1. PRODUŽENA FEBRILNOST DIFERENCIJALNO DIJAGNOSTIČKI PROBLEM
Jelena Vojinović
redovni profesor
Klinika za dečije interne bolesti
Klinički Centar, Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu

2. “Sherlock Holmes game”
65% dece odlazi kod pedijatra zbog temperature pre navršene 2 godine života
Osnova dijagnoza može da varira od krajnje benignog (akutnog infekcijskog stanja do ozbiljnih dijagnoza)
Recidivna febrilnost
Temperature produženog trajanja
Fabrilnost nepoznatog uzroka (Petersdorf & Beeson) :
temperatura koja se pojavljuje u više navrata u toku dve nedelje ili duže
dokazane temperature ≥ 38,3oC u nekoliko navrata
nepoznata etiologija

3. “Sherlock Holmes game”
Koji su važni anamnestički podaci i klinički znaci za postvaljanje dijagnoze ?
Pizzo et al. i McClung et al. dokazali su da detaljno uzeta anamneza i kvalitetatan klinički pregled omogućuju postavljanje dijagnoze u 59-87% slučajeva. Najvažniji elementi bili su:
SPECIFIČNI ZA DIJAGNOZU
1. znaci teške ili specifične bolesti udruženi sa promenama na koži
2. promene na zglobovima
3. bolovi u grudima
4. dispnea
5. cijanoza
6. šumovi na srcu
NESPECIFIČNI ZA DIJAGNOZU
1. trend i dužina febrilnosti
2. odgovor na NSAIL
3. toksični izgled pri pregledu
4. nespecifični konstitutivni znaci:
anoreksija, malaksalost, gubitak težine,
groznica, adenopatija i abdominalni bol
DETALJAN KLINIČKI PREGLED !!!!!!!!

4. “Sherlock Holmes game”
infekcije 40-60%
od toga < 50% virusne infekcije koje imaju spontano samoizlečenje vremenom
imunske bolesti
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Autoinflamatorne bolesti
Vaskulitisi (Kawasaki i dr.)
Imunodeficijencije (IgA deficijencija 1:80)
SBVT (SLE i dr.)
maligne bolesti

5. TEMPERATURA JE ODRAZ VRSTE I NIVOA IMUNSKOG ODGOVORA

6. Kawasaki sindrom - AHA dijagnostički kriterijumi
Temperatura  5 dana + prisustvo 4 od 5 kliničkih simtoma kroz vreme
Mukokutane promene
(90%+ slučajeva) 1.
Obostrani nesekretorni
conjunctitis
(90%+ slučajeva) 3. 2.
Polimorfni osip
(95%+ slučajeva) 4.
Promene po koži
ekstremiteta
(90%+ slučajeva)
Cervikalna
limfadenopatija
(~75% slučajeva) 5.

7. sJIA ILAR klasifikacioni kriterijumi ILAR - International League of Associations for Rheumatology
temperatura ≥ 2 nedelje
(≥ 390C bar 1x na dan koja se vraća na ≤ 370C), dokumentovana u toku 3 dana
artritis ≥ 1 zgloba (duže od 6 nedelja)
prisustvo bar jednog od sledećeg:
nepostojan eritematozni osip
generalizovana limfadenopatija
hepatomegalija i/ili splenomegalija
serozitis
PREVALENCA JIA 1:1000
PREVALENCA sJIA 1-2 :
10-20% od svih JIA
teška klinička slika
smrtnost 2-4% (MAS)
Petty RE et al. J Rheumathology 2004; 2:

8. antioksidativni odgovor
TLR K+
ATP
P2X7
paneksin-1
toksini
PRR
Lizozomi
NADPH oksidaza
Aktivatori
RVK
transkripcija
i aktivacija
pro-IL-1β
pro-IL-18
pro-IL-33
Mitohondrije
← NLRP3
piroptoza
← pro-kaspaza 1
← ASC
antioksidativni odgovor
kaspaza-1 ?
NLRP3 inflamazom
p20
p10
Pirin
Jedro
glikolitički enzimi 
N-fragment
pro-IL-1β
NLRP3
Precizna uloga pirina još uvek nije dovoljno razjašnjena. Zna se da je on jedan od regulatora aktivnosti inflamazoma, pa time i aktivacije IL-1β, NF-κB i apoptoze leukocita. Naime, inflamazomi su citoplazmatski multiproteinski kompleksi, koji se formiraju kao odgovor na veliki broj različitih signala patogena ili endogenih signala oštećenja ćelije, a glavna uloga im je u aktivaciji enzima kaspaze-1. Kaspaza-1 proteolitički preseca prekursor: pro-IL-1b u aktivnu formu, koja se potom sekretuje.
IL-1β
NF-κB
p65
p50
IκB-α
IL-18
IL-33
p38 MAPK
p65
(↑ IFN-γ)

9. NLRP3 inflamazom NLRP3 ASC Pro-kaspaza 1 LRR PYD NBD CARD p20/p10
Prema sekvestracionoj hipotezi, pirin ima inhibitorni efekat na formiranje inflamazoma time što se kompetitivno vezuje za njegove komponente, odnosno ASC protein, prokaspazu-1 i pro-IL-1β. Druga hipoteza je da sam pirin učestvuje u formiranju inflamazoma vezivanjem za ASC i druge adapterne proteine.
ASC - apoptosis-associated speck-like adapterni protein, LRR – leucine-rich repeat domen, NBD – nukleotid vezujući i oligomerizujući domen, PYD – pirin domen, CARD - kaspaza regrutujući domen.

10. AUTOINFLAMATORNE BOLESTI
naizgled spontane epizode povišene temperature
često udružene sa promenama po koži koje liče na alergijske
lokalizovano i/ili generalizovano zapaljenje
aktivacija neutrofila i monocita
oslobađanje proinflamatornih citokina
pokretanje akutno-faznog zapaljenskog odgovora
periodično pojavljivanje tegoba
Autoinflamatorne bolesti imaju specifične imuno-patogenetske i kliničko-patološke karakteristike. Primarno se karakterišu naizgled spontanim epizodama povišene temperature i lokalizovanog i/ili sistemskog zapaljenja. Aktivacija neutrofila i monocita praćena je oslobađanjem proinflamatornih citokina, pokretanjem akutno-faznog zapaljenskog odgovora, kao i oksidativnom eksplozijom sa intenzivnim stvarajnem reaktivnih kiseoničnih i azotnih vrsta.

11. NASLEDNE
MULTIFAKTORSKE

12. NASLEDNE AUTOINFLAMATORNE BOLESTI
Monogenske inflamatorne bolesti koje nastaju kao posledica mutacija gena uključenih u regulaciju primarnog (urođenog) imunskog odgovora
prvi gen otkriven je 1997.god
Odlikuju se:
odsustvom stvaranja antitela ili antigen specifičnih T ćelija
ne udruženošću sa HLA genima

14. porodična mediteranska groznica FMF – familial Mediterranean fever
DIJAGNOSTIČKI KRITERIJUMI:
MAJOR KRITERIJUMI:
recidivni febrilni sindromi udruženi sa peritonitisom, pleuritisom i/ili sinovitisom
AA/tip amiloidoze
dobar odgovor na terapiju kolhicinom
MINOR KRITERIJUMI:
recidivi febrilnosti
osip sličan erizipelu
FMF kod bliskog srodnika
definitivna FMF:
dva major ili jedan major i dva minor
verovatna FMF:
jedan major ili jedan minor
mutacija egzona 2 ili 10 MEFV gena na 16. hromozomu
za protein pyrin (marenostrin)
najviše pogođeni Jevreji, Turci, Arapi / Mediteran
snižen C5a inhibitor
20% pre 2-ge godine, 86% pre 10-te godine
temperatura traje do 72h
izražen artritis
često sterilni peritonitis (hirurgija?)
skrotalni bolovi
bez simptoma mesecima ili godinama

15. TIPIČNE EPIZODE FEBRILNOSTI I KOŽNE PROMENE U FMF

16. Sa pojavom ili lošijim kliničkim tokom različitih autoimunskih bolesti
ISTORIJSKO ŠIRENJE MUTACIJA FMF GENA
Dokazana udruženost prisustva nekih mutacija ili polimorfizama MEFV gena
Sa pojavom ili lošijim kliničkim tokom različitih autoimunskih bolesti

17. UČESTALOST ZDRAVIH NOSIOCA MEFV MUTACIJA U NAŠEM REGIONU
Mutation
Hungarian healthy controls
Slovene healthy controls
Bosnian healthy controls
Serbian healthy controls
Macedonian healthy controls
M694V 1
M680I
V726A 4
K695R 3 2 5 7
E148Q 6 8
other
(F756C)
All 11 16
Toplak N et al. Clin Exp Rheum 2015

18. Prisustvo kliničkih manifestacija zapaljenja kod zdravih osoba koje su nosioci mutacija ali nemaju simtpome FMF
* p<0,03
Osobe sa mutacijama MEFV gena zajedno sa osobama sa R202Q homozigotnim polimorfizmom su u odnosu na osobe bez navedenih promena, značajno češće navodile: rekurentne febrilne epizode nepoznatog uzroka, difuzni abdominalni bol, peritonitis i malaksalost. Rekurentno ili epizodično javljanje povišene temperature nepoznatog uzroka podrazumeva tri ili više epizoda visoke temperature preko ≥38.0°C, koja traje nekoliko dana do par nedelja, sa mirnim interval bez tegoba između dve epizode koji traje nekoliko nedelja ili meseci.
Srednje vreme trajanja epizoda febrilnosti kod ispitanika iznosilo je 3,7±1 dan, a javljale su se na prosečno 3 meseca. Međutim, vreme pojave febrilnosti bilo je iregularno i bez tačno utvrđenih pokretačkih faktora. Ni jedna osoba nije imala genito-urinarnu ili dentalnu infekciju čime je isključen jedan od mogućih uzroka javljanja ponovljene temperature. Takođe, nije zabeležen gubitak telesne težine, poremećaj sistema komplementa niti prisustvo autoantitela.
Radović J et al. Pediatric Rheumatology, in press

19. TRAPS (TNF-receptor associated periodic syndrome) McDermott et al. 1999
Hibernian–ska groznica i autozomno-dominantna porodična groznica sa ili
bez amilodoze imaju sličnu genetsku osnovu: mutaciju na genu 55kDa receptor
TNF-a (12p3 hromozom: TNFSF1A gen), te su sada obuhvaćeni istim imenom TRAPS.
KLINIČKA SLIKA:
bolest počinje u uzrastu od nekoliko nedelja pa do 40-te godine života (najčešće u detinjstvu), klinička slika često i blaga i nepotpuna
recidivi febrilnosti koje se javljaju 2-3 puta godišnje i traju nekoliko nedelja
temperaturu prati izražena mijalgija sa otežanim kretanjem i eritematoznim promenama po koži u 80% pacijenata
u pogoršanjima povišena SE, CRP i SAA protein
simtomi često vrlo blagi samo neki simtomi i abdominalni bolovi
pojava amiloidoze zavisi od vrste mutacije

20. izražen konjuktivitis sa periorbitalnim edemom, uveitis
Bol u testisima
Monocitni fascitis
Abdominalni bol
Eritematozni raš
Pleuralni bol
limfadenopatija
Artralgija/artritis

21. HIDS – hyper IgD periodic fever family sindrom) van der Meer et al
DIJAGNOSTIČKI KRITERIJUMI:
skokovi temperature do 39C, koji traju 3-4 dana kod deteta mlađeg od 1 god.
ponovljeni simptomi na 3-6 nedelja
glavobolja, mučnina, povraćanje, umeren abdominalni bol, dijareja, često se dijagnostikuje kao apendicitis
limfadenopatija i splenomegalija
artralgije i artritis koji se održava i između febrilnih napada
makulo-papulozni, urtikarijalni ili petehijalni osip
afte i ulceracije u ustima
IgD u serumu preko 100 IU/ml
povišena SE i CRP
defekt mevalonat-kinaze
metabolizam holesterola
mevalonska acidurija
(RPM, zaostatak u rastu, dismorfija, ataksija)
MVK gen V377I mutacija
11/18/2018

22. Hronična infantilna neuro-kutana artropatija (CINCA- chronic infantile neurological cutaneous arthrophaty) Prieur et al. 1987
Hronični infantilni, neurološki, kožni i zglobni (CINCA) sindrom,
(poznat u Severnoj Americi i kao multisistemska inflamatorna bolest novorođenčeta -NOMID)
TIPIČNA KLINIČKA SLIKA:
prvi znaci na rođenju ili u prvim mesecima života
febrilnost i klinička slika slična sepsi
perzistentna migratorna urtikarijalna ospa koju ne prati svrab
bol u zglobovima, sa povremenom pojavom otoka (kasnije u životu povećan rast hrskavice na epifizama sa deformitetom zglobova)
stalne glavobolje i znaci povećanog intrakranijalnog pritiska (EHO i MRI slika meningitisa, kalcifikacija ili atrofije)
kasne komplikacije uveitis, senzorne smetnje zbog kompresije na okularne i auditivne nerve
lobanja uvećana u obimu, a zatvaranje prednje temenjače usporeno, kasnije nizak rast, kratke ruke, maljičasti prsti

23. KRIOPIRINOPATIJE (CAPS) Muckle-Wells syndrom (MWS) (sindrom porodične “hladne” urtikarije) FCAS – familial cold autoinflamatory syndrome Hoffman et al., 2001
Različite mutacije gena CIAS1 na hromozomu Iq za protein kriopirin
KLINIČKA SLIKA FCAS:
bolest počinje u uzrastu do šest meseci
autozomno dominantno nasleđivanje
recidivi febrilnosti koje prati urtikarijalni osip na ekstremitetima sa tendencijom generalizacije, sa ili bez izlaganja hladnoći
promene traju 1-3 dana i mogu se javljati nekoliko puta mesečno ili nedeljno
konjuktivitis koji prati napade temeparure i osipa
odsustvo gluvoće, periorbitalnih edema, limfadenopatije i serozitisa (za razliku od CINCA i TRAPS)
izražene artralgije i mijalgije
izraženo znojenje, žeđ, glavobolje
RAZLIKE MWS:
ČEST RAZVOJ GLUVOĆE
RAZVOJ SISTEMSKE AMILOIDOZE
DESTRUKTIVNI ARTRITIS
DUŽE I ČEŠĆE FEBRILNOSTI
NEZAVISNO OD IZLAGANJA HLADNOĆI

24. DECA SA HRONIČNIM ILI RECIDIVNIM URTIKARIJALNIM OSIPOM ?

25. Ukoliko su tegobe uporne i ne reaguju na antihistaminik
POMISLITE UVEK NA NEKI OD CAPS SINDROMA !

26. NASLEDNE
MULTIFAKTORSKE

27. NENASLEDNE MULTIFAKTORIJALNE AUTOINFLAMATORNE BOLESTI
Nema dokaza o postojanju povezanosti sa mutacijom ili polimorfizmom jednog gena
PFAPA sindrom (periodična temeparura, aftozni stomatitis, pharyngitis i cervikalna adenopatija)
Rekurentni idiopatski pericarditis
CRMO (hronični rekurentni multifokalni aseptični osteomijelitis)
SAPHO (sinovitis, akne, pustuloza, hiperostoza, osteitis)

28. PFAPA viđate često
Temeraturna kriva

29. PFAPA kliničke karakteristike
Visoka temperatura (39-40C) praćena groznicom
koja ima slab odgovor na brufen i paracetamol
traje 3-5 dana
dete kompletno zdravo između napada
febrilnost se ponavlja posle 3 -6 nedelja
početak tegoba pre 5-te godine života
Faringitis i/ili eksudativni tonzilitis
klinički liči na streptokokni faringitis
bakteriološke kulture negativne
Vratna limfadenopatija
Bolne uvećane limfne žlezde na vratu
Aftozni stomatitis
Glavobolja
Bol u stomaku
Artralgija
U fazama febrilnosti:
CRP SE
IgD
TERAPIJA:
Glikokotikoidi
(1mg/kg I i II dan, 0,5 mg/kg III i IV dan
Ili 2 mg/kg samo prvog dana)
Tonzilektomija
prekida tegobe kod 80% obolelih

30. ERA BIO-TEHNOLOŠKE REVOLUCIJE ZAHTEVA DOKTORE OTVORENIH OČIJU I UMA