sve jasnije da preživljenje zloćudnog limfocita nije samo genetski zadano, već snažno ovisi o mikrookolišu, primjerice makrofagima,T limfocitima i stromalnim folikularnim dendritičkim stanicama. Te stanice luče molekule (kemokini, citokini, angiogeni činitelji) za aktivaciju ključnih signalnih puteva za preživljenje i proliferaciju transformiranih stanica

8. ETIOLOGIJA nepoznata okolišni činitelji – nemaju utjecaj
genetski činitelji (“obiteljska KLL”)

9. Incidencija KLL-a Najčešća leukemija u zapadnoj Europi1
Incidencija: 3.79 na 100,0002
Najčešća leukemija u SAD-u1
Incidencija: 4.4 na 100,0003
~19,000 novih slučajeva godišnje1
Manja prevalencija u Azijskoj populaciji1
Incidencija u Japanu: na 100,0004
1. Zent CS, et al. Cancer 2001; 92:1325–1330; 2. Sant M, et al. Blood 2010; 116:3724–3734; 3. Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, Available at: Accessed February 2015; 4. Isobe Y, et al. Intern Med 2012; 51:1977‒1981.

10. Bolesnici s KLL-om imaju u trenutku dijagnoze medijan dobi od 71 godine i većina ima neki komorbiditet
68% bolesnika s KLL-om su dobi ≥ 65 godina:1
Medijan dobi u trenutku dijagnoze 71 godina1
40% bolesnika je starije od 75 godina1
89% bolesnika s KLL-om ima 1 ili više komorbiditeta:2
46% bolesnika ima najmanje jedan VEĆI komorbiditet2
1. Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, Available at: Accessed February 2015; 2. Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49–56.

11. Cilj liječenja u KLL-u: uravnotežiti koristi i rizike
Određivanje cilja liječenja zahtijeva postizanje ravnoteže između koristi za bolesnika i rizika od agresivnije terapije
Rizik povezan s liječenjem
Potencijalna korist za bolesnika
Palijativno liječenje simptoma i QoL
Kontrola bolesti koja omogućava samostalno provođenje normalnih dnevnih aktivnosti
Vrijeme bez bolesti i dugotrajna remisija
Produženje života
Izlječenje?
Hematološka toksičnost
Infekcija
Sekundarni malignitet
Druge toksičnosti
Shanafelt TD, et al. Cancer 2010; 116:4777–4787
QoL = kvaliteta života

12. Što treba razmotriti pri donošenju terapijske odluke
Hoće li bolesnik imati koristi od neposrednog liječenja? Ne
„Watch and wait” Da
Koji prognostički čimbenici su prisutni?
(npr.del(17p)/TP53 mut.)
Koji je cilj liječenja?
Kako će bolesnik podnositi moguću terapijsku opciju? (komorbiditeti)

13. CIRS skala mjeri opće medicinsko stanje („fitness”)
Distribucija CIRS rezultata u starijih bolesnika s rakom (medijan dobi: 75 godina; N = 203)1 25 20 15 10 5
0–1
2–3
4–5
8–9
10–11
12–13
14–15
16–17 18
6–7
Unfit*
Fit*
Bolesnici (%)
I must admit, I don’t understand how this information was derived from the Exterman paper. Perhaps is was or perhaps another paper would be more appropriate (e.g. the original CIRS paper:
7. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, et al: Rating chronic medical
illness burden in geropsychiatric practice and research: Application of
the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res 41: , 1992 )
CIRS ukupni rezultat
* CIRS cut-off rezultat 6 je kao kriterij uključenja primjenjen u CLL8 i CLL11 kliničkim ispitivanjima.2,3
1. Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998; 16:1582–1587; 2. Hallek M, et al. Lancet 2010; 376:1164–1174; 3. Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110. 13

14. Klasificiranje bolesnika prema gerijatrijskoj procjeni i odabir terapije
Gribben JG. Blood 2009; 114:3359‒3360.
Balducci L & Extermann M., Oncologist 2000; 5:224–237.
Copyright ©2009 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

15. KLINIČKA SLIKA
80-90% bolesnika je u trenutku postavljanja dg. bez simptoma i otkriva se slučajno laboratorijskim nalazom limfocitoze periferne krvi
manifestacije bolesti se javljaju kad dođe do infiltracije leukemijskih stanica i uvećanja limfnih čvorova, slezene i jetre
u uznapredovaloj bolesti dolazi do insuficijencije hematopoeze, tj. do pojave anemije i/ili trombocitopenije
povećana je incidencija autoimunih poremećaja (10-20%)
pogoršanje citopenije dodatnim imunim mehanizmom i/ili hipersplenizmom

16. KLINIČKA SLIKA Najčešći simptomi bolesti
opći: febrilitet, gubitak tjelesne težine, noćno znojenje, slabost (“B” simptomi)
primjetljiv porast limfnih čvorova i/ili slezene (nelagoda i bol pod LRL)
blijedilo i ev. ikterus kože i v. sluznica
krvarenja (petehije)

17. Postavljanje dijagnoze
Anamneza – bolesti u obitelji, dosadašnje bolesti pacijenta, simptomi, funkcije i navike...
Fizikalni pregled: pregled cijelog tijela (znakovi bolesti)

18. DIJAGNOZA
apsolutna limfocitoza >5x109/L morfološki zrelih limfocita
karakteristični imunofenotip za KLL; CD5+, CD19+, CD23+
>30% limfocita u aspiratu koštane srži
difuzna, nodalna ili intersticijska infiltracija zloćudnim limfocitima u bioptatu koštane srži

19. Stadiji bolesti
Postoji nekoliko klasifikacija: Rai, Binet, Totalna Tumorska Masa (TTM)
Cilj i zadaća svih njih je da se odredi koliko je bolest proširena i uznapredovala te potrebitost i vrstu terapije

20. Prognostički parametri u KLL
Tablica 1. Klasifikacija KLL po Rai-u
Stadij
Proširenost bolesti
Rizik
Medijan preživljenja (godine)
limfocitoza periferne krvi >5x109/L
nizak
>10 I
stadij 0 + uvećanje limfnih čvorova
intermedijaran 7 II
stadij 0 ili I + splenomegalija i/ili hepatomegalija
III
stadij 0, I ili II + anemija (Hb<110 g/L)
visok
1,5 IV
stadij 0, I, II ili III + trombocitopenija (Trb<100x109)

21. Prognostički parametri u KLL
citogenetski nalaz (medijan preživljenja - godine)
17p- (2,5)
11q- (6,6)
12+ (9,0)
bez poremećaja (9,0)
13q- (11,0)
FISH
/TP53 mutacija
bez 17p- 4,5%

22. Prognostički parametri u KLL
vrijeme udvostručenja broja limfocita
tip infiltracije koštane srži u bioptatu kosti
LDH
koncentracija sCD23
beta-2-mikroglobulin
IgVH gen
CD 38 izražaj
ZAP-70

23. INDIKACIJE ZA LIJEČENJE
izraženi opći simptomi bolesti („B” simptomi)
progresivna ili simptomatska limfocitoza, limfadenopatija i splenomegalija
TTM > 15
anemija (Hb<110 g/L) i/ili trombocitopenija (trb<100x109/L) uslijed insuficijencije mijelopoeze
autoimuna citopenija refraktorna na kortikosteroidno liječnje
hipogamaglobulinemija/infekcije

24. PRAĆENJE („wait and watch”) - praćenje stanja bolesnika bez liječenja dok se simptomi bolesti ne pojave ili pojačaju. Važno je istaknuti da odluka o praćenju ne znači da bolest nije shvaćena ozbiljno od strane liječnika nego da je njezino stanje trenutno takvo da je liječenje nepotrebno i, u stvari, štetno za bolesnika!