2. Trecar u terapiji migrene
Prof. dr sci. Siniša Miljković
Klinika za neurologiju
KC Banja Luka

3. Glavobolja
Glavobolje su najprevalentnije neurološko oboljenje i među najčešćim simptomima koji se viđaju u opštoj praksi.
Glavobolja je univerzalno iskustvo, jedna od najčešćih tegoba pacijenata.
Osjeti je 75% ljudi tokom života, oko 5% traži medicinsku pomoć
Headache Classification Committee of the International Headache Society.
Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgia, and
facial pain. Cephalalgia 1988;8[Suppl 7];1-96.

4. Veliki postotak neprepoznatih slučajeva

5. Epidemiologija
pristupljeno

6. Podjela
Migrena
Klaster glavobolja
Glavobolja tenziogenog tipa (TTH)

7. Epizodični sindromi koji se mogu povezati sa migrenom
MIGRENA - podjela
Migrena bez aure
Migrena sa aurom
Hronična migrena
Komplikovana migrena
Moguća migrena
Epizodični sindromi koji se mogu povezati sa migrenom  
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS)
The International Classification of Headache Disorders,
3rd edition (beta version) 2013

8. Starost i pol
Migraine diagnosis and treatment: results from the American Migraine Study II.
Lipton RB1, Diamond S, Reed M, Diamond ML, Stewart WF.

9. Migrena bez aure
1. Napadi glavobolje koji traju 4-72 sata (neliječeni ili neuspješno liječeni)
2. Glavobolja sa najmanje dvije od navedenih karakteristika:
jednostrana lokalizacija
pulsirajuća bol
umjeren ili jak intenzitet bola
pogoršava se pri rutinskim fizičkim aktivnostima
3. Najmanje jedan od navedenih simptoma:
mučnina i/ili povraćanje
fotofobija i fonofobija
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS)
The International Classification of Headache Disorders,
3rd edition (beta version) 2013

10. Migrena sa aurom 1. Jedan ili više od navedenih simptoma aure:
reverzibilni vizuelni simptomi ( treperenje svjetla , mrlje, linije i / ili gubitak vida)
reverzibilni senzorni simptomi (bockanje i / ili gubitak vida)
reverzibilni poremećaj govora
2. Najmanje dvije od navedenih karakteristika:
homonimni vizuelni simptomi i / ili jednostrani senzorni simptomi
najmanje jedan simptom aure postepeno razvijen tokom 5 minuta i / ili različiti simptomi aure koji se uzastopno razvijaju tokom 5 minuta. Svaki pojedinačni simptom aure traje 5-60 minuta.
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS)
The International Classification of Headache Disorders,
3rd edition (beta version) 2013

11. Migrena sa aurom-vizuelni simptomi

12. Okidači kod migrene Hormonske oscilacije
Konzumiranje alkohola i drugih prehrambenih namjernica
Psihološki faktori
Svjetlosne stimulacije
San i poremećaji sna
Ostali faktori (trauma glave, fizičko opterećenje ili umor)
Lijekovi koji potenciraju nastanak migrene (nitroglicerin, histamin, reserpin, hidralazin, ranitidin, estrogen)
Mathew NT, Kurman R, Perez F. Drug induced refractory headache: clinical features and management. Headache 1990;30:
Evans RW, Mathew NT. Handbook of Headache. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Desktop Division, 2000.
Mumenthaler M, Mattle H, Taub E. Neurology. New York: Thieme, 2002

13. Migrena i srčani udar
Osobe koje pate od migrene imaju dva puta veći rizik od srčanog udara u odnosu na one koji ne pate od migrene (4.1% ljudi s migrenom u odnosu na 1.9% ljudi bez migrene).
Rizik od srčanog udara je još i veći kod onih koji imaju migrenu povezanu s aurom: 3 puta veći u odnosu na osobe koje migrena ne muči.
50% veći rizik od dobivanja šećerne bolesti, visokog krvnog pritiska, holesterola, faktora rizika za kardiovaskularne bolesti.
Welch KMA, Tatemichi TK, Mohr JP. Migraine and stroke. In: Barnett HJM, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM, eds. Stroke: pathophysiology, diagnosis and management, 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 1998:
Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis
BMJ 2009; 339 doi: 27 October 2009)Cite this as: BMJ 2009;339:b3914

14. Socioekonomski aspekt migrene
Svjetska zdravstvena organizacija stavlja migrenu u vrh stanja koja uzrokuju značajnu onesposobljenost.
Ekonomski aspekt se ne odnosi samo na pojedinca veći na širu zajednicu ako se uzme u obzir prevalencija migrene u opšoj populaciji.

15. AKUTNA TERAPIJA-TRECAR

16. Trecar je selektivni agonista serotoninskih receptora (5-HT1)
Pripada grupi triptana:
Sumatriptan
Zolmitriptan
Rizatriptan
Naratriptan
Eletriptan
Frovatriptan
Almotriptan

17. Mehanizam djelovanja
Prema mehanizmu svog djelovanja triptani predstavljaju specifične agoniste 5-hidroksitriptamin 1 receptora, ali svoju aktivnost prvenstveno ostvaruju na 5-HT1B receptorima.
Posljedica aktivacije 5-HT1B receptora smještenih na meningealnim krvnim žilama je snažna konstrikcija tih žila.
Istovremeno,triptani svojim djelovanjem na 5-HT 1D receptore inhibiraju i perivaskularni upalni odgovor izazvan stimulacijom trigeminalnog ganglija.
Pharmacological approaches to migraine. J Neural Transm Suppl. 2003; 64:35-63.
Saxena PR, Ferrari MD. 5HT1-like receptor agonists and the pathophysiology of migraine. Trends Pharmacol Sci 1989; 10:200-4.

18. Mehanizam djelovanja-prednost
Aktivnost triptana na pretpostavljeni izvor migrenske boli razlikuje ih i od drugih, neserotoninskih lijekova koji se najčešće koriste u liječenju migrenskog napadaja, poput običnih analgetika i nesteroidnih potuupalnih sredstava.
Spomenuti lijekovi nespecifično djeluju na upalne procese u cijelom organizmu, dok triptani ciljno djeluju na upalne procese koji su ključni u izazivanju bolne vazodilatacije u području neurokranija.
Za razliku od triptana, ergotamini stimuliraju i niz drugih receptora koji su uključeni u različite fiziološke i kognitivne funkcije. Upravo ta višestruka, izrazito neselektivna aktivnost uzrok je brojnih neželjenih nuspojava ergotamina.
Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlöf C, i dr. Ergotamine in the acute treatment of migraine: a review and European consensus. Brain 2000; 123:9-18

19. Terapijske indikacije:
Akutno liječenje migrene sa aurom ili bez nje.
Zolmitriptan nije indikovan u prevenciji migrene

20. Doziranje
Preporučena doza za Trecar u tretmanu migrenoznog napada je 2,5 mg.
Oralne disperzibilne tablete su pogodne u slučajevima kada voda nije dostupna, zahvaljujući čemu se obezbjeđuje rani tretman migrenoznog napada.
Pogodnost za primjenu kod pacijenata koji imaju mučninu i ne mogu da piju vodu u toku migrenoznog napada ili kod pacijenata koji ne vole da gutaju tablete.
Ukoliko simptomi migrene perzistiraju ili se ponovo jave unutar 24 sata od primjene lijeka, uzima se druga doza, ali tek nakon 2h od uzimanja prve
Ukoliko doza od 2,5 mg ne suzbije bol na zadovoljavajući način, kod narednih napada mogu se primjeniti doze od 5 mg.
Trecar je jednako efikasan bez obzira na vrijeme kada se uzme u toku migrenoznog napada. Ipak se preporučuje da se uzme što je moguće prije nakon početka napada.
U slučaju ponavljanja napada ukupna doza za Trecar u toku 24 sata ne smije da bude veća od 10 mg.

21. Biološka rasploživost
Zolmitriptan je više lipofilan (41%) u odnosu na sumatriptan, te posljedično iskazuje bolju biološku raspoloživost u odnosu na sumatriptan.
Oldman AD, Smith LA, McQuay HJ, Moore RA. Pharmacological treatments for acute migraine: quantitative systematic review. Pain 2002; 97:

22. Resorpcija i biotransformacija
Resorpcija je brza i 75% Cmax se postiže u okviru prvog sata poslije uzimanja lijeka, a koncentracije u plazmi se održavaju u toku narednih 4-6 sati. Hrana ne utiče na resorpciju zolmitriptana. Nema dokaza o kumulaciji lijeka kod višekratne primjene.
Trecar se eliminiše iz organizma uglavnom biotransformacijom u jetri, pa izlučivanjem metabolita preko urina, više od 60% jedne doze lijeka, a 30% fecesom (uglavnom u nepromijenjenom obliku).

23. Neželjena dejstva
TRECAR se dobro podnosi. Neželjena dejstva su obično blaga do umjerena, prolazna, nisu ozbiljnije prirode i spontano se povlače bez dodatne terapije.  
Obično se javljaju unutar četiri sata od uzimanja lijeka, a nisu česta nakon ponovnog uzimanja.
Rijetke nuspojave zolmitriptana su osjećaj bola ili stezanja u grudima ili vratu, otežano disanje, tahikardija, edem kapaka ili lica, osip i promjene u oštrini vida.
Nuspojave poput tahikardije i boli u grudima nisu povezani s elektrokardiografskim promjenama, i nisu posljedica koronarne vazokostrikcije.
Međutim, triptani ipak mogu u nekih osoba dovesti do umjerene koronarne vazokonstrikcije, koja je uglavnom vrlo kratkog trajanja.

24. Neželjena dejstva
Nema rizika od ozbiljnih neželjenih efekata na krvnu sliku (neutropenija, agranulocitoza), za razliku od kombinacije ergotamina sa propifenazonom!!

25. Rizične grupe pacijenata
Bezbjednost i efikasnost primjene zolmitriptana nije potvrđena kod osoba starijih od 65 godina.
Metabolizam zolmitriptana je usporen kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Zbog toga, kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre maksimalna preporučena doza u toku 24 sata iznosi 5 mg.  
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije

26. Kontraindikacije Nekontrolisana hipertenzija Ishemijske bolesti srca
Koronarni vazospazma/ Prinzmetal-ove angina
Pacijenti koji su imali moždani udar (CVI) ili prolazne ishemijske atake (TIA)
Istovremene primjene sa ergotaminom, njegovim derivatima ili drugim agonistima 5-HT1 receptora.

27. Akutni tretman-preporuke
Za akutni tretman migrene, preporuka je:
Kombinacija oralni triptan i NSAIL
Oralni triptan i Midol
Monoterapija:
Oralni triptan
NSAIL
Midol ( 900 mg )
Febricet
Obavezno je uzeti u obzir kliničku sliku pacijenta , komorbiditete i rizik od neželjenih efekata

28. Studija 1-meta analiza
Velika meta analiza sa mrežom studija za poređenje relativne efikasnosti triptana ( sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima ) za akutno liječenje migrene, u poređenju sa drugim lijekovima koji se koriste u terapiji migrene poput NSAIL , acetilsalicilna kiselina , acetaminofen , ergotamini , opioidi, ili antiemetika.
Uključene su 202 randomizirane kontrolirane studije, objavljene u periodu godine., provedene u različitim zemljama širom svijeta.
© 2015 American Headache Society.
Triptans in the Acute Treatment of Migraine: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cameron C1,2, Kelly S2, Hsieh SC2, Murphy M2, Chen L2, Kotb A2, Peterson J2, Coyle D1, Skidmore B2, Gomes T3, Clifford T1,4, Wells G1

29. Studija 1-triptani u tretmanu akutnog liječenja migrene
Triptani su efikasni za olakšanje boli kod migrene. Standardna doza triptana daje bolje rezultate nego ergotamini, i većina triptana ima podjednake ili bolje rezultate u odnosu na NSAIL, ASA, ili acetaminofen.
Upotreba triptana u kombinaciji sa ASA ili acetaminofen , ili korištenjem alternativnih načina primjene , kao što su injekcije , može dati malo bolji odgovor.
Među triptanima i njihovim oblicima najbolje rezultate ima sumatriptan subkutana injekcija, rizatriptan ODT, eletriptan i zolmitriptan ODT.
Od navedenih oblika, na tržištu BIH je prisutan Trecar ODT.
© 2015 American Headache Society.
Triptans in the Acute Treatment of Migraine: A Systematic Review and Network Meta-Analysis.,Cameron C1,2, Kelly S2, Hsieh SC2, Murphy M2, Chen L2, Kotb A2, Peterson J2, Coyle D1, Skidmore B2, Gomes T3, Clifford T1,4, Wells G1,

31. Studija 2-triptani vs netriptanski lijekovi
Brojne studije su potvrdile učinkovitost triptana, posebno u poređenju sa OTC lijekovima i analgeticima.
70% ispitanih pacijenata sa migrenom je navelo da preferira triptane u odnosu na druge netriptanske lijekove;
52% preferira samo triptane u akutnom napadaju
48%kombinaciju triptana i nekog drugog netriptanskog lijeka;
Triptani su sveukupno ocijenjeni kao bolji zbog bolje učinkovitosti, boljeg opšteg osjećanja te zbog manje nuspojava u odnosu na druge lijekove.
Robbins L. Triptans versus analgesics. Headache 2002; 42:903-7.

32. Studija 3-zolmitriptan vs sumatriptan
Zolmitriptan 2,5 mg i 5 mg je efikasan kao sumatriptan 25 mg ili 50 mg , za sve parametre migrene.
Zolmitriptan 2,5 mg je znatno efikasniji od sumatriptana 50 mg , u smislu odgovora na 2 i 4 sata .
Pacijenti koji su uzimali zolmitriptan su znatno češće imali olakšanje boli u toku 24 sata od onih koji uzimali sumatriptan .
A comparative trial of zolmitriptan and sumatriptan for the acute oral treatment of migraine. Gallagher RM1, Dennish G, Spierings EL, Chitra R.

33. Zolmitriptan-antimigrenik sa brzim djelovanjem

34. Studija 4-Zolmitriptan ODT-adekvatniji u odnosu na tablete
pacijent sa migrenom
94% smanjen intenzitet migrene u roku od 2 sata od uzimanja zolmitriptan 2,5 mg ODT
35% bolesnika poboljšanje u roku od 30 minuta
7% bolesnika u roku od 15 minuta
94% pacijenata će nastaviti koristiti zolmitriptan ODT
81% pacijenata smatra da je vrlo važno u napadu migrene uzeti ODT umjesto tabletu sa vodom.
Part IV: effects of zolmitriptan orally disintegrating tablet on migraine symptoms and ability to perform normal activities.Diener HC1, Gendolla A.

35. ZAKLJUČAK
Nova generacija antimigrenika sa ciljanim djelovanjem na izvor migrenske boli.
Antimigrenik sa brzim i specifičnim djelovanjem
Antimigrenik sa manje nuspojava.
Ima bolju bioraspoloživost i brži početak djelovanja u odnosu na sumatriptan.
Pogodnost primjene kod pacijenata koji imaju mučninu i ne mogu da piju vodu u toku migrenoznog napada, ili kod pacijenata koji ne vole da gutaju tablete.

36. Trecar ODT 
prikladan za upotrebu
brz početak djelovanja
ciljano djelovanje
visoka učinkovitost
dobra podnošljivost
TRECAR ODT 3X2,5 MG VPC 15,65 KM