1. Dr. Hedayati-Moghaddam
Genetic Counseling for Prevention and Management of Intellectual Disability
Dr. Hedayati-Moghaddam
MD, Genetic Consultant
چهارشنبه، 2018/09/12

2. Definition & Goals of Genetic Counseling
Genetic counseling is a communication process which deals with the human problems, associated with the occurrence, or risk of occurrence of a genetic disorder in a family
This process involves an attempt by one or more appropriately trained persons “genetic counselors” to help the individual or family:
To comprehend the medical facts including the diagnosis, available management, …
چهارشنبه، 2018/09/12

3. Genetic Counseling
خانواده ها با پرسش های بسیار و گاهي بدون پاسخ سال ها به پزشکان مختلف مراجعه می‌نمایند!
چهارشنبه، 2018/09/12

4. Genetic Counseling تشخیص بیماری چیست؟ چرا برای ما پیش آمده است؟
سیر بیماری چگونه خواهد بود؟
بیمار ما چقدر عمر خواهد کرد؟
آیا درمان دارد یا خیر؟
خطر تکرار آن در بارداری های بعدی چقدر است؟
آیا راهی برای پیشگیری وجود دارد؟
چهارشنبه، 2018/09/12

5. Genetic Counseling
محورها يا رويکردهاي مشاوره ژنتيک:
محور موضوعي: برحسب علائم (حرکتي، ذهني، پوستي، سرطان، ...)
محور زماني: زمان انجام مشاوره (قبل از ازدواج، قبل از لانه‌گزيني، قبل از تولد، دوره نوزادي، ...)
محور تعدادي: (اسپوراديک، تکرار در خانواده)
چهارشنبه، 2018/09/12

6. The Genetic intervention steps:
History taking is the first step
Physical examination of the proband and his/her relevant relatives
Consultation with specialists
Re-evaluation of hospital records, pathology or autopsy reports
Performing the necessary investigations
Referring to books, journals, atlases, databases, …
Counseling is a process not a visit!
چهارشنبه، 2018/09/12

7. پزشک عمومی یا پزشک خانواده
Teamwork
پزشک عمومی یا پزشک خانواده
بررسی های
متابولیک
پزشکان متخصص
تخصص های مختلف
مشاورین ژنتیک
مطالعه
کروموزومی
تصویربرداری و
هیستو پاتولوژی
آزمایشات
مولکولی
چهارشنبه، 2018/09/12

8. Indications for Genetic Counseling
Known or suspected a Hereditary Disease
Mental retardation
History of chromosomal disorders in the family
History of a known single gene disorder in the family
Advanced Maternal Age
Recurrent pregnancy loss
History of ambiguous genitalia
Primary infertility
Consanguinity
Positive history of Breast & Ovarian cancer in the family
Chronic Metabolic Disorders
Chronic Progressive CNS Diseases
Exposure to known Teratogens
A Fetus or Child with Birth Defect
Common Diseases of Adulthood
چهارشنبه، 2018/09/12

9. Mental Retardation Etiological categorization
Prenatal problems in brain morphogenesis (44%)
Single primary defect in brain morphogenesis (40%)
Chromosomopathies (30%)
Environmental causes and teratogens (15-20%)
Endocrine and Metabolic causes (3-5%)
Multiple congenital anomaly syndromes (4-5%)
Perinatal insult to brain (3-5%)
Intra-cerebral hemorrhage
Kern-icterus
Neonatal hypoglycemias
Perinatal hypoxia
Sepsis and meningitis
Prematurity and RDS
چهارشنبه، 2018/09/12

10. Mental Retardation Etiological categorization
Postnatal onset of problem in brain function (12-15%)
Environmental insults (Trauma, Meningitis, Encephalitis, Hyper-natremia, hypo-natremia, Severe hypoglycemia, Severe hypoxemia, Lead intoxication)
Metabolic disorders and enzyme deficiencies
Others (cong. Hypothyroidism, PKU, Galactosemia, MSUD)
Undecided age of onset of problem (40%)
No obvious evidence of prenatal problem in brain morphogenesis
No history of gross insult in the perinatal period
Retardation in postnatal developmental progress
Spasticity, hypotonia, seizures, and aberrant behavior
چهارشنبه، 2018/09/12

11. Mental Retardation Classification
Pedigree analysis
Sporadic
Familial
Genetic (50%)
Non-genetic (50%)
چهارشنبه، 2018/09/12

12. Mental Retardation Classification
Approximately 50% of cases of intellectual disability have a known cause.
Biological pathology can be identified in 60% to 75% of cases for IQs falling below 50
25% to 40% of all cases of mild retardation may have a specific identifiable cause.
10-50% of cases of mild retardation are related to genetic etiologies.
چهارشنبه، 2018/09/12

13. Mental Retardation Why diagnosis?
Estimating the recurrence risk in future pregnancies
Prenatal diagnosis
Minimizing the number of diagnostic procedures
Short-term and long-term prognosis
Treatment options
چهارشنبه، 2018/09/12

14. Mental Retardation Recurrence risk
Variable recurrence risk depending on the etiology
From very low (the same as normal population) to 50% and even in rare situations to %
Irrespective of etiology, empiric recurrence risk: 8.4% (3% severe MR)
For boys: 10% ( % severe MR)
For girls: 7.7% (5.3% severe MR)
If parents have a relationship: 14-15%
If two children are affected: 25%
چهارشنبه، 2018/09/12

15. Mental Retardation Recurrence risk
Empiric recurrence risks for MR in siblings
Study
Brothers
Sisters
All Sibs
Male index case MR
12% 5%
10%
Sever MR
8.3-10%
3-5% %
Female index case 8%
6.5-7%
7.7%
4.5%
5.9%
5.3%
چهارشنبه، 2018/09/12

16. Mental Retardation Recurrence risk
Empiric recurrence risks for MR in offspring:
in general: 14%
Parents
Offspring IQ
< 50
50-70
> 70
Father affected 1% 8%
91%
Mother affected 5%
14%
81%
چهارشنبه، 2018/09/12

17. Mental Retardation Recurrence risk
Empiric recurrence risks for MR in offspring:
One parent is affected: 10%
Both parents are affected: 50%
One parent and one child are affected: 20%
A mother with normal IQ have a brother with MR: 5-6%, if he have normal karyotype and no mutation in FMR1 gene.
A father with normal IQ have a sister with MR: 2- 3%.
چهارشنبه، 2018/09/12

18. Mental Retardation Classification
Genetic
Non-genetic
Approximately 1500 genes have found to be related to MR.
Prenatal and perinatal events
Infections
Environmental factors
چهارشنبه، 2018/09/12

19. Mental Retardation Classification
Genetic
Non-genetic
چهارشنبه، 2018/09/12

20. Mental Retardation Genetic Etiologies
Cytogenetically visible abnormalities
Prevalence among ID/DD patients: 9% (3.5-13%)
Aneuploidies
Autosomes (6.5%)
Sex chromosomes(0.4%)
Structural abnormalities (Deletions, Duplications)
Often associated with:
Dysmorphism
Multiple congenital anomalies
Prenatal onset
IUGR
Abnormal ultrasound finding
چهارشنبه، 2018/09/12

21. Mental Retardation Genetic Etiologies
Fragile-X syndrome
The most common inheritable cause of MR
The 2nd most common genetic cause of MR/DD
Often moderate to severe MR
Both males and females are affected
Prevalence: 1/4000 in males, 1/6000 in females
Prevalence among MR/DD patients: 3-5%
Mutation in FMR1 gene in Xq27.3
چهارشنبه، 2018/09/12

22. Fragile X Syndrome
چهارشنبه، 2018/09/12

23. Fragile X Syndrome
چهارشنبه، 2018/09/12

24. Fragile X Syndrome
چهارشنبه، 2018/09/12

25. Mental Retardation Genetic Etiologies
Submicroscopic (Cryptic) Chromosomal Abnormalities
Prenatal onset Growth R.
Multiple Congenital Anomaly
Dysmorphism
Positive family history
Moderate to severe MR
Subtelomeric Rearrangements
0.5-15%
Unselected patients: 5%
Common Microdeletion and Microduplication (CMMSs) Syndromes %
Genomic DNA Copy Number Variations (CNVs)
10-17%
Overlapping clinical
features
چهارشنبه، 2018/09/12

26. Mental Retardation Investigation Guidelines
چهارشنبه، 2018/09/12

27. Mental Retardation Stepwise approach (Sporadic MR)
Karyotype
Numerical or Structural Chromosomal Abnormality
Normal
Assessment of Fragile-X syndrome
Fragile-X syndrome
No CGG repeat expansion
Availability of array-based techniques + cost
Aavailable
array-CGH or
SNP array
Pathogenic Copy Number Variation
No pathogenic change
Exome Sequencing (de novo dominant mutations)
Not Available
MLPA (Subtelomeric Rearrangements + CMMSs)
Subtelomeric Aberration
CMMSs
چهارشنبه، 2018/09/12

28. Mental Retardation Stepwise approach (Familial MR)
Low contribution of chromosomal abnormalities
High contribution of single gene disorders
An extremely heterogenous disorder
More than genes involved
Fragile X syndrome
Other X-linked disorders
Autosomal recessive MR/DD
Autosomal dominant MR/DD
چهارشنبه، 2018/09/12

29. Mental Retardation Stepwise approach (Familial MR)
Diagnostic approach
Pedigree analysis
Presence of dysmorphism and/ or multiple congenital anomalies: The same as sporadic MR/DD
No presence of dysmorphism and/ or multiple congenital anomalies: Focusing on single gene disorders)
چهارشنبه، 2018/09/12

30. Mental Retardation Stepwise approach (Familial MR)
Pedigree Analysis
Autosomal Recessive
Assessment of Known single gene disorders
Mutation Detected
No Mutation Detected
Exome Sequencing
Next-generation Sequencing
X-linked
Assessment of Fragile-X Syndrome
Fragile-X Syndrome
No CGG repeat Expansion
Assessment of Known XLMR
Autosomal Dominant
Dysmorphism/ Multiple Congenital Anomalies/ Recurrent Abortion/Infertility
Yes
Karyotype
Numerical or Structural Abnormalities
Normal
Availability of array-based techniques + cost
Aavailable
array-CGH or
SNP array
Pathogenic Copy Number Variation
No pathogenic change
(de novo dominant mutations)
Not Available
MLPA (Subtelomeric Rearrangements + CMMSs)
Subtelomeric Aberration
CMMSs No
Next-generation sequencing
Unknown
Assessment of Fragile-X syndrome
Fragile-X syndrome
No CGG repeat expansion
چهارشنبه، 2018/09/12

31. Chromosomal Abnormalities & Intellectual Disability
چهارشنبه، 2018/09/12

32. The most common identifiable genetic cause of ID/DD
Down Syndrome
The most common identifiable genetic cause of ID/DD
چهارشنبه، 2018/09/12

33. اشكال مختلف مواجه با سندرم داون در مراكز مشاوره ژنتيك
مادر حامل جنين مبتلا
زوج داراي نوزاد يا كودك مشكوك به سندرم داون
زوجي كه فرزند يا جنيني مبتلا داشته اند كه زنده نيست و براي نتيجه بارداري بعدي نگران هستند.
مشاوره قبل از ازدواج يا پيش از بارداري براي زوجي كه بستگان مبتلا به سندرم داون دارند.
زوجي مسن يا ناباروركه پس از سالها معالجه و پي گيري با جنين مبتلا به سندرم داون مواجه هستند و شانسي براي داشتن فرزند ديگر ندارند!
چهارشنبه، 2018/09/12

34. اشكال مختلف مواجه با سندرم داون در مراكز مشاوره ژنتيك
سوالات معمول:
تائيد يا رد قطعي تشخيص مطرح شده
مفهوم و عواقب باليني اين ابتلا
علت وقوع
امكانات درماني و حمايتي موجود
پيش آگهي
بررسي امكان ختم بارداري
ريسك عود (تكرار در بارداري هاي بعدي)
راهكارهاي موجود براي پيشگيري و كنترل
راهكارهاي موجود براي تشخيص زودرس
چهارشنبه، 2018/09/12

35. سبب شناسي ژنتيكي سندرم داون
اختلال كروموزومي (تريزومي 21)
95% مبتلايان تريزومي كامل 21 دارند (کروموزوم آزاد اضافي ).
چهارشنبه، 2018/09/12

36. Risk assessment for Down Syndrome
In mothers who had one live born affected infant, recurrence risk is ~1%, but it indeed depends to maternal age:
Mothers age < 30 years: the risk is still low (1-1.4%), but increased up to 6-8 fold compared with their age peers.
When the mother is older: the risk was not clearly increased above the background maternal age risk.
For mothers who had the index case in their 30s, the age related risk may be doubled.
For mothers over 40 there is minor change in their age related risk.
The chance of recurrence for any other viable trisomy after an index case with DS may be double the age related risk.
چهارشنبه، 2018/09/12

37. Risk assessment for Down Syndrome
Two previous trisomy 21 conception:
Recurrence risk for third pregnancy: 10-20%
This risk is due to the presence of somatic or gonadal mosaicism in one parent.
چهارشنبه، 2018/09/12

38. سبب شناسي ژنتيكي سندرم داون
4% موارد ترانسلوكاسيون كروموزوم 21 وجود دارد.
ترانسلوكاسيون كروموزوم 21 با يك كروموزوم ديگر و يا ادغام دو كروموزوم 21 و تشكيل ايزوكروموزوم 21
چهارشنبه، 2018/09/12

39. Risk assessment for Down Syndrome
DS as Translocation (46,XX or XY, t(14;21), +21):
De novo case:
normal karyotype in parents
new case or gonadal mosaicism in parent
recurrence risk 1%
cytogenetic PND should be offered for next pregnancy.
A woman with a balanced translocation (45,XX, t(14;21) has a 10-15% risk for recurrent DS.
A man with a balanced translocation (45,XY, t(14;21) has a 2.5-5% risk .
A parental 21:21 Translocation: the recurrence risk is 100%.
چهارشنبه، 2018/09/12

40. سبب شناسي ژنتيكي سندرم داون
1% مبتلايان داراي موزائيسم هستند.
وجود جمعيت هاي سلولي با محتواي كروموزومي نرمال در كنار رده سلولي تريزومي 21.
جدا نشدن دوكروموزوم 21 طي تقسيمات ميتوزي در رويان اوليه
تنوع طيف فنوتيپ در مبتلايان (اختلال شديد تا فنوتيپ نرمال)
ريسك تکرار معادل جمعيت عادي است (براساس سن مادر در زمان زايمان).
اما ريسك داشتن فرزند مبتلا به سندرم داون در اين افراد بالا وحدود 10% است (رده سلولي تريزوميك در گناد).
چهارشنبه، 2018/09/12

41. Risk assessment for Down Syndrome
Family history of Down syndrome:
For relatives other than the proband parents, positive family history dose not confer an increased risk For DS.
The highest risk is about 1 in 640 children of the sister of the affected person.
چهارشنبه، 2018/09/12

42. مشکلات باليني در سندرم داون
بهره هوشي بين 25 تا 75
تاخير اندك در نمو اجتماعي و احساسي در سال اول
تاخير واضح مهارت هاي كلامي و حركتي در سال دوم زندگي
رشد كم و كوتاه قدي
مشكلات قلبي مادرزادي در نيمي از موارد (تمام نوزادان مبتلا بايد در سن 6 هفتگي اكوكارديوگارفي شوند).
مشكلات در دستگاه گوارش( آترزي دوازدهه، هيرشپرونگ، ...)
مشكلات گوش و حلق و بيني (اشكالات آناتوميك، عفونت گوش مياني، اختلال شنوايي)
مشكلات چشمي (عيوب انكساري، كاتاراكت، گلوكوما و ...)
چهارشنبه، 2018/09/12

43. مشکلات باليني در سندرم داون
مبتلايان بايد طبق برنامه دوره اي معاينه چشم پزشكي شوند:
اولين معاينه در يك ماهگي، سپس در 1 سالگي، 2تا 3 سالگي، 5 تا 6 سالگي، معاينات بعدي هر 5 سال يكبار.
ريسك ابتلا به لوسمي( 15 برابر كودكان نرمال)
مشكلات سيستم ايمني(اختلالات اتوايمون، ضعف سيستم ايمني)
توصيه براي واكسيناسيون كامل كودكي و نيز آنفولانزا وپنوموكوك
اختلالات تيروئيد به‌خصوص هيپوتيروئيدي : انجام دوره‌اي آزمايشات تيروئيدي در نوزادي و ساير سنين بطور
ريسك بالاي ابتلا به آلزايمر در سنين 50 تا 60
اختلال باروري
چهارشنبه، 2018/09/12

44. مثال شماره 1
زوجی با سابقه فرزند مبتلا به ناتوانی ذهنی و تاخیر تکاملی مراجعه کرده اند. شجره نامه خانواده را در زیر مشاهده می کنید. به سوالات مطرح شده پاسخ دهید:
چهارشنبه، 2018/09/12

45. مثال شماره 1 آیا بیماری فرزند ایشان قطعا ژنتیکی است؟ خير
آیا اين بیماری ارثي است؟
بستگي به علت بيماري دارد. اگر ژنتيکي باشد ممکن است ارثي هم باشد.
اولین اقدام تشخيصي که توصيه مي‌کنيد، چيست؟
کاريوتايپ
بطور کلی خطر تکرار عقب افتادگی ذهنی در خانواده چقدر است؟
خطر تکرار بیماری بر مبناي ريسک تجربي بسته به جنسیت فرزند بعدی دارد:
اگر فرزند بعدی پسر باشد، حداکثر خطر 12% و اگر دختر باشد 5% خواهد بود.
چهارشنبه، 2018/09/12

46. مثال شماره 2
خانواده ای که شجره نامه اش را در زیر مشاهده می کنید، جهت مشاوره قبل از بارداری مراجعه کرده اند. ظاهرا پزشکان تشخیص باليني سندرم داون را برای وی مطرح کرده‌اند اما بررسی ژنتیکی انجام نشده است. به سوالات مربوطه پاسخ دهید:
چهارشنبه، 2018/09/12

47. مثال شماره 2 آيا تشخيص DS برمبناي علائم باليني قطعيت دارد؟
خير- بايد با بررسي ژنتيکي (کاريوتايپ) تاييد شود.
گزارش کاریوتایپ فرد مبتلا به شرح زیر است:
47,XY, +21
آيا اين بيماري به‌دليل خويشاوند بودن والدين رخ داده است؟
خير
آیا انجام کاریوتایپ در والدین ضروری است؟
خطر تکرار در بارداری بعدی چقدر است؟  
تقريبا 1% بيشتر از خطر مرتبط با سن مادر است.
چه اقداماتي را براي پيشگيري از تکرار بيماري در بارداري بعدي توصيه مي‌کنيد؟
غربالگري سه ماهه اول بارداري
نمونه‌گيري از جنين (CVS يا آمنيوسنتز) و کاريوتايپ جنين
چهارشنبه، 2018/09/12

48. مثال شماره 3
خانواده ای که شجره نامه اش را در زیر مشاهده می کنید با سابقه افراد متعدد مبتلا به ناتوانی ذهنی مراجعه کرده اند. به سوالات مربوطه پاسخ دهید:
چهارشنبه، 2018/09/12

49. مثال شماره 3
بر مبنای آنالیز شجره نامه کدام الگوی وراثت محتمل‌ترین الگو می باشد؟
وابسته به جنس مغلوب
بررسی ژنتیکی در پروباند انجام شده و نتیجه به شرح زیر گزارش شده است:
240 CGG Repeat Expansion in FMR1 Gene Was Detected
تشخيص چيست؟
سندرم X شکننده (Fragile X Syndrome)
ابتلای فرد 3:6 را چگونه توجیه می کنید؟   آیا این فرد تصادفی و به دلایل دیگری به ناتوانی ذهنی مبتلا شده است؟ 
خير-در بیماری‌هاي وابسته به X بیشتر انتظار می‌رود که افراد مذکر مبتلا گردند و احتمال ابتلای خانم‌ها کمتر است اما در برخی موارد شناخته شده مثل سندرمX شکننده دختران نيز در معرض ابتلا هستند که معمولا شدت بيماري در انها کمتر است.
چهارشنبه، 2018/09/12

50. مثال شماره 4
زوجی که شجره نامه آنها در زیر رسم شده است، جهت مشاوره قبل از بارداری مراجعه کرده اند. افراد مبتلا صرفا دچار ناتوانی ذهنی بوده و مبتلا به دسیمورفیسم یا ناهنجاری مادرزادی دیگر نمی باشند.به سوالات زیر پاسخ دهید:
چهارشنبه، 2018/09/12

51. مثال شماره 4
بر مبنای آنالیز شجره نامه کدام الگوی وراثت محتمل‌ترین الگو می باشد؟
اتوزوم مغلوب
خطر تکرار بیماری در بارداری بعدي اين زوج چقدر است؟
25%
مناسب ترین ابزار تشخیص ژنتیکی در این خانواده چیست؟ چه اقدامي را توصيه مي‌کنيد؟
NGS
چهارشنبه، 2018/09/12