1.  Collegio di Ingegneria Biomedica Tesi di Laurea Magistrale Analisi dei toni cardiaci a supporto della diagnosi precoce dello scompenso Relatori Candidata Prof. Ing. M. Knaflitz Federica Rita Mazza Prof.ssa G. Balestra Dicembre 2016

2.  Obiettivo Effettuare l’analisi del segnale fonocardiografico, rilevato mediante una sonda microfonica e registrato dal dispositivo ReMotus, al fine di valutare eventuali variazioni dei toni cardiaci attraverso la comparazione dei segnali registrati su soggetti sani e su pazienti affetti da scompenso cardiaco. 1

3.  I toni cardiaci 2 I toni cardiaci sono un reperto ascoltatorio generato dalle vibrazioni delle strutture anatomiche del cuore durante le varie fasi del ciclo cardiaco S 1 Tono fisiologico Generato dalla chiusura delle valvole atrioventricolari B = 20 ÷ 150 Hz S 2 Tono fisiologico Generato dalla chiusura delle valvole semilunari B = 50 ÷ 300 Hz S 3 Tono fisiologico se percepito in soggetti con età inferiore ai 40 anni Dovuto al rapido riempimento ventricolare protodiastolico B = 25 ÷ 50 Hz S 4 Tono patologico Dovuto al rapido riempimento ventricolare telediastolico B = 20 ÷ 30 Hz

4.  Lo scompenso cardiaco e la fonocardiografia Lo scompenso cardiaco è una condizione fisiopatologica dovuta all’incapacità del cuore di fornire all’organismo la portata di sangue necessaria a soddisfare le sue richieste metaboliche Diagnosi iniziale complessa Necessità di ricercare sintomi e segni clinici caratteristici di una fase precoce della patologia stessa La fonocardiografia nello studio dello scompenso: come si modificano i toni cardiaci ? Ritardo di attivazione del primo tono Possibili cambiamenti morfologici Possibile comparsa dei due toni aggiunti: S 3 ed S 4 3

5.  Progettazione Modellazione e stampa 3D Realizzazione del modello della sonda microfonica tramite Rhinoceros Stampa 3D Scelta del materiale: PLA (Polylactic Acid) Poliestere termoplastico Biopolimero compostabile Meno deformabile durante la stampa rispetto l’ABS ( Acrylonitrile butadiene styrene) 4 Anello Blocco Centrale Disco

6.  Progettazione Modellazione e stampa 3D Scelta del modello adatto 5 Parametri geometriciAnello Blocco centrale Disco CampanaCilindro Diametro esterno (mm)36,3342825,7 Diametro interno (mm)35,32820- Altezza (mm)513,52

7.  Progettazione Circuiteria elettronica Microfono Capsula microfonica a condensatore Banda garantita: 20 Hz ÷ 20 kHz D = 6 mm ; h = 2,7 mm 6 Schema a blocchi

8.  Progettazione Circuiteria elettronica 7 Schema circuitale Microfono Stadio di amplificazione A ≅ 22 Alimentazione Filtro Passa-Basso a reazioni multiple fc=250 Hz, numero poli =2 Blocco di attenuazione con rapporto pari a 1000

9.  Valutazione sperimentale Registrazioni del segnale ECG e PCG 12 soggetti sani 7 di sesso femminile e 5 di sesso maschile di età compresa tra i 22 e i 60 anni 3 pazienti affetti da scompenso cardiaco 2 di sesso femminile e 1 di sesso maschile di età compresa tra gli 81 e gli 84 anni Diagnosi: cardiopatia dilatativa post-ischemica scompenso diastolico cardiopatia ischemica con insufficienza mitralica severa Valori di BNP (Brain Natriuretic Peptide) differenti 2 con ritmo sinusale e 1 con fibrillazione atriale Prelievo del segnale ECG 3 elettrodi posizionati in modo da ottenere un tracciato ECG corrispondente alla prima derivazione e collegati al canale 1 di ReMotus Prelievo del segnale PCG Sonda microfonica collegata al canale 2 di ReMotus e posizionata in corrispondenza del centrum cordis 8

10.  Elaborazione dati Preprocessing e segmentazione Frequenza di campionamento: f s = 1 kHz Segnale ECG: filtraggio Riduzione delle oscillazioni della linea di base Filtro FIR passa-alto (f c = 1,5 Hz) Rimozione degli artefatti da movimento Filtro FIR passa-basso (f c = 30 Hz)> 9

11.  Elaborazione dati Preprocessing e segmentazione Segnale ECG: ricerca dei picchi dell’onda R Input Segnale ECG filtrato Frequenza di campionamento f s Larghezza della finestra usata per il filtraggio a media mobile wlen Valore di soglia th Algoritmo di Pan-Tompkins  Operazione di derivazione Permette di rilevare la rapida variazione del complesso QRS rispetto al resto del segnale Funzione di trasferimento del filtro derivatore: 10 Rilevazione dei picchi dell’onda R tramite la soglia th Output Struct avente dei campi contenenti l’asse temporale, il segnale ECG filtrato, i valori delle ampiezze dei picchi delle onde R e la localizzazione  Elevamento al quadrato Rende tutto il segnale positivo e conferisce maggior rilievo alle componenti del QRS  Filtraggio a media mobile Opera lo smoothing del segnale Funzione di trasferimento del filtro MA: Finestra di larghezza wlen =150 ms

12.  Elaborazione dati Preprocessing e segmentazione Segnale PCG: filtraggio Filtro passa-banda di Chebychev del IV ordine B = 20 Hz ÷ 150 Hz 11 Segnale PCG: segmentazione Input Segnale PCG filtrato Frequenza di campionamento f s Segnale ECG filtrato Localizzazione dei picchi dell’onda R Operazioni Calcolo dell’energia di Shannon  Applicazione della soglia thr : E(t) ≥ thr  E(t) = 1; E(t) < thr  E(t) = 0 Calcolo degli intervalli temporali tra i segmenti adiacenti Aggregazione dei segmenti distanti meno di 50 ms (massima durata dello sdoppiamento di un tono cardiaco) Determinazione di S 1 Determinazione di S 2 Output Cell array contenenti i toni Istanti d’inizio dei due toni

13.  Elaborazione dati Determinazione frequenza respiratoria 12

14.  Elaborazione dati Clustering Obiettivi Eliminare possibili outlier Ottenere un modello compatto dei toni Algoritmo di clustering gerarchico Metodo agglomerativo Calcolo della distanza tra i cluster: metodo del legame medio Metrica: correlazione Rappresentazione grafica: dendrogramma Scelta del numero di cluster: taglio del dendrogramma 13

15.  Elaborazione dati Clustering Calcolo dei centroidi dei cluster per i tre differenti tagli del dendrogramma: con Rappresentazione grafica dei centroidi Scelta del numero di cluster contenenti i toni da considerare per l’analisi futura: k=2 14 Centroidi relativi ai toni S 1 Taglio del dendrogramma a 4 cluster

16.  Elaborazione dati Analisi del tempo di attivazione elettromeccanica cardiaca e della morfologia dei toni Calcolo del tempo di attivazione elettromeccanica cardiaca Obiettivo: valutare un eventuale ritardo di attivazione in caso di scompenso cardiaco Input Differenza tra inizio del tono e istante di localizzazione del picco dell’onda R Valutazione della variabilità della morfologia dei toni rispetto a quella del centroide Calcolo del ritardo τ, in numero di campioni, tra ogni tono e il centroide di riferimento Riallineamento Calcolo del MSE ( Mean Squared Error) Valutazione della differenza morfologica tra i centroidi dei due cluster scelti Calcolo del ritardo τ, in numero di campioni, tra i due centroidi Riallineamento Calcolo della distanza euclidea 15 Istanti d’inizio dei toni presenti nei due cluster scelti Localizzazione temporale delle onde R corrispondenti ai toni considerati

17.  Risultati Dal segnale ECG 16 Frequenza cardiaca Frequenza respiratoria ID SoggettoSesso Frequenza Cardiaca (bpm) Frequenza Respiratoria (atti/minuto) LAVF6719 GIAF7922 IERF7016 DEMM7216 DEPF6219 RIMM5920 RUOF7319 SALM6514 BALF6320 MORF7014 PULM6518 MOTM7321 ID Paziente SessoRitmoDiagnosi Frequenza Cardiaca (bpm) Frequenza Respiratoria (atti/minuto) FEFSinusale Cardiopatia dilatativa post-ischemica 7630 CGM Fibrillazione Atriale Scompenso diastolico10821 MTOFSinusale Cardiopatia ischemica con insufficienza mitralica severa 6518

18.  Risultati Dal segnale PCG 17 Tempo di attivazione elettromeccanica cardiaca (rs1) Morfologia dei toni ID SoggettoSessors1_medio (ms) LAVF-36,3 GIAF-18,9 IERF-6,3 DEMM-28,6 DEPF-12,6 RIMM-32,8 RUOF-42,1 SALM-12,9 BALF-51,3 MORF-40,2 PULM-32 MOTM-39,8 ID PazienteSesso BNP (pg/ml) rs1_medio (ms) FEF1890 CGM398 MTOF260-38,9 Tempo di attivazione di S 2 (rs2) 5,8 6,9 ID SoggettoSessors2_medio (ms) LAVF360,5 GIAF332,8 IERF366,7 DEMM327 DEPF333 RIMM337,2 RUOF313 SALM346 BALF363,3 MORF352 PULM346,7 MOTM315,5 ID PazienteSessors2_medio (ms) FEF291,3 CGM257,3 MTOF318,5 ID Soggetto MSE S 1 MSE S 2 C1C1 C2C2 C1C1 C2C2 LAV3,6 10 -3 2,5 10 -3 4,8 10 -4 5,8 10 -6 GIA8,3 10 -3 4,5 10 -3 2,9 10 -3 8,9 10 -4 IER9,97 10 -5 5,3 10 -5 1,8 10 -5 5,8 10 -6 DEM1,04 10 -5 3,1 10 -6 2,4 10 -6 1,97 10 -6 DEP2 10 -6 1,7 10 -6 3,1 10 -6 1,1 10 -6 RIM2,3 10 -6 2,6 10 -6 3,7 10 -6 1,4 10 -6 RUO4,4 10 -3 4,1 10 -3 3,3 10 -3 1,2 10 -3 SAL5,2 10 -4 2,2 10 -4 3,9 10 -3 3,5 10 -5 BAL1,1 10 -5 4,2 10 -6 2,4 10 -6 6,2 10 -7 MOR6,1 10 -3 3,9 10 -4 1,4 10 -4 9,3 10 -4 PUL1,2 10 -3 1,1 10 -3 1,5 10 -4 5,3 10 -5 MOT6,3 10 -3 6,3 10 -4 3,1 10 -3 1,6 10 -7 ID Paziente MSE S 1 MSE S 2 C1C1 C2C2 C1C1 C2C2 FE4,2 10 -6 5,3 10 -7 3,6 10 -6 3,5 10 -7 CG1,3 10 -7 4,4 10 -8 3,6 10 -8 MTO2,1 10 -5 2,6 10 -7 4,6 10 -6 4,3 10 -6 I.C. 95% = -29,48 ± 7,87I.C. 95% = 341,1 ± 10,06 ID Soggetto Distanza tra i centroidi dei cluster contenenti i toni S1 Distanza tra i centroidi dei cluster contenenti i toni S2 LAV1,220,32 GIA1,560,63 IER0,160,05 DEM0,060,03 DEP0,03 RIM0,03 RUO1,420,98 SAL0,410,84 BAL0,060,02 MOR1,380,64 PUL0,780,22 MOT1,330,75 ID Paziente Distanza tra i centroidi dei cluster contenenti i toni S1 Distanza tra i centroidi dei cluster contenenti i toni S2 FE0,03 CG0,0080,004 MTO0,0780,03 La potenza dei centroidi dei cluster contenenti i toni S1 è dell’ordine di 3 10 -2 La potenza dei centroidi dei cluster contenenti i toni S2 è dell’ordine di 2 10 -2 La potenza dei centroidi dei cluster contenenti i toni S1 è dell’ordine di 10 -4 La potenza dei centroidi dei cluster contenenti i toni S2 è dell’ordine di 10 -3

19.  Risultati Dal segnale PCG 17 Tempo di attivazione elettromeccanica cardiaca (rs1) Morfologia dei toni ID SoggettoSessors1_medio (ms) LAVF-36,3 GIAF-18,9 IERF-6,3 DEMM-28,6 DEPF-12,6 RIMM-32,8 RUOF-42,1 SALM-12,9 BALF-51,3 MORF-40,2 PULM-32 MOTM-39,8 ID PazienteSesso BNP (pg/ml) rs1_medio (ms) FEF1890 CGM398 MTOF260-38,9 Tempo di attivazione di S 2 (rs2) 5,8 6,9 ID SoggettoSessors2_medio (ms) LAVF360,5 GIAF332,8 IERF366,7 DEMM327 DEPF333 RIMM337,2 RUOF313 SALM346 BALF363,3 MORF352 PULM346,7 MOTM315,5 ID PazienteSessors2_medio (ms) FEF291,3 CGM257,3 MTOF318,5 ID Soggetto MSE S 1 MSE S 2 Potenza centroidi S1Potenza centroidi S2 C1C1 C2C2 C1C1 C2C2 C1C1 C2C2 C1C1 C2C2 LAV3,6 10 -3 2,5 10 -3 4,8 10 -4 5,8 10 -6 0,060,050,022,5 10 -3 GIA8,3 10 -3 4,5 10 -3 2,9 10 -3 8,9 10 -4 0,090,070,050,03 IER9,97 10 -5 5,3 10 -5 1,8 10 -5 5,8 10 -6 0,017 10 -3 4,3 10 -3 2,4 10 -3 DEM1,04 10 -5 3,1 10 -6 2,4 10 -6 1,97 10 -6 1,4 10 -3 1,3 10 -3 1,8 10 -3 1,1 10 -3 DEP2 10 -6 1,7 10 -6 3,1 10 -6 1,1 10 -6 3,4 10 -3 2,1 10 -3 1,6 10 -3 0,8 10 -3 RIM2,3 10 -6 2,6 10 -6 3,7 10 -6 1,4 10 -6 0,070,06 0,04 RUO4,4 10 -3 4,1 10 -3 3,3 10 -3 1,2 10 -3 0,080,020,040,03 SAL5,2 10 -4 2,2 10 -4 3,9 10 -3 3,5 10 -5 3,3 10 -3 1,8 10 -3 1,6 10 -3 1,4 10 -3 BAL1,1 10 -5 4,2 10 -6 2,4 10 -6 6,2 10 -7 1,5 10 -3 1,6 10 -3 1,9 10 -3 1,2 10 -3 MOR6,1 10 -3 3,9 10 -4 1,4 10 -4 9,3 10 -4 0,040,030,017,4 10 -3 PUL1,2 10 -3 1,1 10 -3 1,5 10 -4 5,3 10 -5 0,080,030,060,5 10 -3 MOT6,3 10 -3 6,3 10 -4 3,1 10 -3 1,6 10 -7 0,020,0150,066 10 -3 ID Paziente MSE S 1 MSE S 2 Potenza centroidi S1Potenza centroidi S2 C1C1 C2C2 C1C1 C2C2 C1C1 C2C2 C1C1 C2C2 FE4,2 10 -6 5,3 10 -7 3,6 10 -6 3,5 10 -7 2,1 10 -3 7,4 10 -4 1,9 10 -3 6 10 -4 CG1,3 10 -7 4,4 10 -8 3,6 10 -8 3,7 10 -4 2,1 10 -4 1,9 10 -4 MTO2,1 10 -5 2,6 10 -7 4,6 10 -6 4,3 10 -6 4,6 10 -3 5,4 10 -4 2,1 10 -3 I.C. 95% = -29,48 ± 7,87I.C. 95% = 341,1 ± 10,06 ID Soggetto Distanza tra i centroidi dei cluster contenenti i toni S1 Distanza tra i centroidi dei cluster contenenti i toni S2 LAV1,220,32 GIA1,560,63 IER0,160,05 DEM0,060,03 DEP0,03 RIM0,03 RUO1,420,98 SAL0,410,84 BAL0,060,02 MOR1,380,64 PUL0,780,22 MOT1,330,75 ID Paziente Distanza tra i centroidi dei cluster contenenti i toni S1 Distanza tra i centroidi dei cluster contenenti i toni S2 FE0,03 CG0,0080,004 MTO0,0780,03

20.  Conclusioni e sviluppi futuri Il lavoro di analisi effettuato ha confermato: Presenza di ritardo di attivazione del tono S 1 nei soggetti affetti da scompenso cardiaco rispetto ai soggetti sani Nessun ritardo di attivazione di S 1 nel caso di paziente con bassi valori di BNP Possibile sviluppo futuro Realizzazione di un dispositivo utile nel follow-up domiciliare del paziente con scompenso cardiaco 18