1. Fate clic per aggiungere testo REUMATOLOGIA Dott. Maurizio Polo

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7. Articolazioni Le articolazioni si suddividono in SINARTROSI:sono quelle che non consentono movimenti(es. quelle del naso, cranio) DIARTROSI:sono quelle che consentono i movimenti (es.ginocchio, gomito, ecc.).

8. EZIOPATOGENESI L’eziopatogenesi non e’ ancora completamente chiarita.L’ipotesi che gode di maggiori consensi prevede che la malattia si sviluppi quando in un individuo geneticamente predisposto(HLA-DR4 e DR1) agisce un antigene scatenante ancora sconosciuto.In particolare il DR4 sarebbe presente nel 60- 70%dei paz. con AR.

9. Antigeni scatenanti Agente infettivo? Numerossissimi sono gli agenti infettivi chiamati in causa come possibili agenti eziologici.Tra i virus sono stati considerati il virus dell’epatite B, il virus di Epstein Barr, il Cytomegalovirus,l’Herpesvirus.Una particolare attenzione va pero’ riservata al virus Epstein Barr.

10. PATOGENESI L’incontro tra un determinato antigene e l’ospite immunogeneticamente suscettibile innesca il processo patologico che porta allo sviluppo dell’AR con la presentazione dell’antigene alle cellule T helper, le quali amplificano la risposta umorale e cellulo- mediata(linfociti T e B), attraverso la produzione di citochine infiammatorie

11. Citochine infiammatorie -Interleuchina -1, -6, -8, - interferone gamma, -TNF-alfa. La membrana sinoviale e’ il bersaglio primitivo del processo patologico, mentre le aterazioni della cartilagine articolare e dell’osso subcondrale sono secondarie all’infiammazione sinoviale

12. …..citochine infiammatorie Le citochine rilasciate dalle cellule T helper determinano inoltre un’attivazione delle cellule B con produzione di immunoglobuline. Una parte delle quali prodotte sono FR; il piu’ noto dei quali e’ di classe IgM,ma sono stati dimostrati anche Fattori Reumatoidi di classe IgG, IgA, IgE.Il FR di classe IgM e’ presente nel 70-80% dei paz. con Artrite Reumatoide

13. …citochine infiammatorie Queste stimolano inoltre la proliferazione dei sinoviociti e inizia cosi la formazione del “panno” sinoviale a sviluppo centripeto. Il “panno” e’ un tessuto di granulazione destruente che invade la cartilagine articolare, i tendini e l’osso subcondrale.

14. …panno sinoviale… Particolarmente importanti per lo sviluppo e l’attivita’ litica del panno sinoviale sembrano l’IL-1 e l’TNF –alfa che stimolerebbero la produzione e la dismissione di enzimi ad azione litica(proteasi, collagenasi,ecc.) che sono in grado di distruggere quasi tutta la matrice proteica della cartilagine articolare e dell’ osso subconrale.

15. …panno sinoviale … Il tessuto granulomatoso proliferante e destruente invade progressivamente la cartilagine e l’osso subcondrale. Sotto il profilo radiologico e’ da segnalare la riduzione dello spazio articolare e la comparsa di erosioni.

32. ARTRITE REUMATOIDE Deformità delle mani

33. ARTRITE REUMATOIDE Ginocchio

34. ARTRITE PSORIASICA L’artrite psoriasica (AP) è una malattia infiammatoria articolare cronica che si associa una malattia cutanea chiamata psoriasi. Questa malattia è classificata tra le spondiloartriti sieronegative che sono un gruppo di malattie comprendenti anche la spondilite anchilosante, le artriti legate a malattie infiammatorie intestinali (Crohn e colite ulcerosa), le forme indifferenziate (che non rientrano cioè nelle precedenti ). Queste malattie hanno in comune aspetti clinici, radiologici e genetici che le distinguono nettamente da altre malattie infiammatorie in particolare dalla artrite reumatoide. Le caratteristiche in comune sono rappresentate dall’impegno della colonna con la presenza di lombalgia infiammatoria, dall’impegno infiammatorio delle entesi (entesiti), che sono i punti in cui i legamenti e le capsule si attaccano all’osso, dalla presenza di infiammazione delle sacroiliache (sacroileite), dalla presenza di artrite specie periferica con caratteristiche di asimmetria (o da un lato o dall’altro) e di pauciarticolarità (massimo 4 articolazioni colpite).

35. DIAGNOSI La diagnosi delle singole malattie poggia su criteri precisi. I criteri diagnostici per classificare un reumatismo in questo gruppo prevedono la presenza di dolore infiammatorio di colonna e-o di artrite asimmetrica specie agli arti inferiori, associate ad uno delle seguenti manifestazioni: sciatica mozza alterna (una sciatica che è presente a dx o a sx e che va fino al ginocchio), infiammazione delle sacroiliache, entesite, storia famigliare di queste malattie, psoriasi personale o famigliare, malattie infiammatorie dell’intestino, uretrite o diarrea acuta insorta nel mese precedente l’esordio dei sintomi. Le spondiloartriti hanno diversa espressione clinica nei singoli pazienti con possibile combinazione nello stesso paziente di problemi di colonna (spondilite e sacroileite), di artrite, di entesite, di dattilite (infiammazione a salsicciotto di uno o piu’ dita) o con la presenza di una sola manifestazione clinica. Un'altra caratteristica è la possibile associazione con manifestazioni extra-articolari come infiammazioni oculari, cutanee, infiammazioni intestinali, impegni polmonare e cardiaco. Queste malattie, in particolare la spondilite anchilosante, hanno inoltre una forte associazione con un marcatore genetico che è l’HLA B27. Il termine sieronegative sta a significare che in queste malattie non è presente il fattore reumatoide che è invece un riscontro di laboratorio che caratterizza in particolare l’artrite reumatoide.

36. INCIDENZA E PREVALENZA La artrite psoriasica può manifestarsi ad ogni età. Il picco di incidenza massimo è tra i 20 e i 40 anni. La prevalenza, fra i pazienti psoriasici, è del 5-8% con dati di prevalenza anche maggiore in alcuni studi. I dati di prevalenza dell’artrite psoriasica nella popolazione generale oscillano tra il 0.5 e 1%. Maschi e femmine sono colpiti in eguale misura (nei maschi è più frequente il coinvolgimento vertebrale). Il riscontro dell'antigene HLA B 27 è più frequente nella varietà con spondilite.

37. CLINICA L’artrite psoriasica ha una espressività clinica eterogenea: può interessare solo il rachide, il rachide e le articolazioni periferiche, le sole articolazioni periferiche, le sole entesi o sia il rachide che le entesi che le articolazioni. L’impegno articolare periferico coinvolge in genere poche articolazioni (anche una sola o meno di 4), spesso in modo asimmetrico e con preferenza per gli arti inferiori, ma può coinvolgere anche numerose articolazioni; in quest’ultimo caso l’impegno articolare è più spesso simmetrico (forma simil-reumatoide). Alcuni pazienti hanno solo artralgie. La psoriasi precede lo sviluppo della artrite nel 70% dei casi, è concomitante nel 15%; negli altri casi l’artrite precede l’esordio della psoriasi. Certe articolazioni, come le interfalangee distali, sono tipicamente compromesse; similmente la dattilite (infiammazione a salsicciotto del dito) è tipica; la spondilite è spesso asimmetrica contrariamente a quanto succede nella spondilite anchilosante. Non c’è corrispondenza stretta tra gravità della psoriasi ed artrite. Spesso. In molti pazienti la severità della psoriasi è minore nei pazienti con artrite rispetto ai pazienti che non hanno artrite.

38. CLINICA Sulla base di queste diverse espressività cliniche nel 1973 Moll e Wright hanno suddiviso l’artrite psoriasica in 5 forme: 1) Forma classica con coinvolgimento delle piccole articolazioni inter-falangee distali (9%) 2) Artrite mutilante (1%) 3) Artrite simil-reumatoide (poliartrite simmetrica) (17%) 4) Oligoartrite asimmetrica (grandi e piccole articolazioni coinvolte) con dattilite (65%) 5) Spondilite anchilosante con o senza coinvolgimento periferico (8%)

39. CLINICA Non frequente ma caratteristico, come già detto, è l’impegno delle articolazioni interfalangee distali (IFD); queste articolazioni non sono mai coinvolte nella artrite reumatoide. La diagnosi differenziale dell’impegno delle IFD va fatta con l’osteoartrosi erosiva. I pazienti che hanno un coinvolgimento delle IFD presentano spesso coinvolgimento delle unghie; studi con eco-color-doppler hanno dimostrato una ipervascolarizzazione della matrice ungueale avvalorando l’ipotesi che il coinvolgimento ungueale nella psoriasi porti alla flogosi della vicina IFD per contiguità. Nella forma mutilante, rara, vi è una marcata erosione ossea delle ossa lunge della mano (falangi e metacarpi) e, talvolta, del piede (falangi e metatarsi). La forma oligoarticolare, che come abbiamo visto è la più comune, coinvolge prevalentemente le grandi articolazioni degli arti inferiori: anche, ginocchia, caviglie. Spesso si associa alle entesiti. Le entesi che maggiormente vengono colpite nella AP sono quelle attraverso le quali il tendine d’Achille si attacca al calcagno e le entesi della fascia plantare anch’essa attaccata al calcagno. La flogosi di una od entrambe di queste entesi determina il dolore al tallone (talalgia) o alla pianta del piede (fascite) che spesso descrive il paziente con AP. Numerose sono peraltro le sedi di infiammazione delle entesi, strutture anatomiche ubiquitarie. Le entesiti sono il substrato anatomico del dolore pubico, del dolore a livello dei grandi trocanteri, del dolore a livello delle creste iliache, della tuberosità ischiatica, dell’epicondilo (gomito del tennista), del torace, della spalla, della colonna.

40. ARTRITE PSORIASICA Onicopatia e artrite psoriasica

41. PSORIASI E ARTRITE Psoriasi

42. Spondilite anchilosante

44. Spondilite anchilosante e d.d.

45. Colonna a canna di bambù

46. Sacroileite bilaterale

48. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia autoimmune, in cui il sistema immunitario viene attivato in modo incontrollato e determina un’infiammazione dei tessuti sani. Il LES può interessare quindi numerosi organi e apparati, determinando sintomi differenti da paziente a paziente. In quasi tutti i casi però la malattia è caratterizzata dall’alternarsi di periodi di acuzie e di periodi di benessere o remissione. Il LES si manifesta più frequentemente le femmine dei maschi. Sebbene usualmente il LES colpisca persone con una età compresa tra i 15 ed i 45 anni, può talvolta esordire nell’infanzia o nell’età avanzata. Non è una malattia ereditaria in senso stretto; raramente può manifestarsi in più membri della stessa famiglia, ma il rischio che un figlio o un fratello o una sorella di un paziente sviluppi la malattia è estremamente basso.

49. DEFINIZIONE La definizione di “Lupus” viene usato come termine ampio. Per evitare confusione va segnalato che si distinguono tre tipi di Lupus: il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è la forma della malattia che può coinvolgere diverse parti dell’organismo, manifestandosi con sintomi lievi o severi. Il Lupus Discoide (LED) è invece una malattia esclusivamente della pelle, a livello della quale compare una lesione arrossata, rilevata, localizzata spesso al volto, allo scollo o altrove, indotta dall’esposizione ai raggi solari. Le aree rilevate possono esitare in cicatrici. I pazienti affetti da LED molto raramente possono evolvere verso la forma sistemica di malattia (LES). Il Lupus da Farmaci rappresenta invece una forma di lupus causato dall’assunzione di uno specifico farmaco. I sintomi sono simili a quelli del lupus eritematoso sistemico (artrite, eritema, febbre, e dolore toracico) che tipicamente si risolvono alla sospensione del farmaco stesso.

50. … Il Lupus Neonatale è una rara forma di Lupus che può manifestarsi nei nati da donne con diverse malattie autoimmuni sistemiche associate ad anticorpi particolari chiamati anti-Ro o anti-La. E’ storicamente detto “lupus”, perché alla nascita, il neonato può presentare un eritema cutaneo del tutto simile a quello osservato nella donne affette da LES. Inoltre il neonato puo’ presentare alterazione negli esami di funzionalità del fegato o alterazioni del sangue, che persistono per alcuni mesi. Una delle manifestazioni piu’ serie del lupus neonatale è rappresentato da alterazioni del battito cardiaco del neonato. Tale difetto è pero’ identificabile precocemente e curabile prima della nascita. Per tale motivo è necessario che donne affette da LES o da altre malattie autoimmuni con anticorpi anti-Ro e/o anti-La si sottopongano a frequenti valutazioni ginecologiche ed ecografiche allo scopo di svelare precocemente l’eventuale comparsa del lupus neonatale. Il Lupus Neonatale è comunque molto raro e la maggior parte dei nati da donne con LES è sano.

51. CAUSE Il Lupus è una malattia complessa di cui non si conoscono le cause. E’ probabile che non ci sia un’unica causa, bensì una combinazione di fattori genetici, ambientali ed ormonali, che entrano in gioco insieme nel determinare la malattia. E’ noto che esiste un predisposizione genetica a sviluppare la malattia, ma devono entrare in gioco altri fattori, tra cui il sole, lo stress, alcuni farmaci e agenti infettivi che possono indurre un’attivazione incontrollata del sistema immunitario e fare emergere la malattia. Nel Lupus il sistema immunitario lavora “troppo”: non solo produce anticorpi che hanno la funzione di sconfiggere gli agenti infettivi, ma produce degli anticorpi in eccesso, che sono diretti contro la cellule e i tessuti sani dell’organismo. Tali anticorpi, chiamati autoanticorpi, contribuiscono a determinare l’infiammazione e il danno di diversi organi.

52. SINTOMI DEL LES L’esordio e l’evoluzione della malattia lupica è differente nei diversi pazienti. Ciò nonostante ci sono dei segni caratteristici che permettono una diagnosi accurata di malattia. Frequentemente l’esordio del LES si caratterizza per una profonda stanchezza, febbricola, manifestazioni cutanee e dolori articolari. Cute: le manifestazioni cutanee sono generalmente indotte dall’esposizione solare e sono caratterizzate da bruciore e arrossamento a livello del naso e delle guance (per questo motivo definito eritema “a farfalla”), orecchie, collo, cuoio capelluto, braccia, spalle, scollo e mani. Talvolta i pazienti riferiscono una facile perdita di capelli, frequenti vescicole al cavo orale e la comparsa di “geloni” alle mani. Apparato articolare: i dolori articolari nel LES possono essere lievi e migranti oppure localizzati solo ad alcune articolazioni (mani e piedi) ed essere intensi, associati a gonfiore e a difficoltà nel movimento. Tale sintomatologia, definita “artrite” puo’ limitare molto la qualità di vita anche perché determina una difficoltà ad iniziare il movimento all’inizio della giornata.

53. ALTRI ORGANI INTERESSATI IN CORSO DI LES. Reni: l’infiammazione del rene (nefrite) può compromettere la sua capacità di essere un “filtro”, cioè di eliminare i prodotti di scarto dell’organismo. Dato che il rene rappresenta un organo essenziale per la vita, l’interessamento del rene richiede solitamente un trattamento intensivo per prevenire il danno permanente. Il coinvolgimento del rene non determina dolore o febbre, ma può manifestarsi con la comparsa improvvisa di aumento dei valori di pressione o di gonfiore ad entrambe le caviglie (edema). Più frequentemente l’unico segno della malattia del rene è dato da un’anormalità dell’esame delle urine o dal rialzo di creatinina. Polmoni: nel Lupus si può sviluppare una pleurite (infiammazione del rivestimento del polmone), che causa dolore toracico intenso, esacerbato dai movimenti di respirazione. Piu’ raramente si osserva invece una vera e propria infiammazione del polmone. Cuore: l’infiammazione può interessare il cuore stesso o il suo rivestimento (pericardite), causando dolore al torace, alterazioni del ritmo cardiaco o difficoltà respiratorie. Numerosi recenti studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da LES presentano un maggior rischio di aterosclerosi e di complicanze ad essa associate, quali l’infarto miocardico, ictus o disturbi della circolazione periferica. Quindi è fondamentale che i soggetti affetti da LES controllino i livelli di colesterolo, la pressione arteriosa e il peso corporeo.

54. … il cervello: il Lupus può essere causa di intenso mal di testa, disturbi della memoria, problemi della visione, attacchi ischemici, cambiamenti nel comportamento, come depressione e attacchi di ansia. il sangue: nel Lupus si possono osservare frequentemente un’alterazione di esami del sangue, inclusa una grave anemia di rapida insorgenza (“anemia emolitica”), una riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) o delle piastrine (piastrinopenia). In alcuni casi invece vengono prodotti autoanticorpi che determinano un aumento della viscosità del sangue e quindi un maggior rischio di sviluppare trombosi vascolari.

55. DIAGNOSI La diagnosi di Lupus può essere difficile. Una corretta diagnosi richiede esperienza da parte del medico ed una buona comunicazione tra medico e paziente. La raccolta accurata della storia del paziente, la visita e gli esami di laboratorio aiutano il medico nella diagnosi e soprattutto nell’esclusione di condizioni che possono mimare l’esordio di un Lupus. Non esiste un singolo test che ne permetta la diagnosi di certezza. Il lavoro del medico specialista è proprio quello di combinare l’insieme dei dati clinici e di dati di laboratorio, correttamente eseguiti, al fine di consentire una rapida e corretta diagnosi. Gli esami più utili ai fini della diagnosi sono rappresentati dalla determinazione di alcuni autoanticorpi presenti nel sangue: i piu’ importanti sono gli anticorpi antinucleo (positivi quasi nel 100% dei pazienti con LES), anticorpi anti-DNA e anti-ENA (tra cui anti-Sm, anti-Ro e anti-La). Gli anticorpi anti-fosfolipidi vanno sempre cercati perché rappresentano un fattore di rischio per trombosi vascolare e per aborto ricorrente. Dato che la sintomatologia del LES renale è molto vaga, in alcuni casi è necessario eseguire una biopsia del rene per inquadrare in maniera piu’ precisa il grado di coinvolgimento renale, e mirare al meglio la terapia.

56. MONITORAGGIO Gli stessi esami di laboratorio, utilizzati per porre diagnosi di LES, sono utili per il monitoraggio della patologia: una conta completa dei globuli bianchi, rossi e piastrine, l’esame delle urine, la VES, il dosaggio delle proteine del complemento possono fornire informazioni utili. I pazienti affetti dal Lupus spesso hanno una VES alta ed un consumo del complemento, specialmente nella fase di attività della malattia.

57. TERAPIA I farmaci che sono utilizzati nel Lupus permettono di controllare la malattia e al paziente di svolgere una vita “normale”, a patto di assumere regolarmente le medicine. E’ importante che il paziente collabori con il medico e svolga un ruolo attivo nella comprensione e accettazione del trattamento. Una volta che il Lupus è stato diagnosticato, il medico imposta una terapia in base all’età del paziente, il sesso, lo stato di salute, i sintomi e lo stile di vita (inclusa l’attività lavorativa). La decisione terapeutica è mirata alla cura della malattia, prevenzione di eventuali riattivazioni ed evitare o minimizzare il danno d’organo e le sue complicazioni. Nel trattamento del Lupus vengono usati numerosi farmaci in combinazione tra loro, somministrati in base ai sintomi accusati dal paziente. Generalmente vengono utilizzati anti infiammatori non steroidei (FANS), quando un paziente presenta una pleurite o pericardite, dolori articolari o febbre. Ovviamente si associano all’assunzione di farmaci “gastroprotettori”, per evitare il bruciore di stomaco o ulcera gastrica, causati dai FANS.

58. TERAPIA Quasi tutti i pazienti con LES devono assumere del cortisone: a dosaggio basso per controllare manifestazioni cutanee o articolari, a dosaggio più elevato quando siano presenti interessamento renale, polmonare o cerebrale. Gli effetti collaterali a breve termine del cortisone includono aumento dell’appetito, incremento del peso e modificazioni dell’umore. Tali effetti solitamente regrediscono alla riduzione della dose assunta o alla sospensione della stessa. Gli effetti a lungo termine comprendono assottigliamento della pelle, indebolimento o danno dell’osso (osteoporosi o osteonecrosi), innalzamento della pressione arteriosa, incremento degli zuccheri nel sangue e cataratta. Tali effetti collaterali sono legati alla dose quotidiana e alla durata del trattamento. I pazienti con LES in trattamento con corticosteroidi devono assumere un supplemento di calcio, vitamina D e altri farmaci (bisfosfonati)per ridurre il rischio di osteoporosi.

59. TERAPIA Spesso oltre al cortisone, si associano farmaci antimalarici (es: idrossiclorochina), nati per controllare la malaria, ma noti per essere molto efficaci nel LES. In particolare sono molto efficaci nel controllare le manifestazioni cutanee o articolari di malattia e sembrano svolgere una ruolo nella modulazione e regolazione della produzione di autoaniticorpi, ridurre il colesterolo e ridurre la viscosità del sangue, caratteristiche comuni alla maggior parte dei pazienti con LES. Studi clinici hanno dimostrato come il trattamento continuo con antimalarici possa prevenire le riacutizzazioni della malattia. Come effetti collaterali sono stati segnalati, in rari casi, un accumulo di farmaco nella retina dell’occhio, per cui è consigliato monitoraggio nel tempo della campimetria. Quando il LES presenta manifestazioni più severe, il paziente necessita di farmaci “immunosoppressori”, capaci cioè di ridurre l’attività del sistema immunitario, principale responsabile della malattia. Tali farmaci possono essere somministrati (sempre in associazione al cortisone) per bocca o in infusione endovenosa, per controllare le manifestazioni renali, neurologiche, articolari o polmonari di malattia. Lo sforzo dello specialista è comunque mirato a “confezionare” una terapia il piu’ adatta possibile al singolo paziente tenendo conto dell’attività della malattia, ma anche della sua età e del suo stile di vita.

60. Lupus e qualità di vita Nonostante i sintomi del Lupus e i potenziali effetti collaterali del trattamento, le persone affette da Lupus possono mantenere una buona qualità di vita. Il medico deve educare il paziente a riconoscere i segni di una riattivazione di malattia. Molte persone con il Lupus presentano febbricola, un aumento della stanchezza o dei dolori o la comparsa di eritema cutaneo prima di una riacutizzazione. Lo sviluppo di strategie per prevenire le recidive, così come l’educazione a riconoscere i segnali di allarme ed il mantenimento di una buona comunicazione con il medico, possono essere di aiuto. Infatti, per i pazienti con Lupus è più importante ricevere regolari cure, che essere aiutato solamente quando peggiorano i sintomi.

61. Gravidanza nelle donne con Lupus Sebbene la gravidanza in una donna con Lupus sia considerata ad alto rischio, la maggior parte delle donne con questa malattia portano a termine la loro gravidanza e partoriscono un bambino sano. La programmazione della gravidanza è fondamentale: idealmente una donna non dovrebbe avere segni e sintomi di Lupus al momento del concepimento o comunque presentare una malattia in ottimo controllo, utilizzando farmaci non dannosi per lo sviluppo dell’embrione e del feto. Alcune donne durante la gravidanza possono sviluppare una riacutizzazione mite o moderata di malattia. Le donne gravide, specialmente quelle in terapia con corticosteroidi, hanno una maggiore probabilità di sviluppare un aumento della pressione arteriosa, diabete, iperglicemia, complicazioni renali, per cui una cura regolare ed una nutrizione buona durante la gravidanza risultano fondamentali. E’ quindi raccomandabile avere un accesso a Centri con documentata esperienza per il monitoraggio della gravidanza e ad una Unità di Terapia Intensiva Neonatale al momento della nascita nel caso in cui il neonato abbia bisogno di cure speciali. Circa il 25% dei bambini nati da donne con Lupus nascono prematuri, ma non sviluppano complicanze neonatali.

62. L.E.S. Eritema a farfalla

63. AUTOIMMUNITA’.

64. L.E.S. multisistemico

65. Endocardite verrucosa

66. Lupus discoide e subacuto

67. Eritema a farfalla

68. Sindrome di jaccoud

69. Interstiziopatia a nido d’ape

70. SCLEROSI SISTEMICA Malattia cronica a eziologia sconosciuta, è caratterizzata da fibrosi diffusa, alterazioni degenerative e anomalie vascolari della cute (sclerodermia), delle strutture articolari e degli organi interni (particolarmente esofago, tratto gastroenterico, polmone, cuore e rene). Si verifica con una frequenza circa 4 volte maggiore nelle donne ed è relativamente rara nei bambini. Le forme localizzate di sclerodermia si manifestano come chiazze circoscritte (morfea) o come sclerosi lineare dei tegumenti e dei tessuti immediatamente sottostanti, senza interessamento sistemico. La malattia mista del tessuto connettivo riunisce caratteristiche della sclerodermia (p. es., il fenomeno di Raynaud e la disfunzione esofagea), con tratti clinici e sierologici del LES, della polimiosite o dell'AR. I pazienti con MMTC hanno titoli altissimi di Ac sierici che reagiscono con la ribonucleoproteina nucleare.

71. Sintomi, segni e diagnosi La Sclerosi sistemica varia per gravità ed evoluzione; le sue manifestazioni vanno dall'ispessimento cutaneo generalizzato (sclerosi sistemica con sclerodermia diffusa) che può causare interessamento viscerale rapidamente progressivo e spesso fatale, a una forma contraddistinta da interessamento cutaneo ridotto (spesso limitato al viso e alle dita) e lenta progressione, di solito di svariati decenni, prima che si manifesti un quadro clinico completo di caratteristico coinvolgimento viscerale. La seconda forma viene chiamata sclerodermia cutanea limitata o sindrome CREST (Calcinosi, Raynaud's fenomeno, Esofagite, Sclerodattilia, Teleangectasie). Le manifestazioni iniziali più frequenti nella sclerosi sistemica sono il fenomeno di Raynaud e il rigonfiamento insidioso delle parti distali degli arti, con ispessimento graduale della cute delle dita. La poliartralgia è anche predominante. Fra le prime manifestazioni della malattia si annoverano, occasionalmente, anche disturbi GI (p. es., pirosi gastrica, disfagia) e respiratori (dispnea).

72. Cute L'ispessimento è simmetrico e può essere limitato alle dita (sclerodattilia) e ai segmenti distali degli arti superiori o può colpire la maggior parte o tutto il corpo. Col progredire della malattia la cute diventa tesa, lucida e iperpigmentata; il viso diventa una maschera; e appaiono teleangectasie sulle dita della mano, sul petto, sul viso, sulle labbra e sulla lingua. Si sviluppano calcificazioni sottocutanee (calcinosi circoscritta), abitualmente sulla punta delle dita (polpastrelli) e sulle prominenze ossee. La microscopia capillare del letto ungueale evidenzia anse capillari dilatate con aree di perdita del letto microvascolare normalmente visibile a quel livello. La biopsia della cute ispessita dimostra un aumento delle fibre compatte del collageno dermico, l'assottigliamento dell'epidermide e l'atrofia delle appendici dermiche. Ulcere trofiche sono frequenti, specialmente sulla punta delle dita, nelle zone soprastanti le articolazioni delle dita o sui noduli calcifici.

73. TRATTO GASTRO-INTESTINALE La disfunzione esofagea è il disturbo GI più frequente e si manifesta, prima o poi, nella maggior parte dei casi. La disfagia (manifestata da svariati tipi di sensazioni anormali durante la deglutizione) è inizialmente causata da alterazione della motilità esofagea, ma più tardi può essere dovuta a reflusso gastroesofageo e a formazione secondaria di stenosi. Sono comuni il riflusso di acido, dovuto all'incontinenza dello sfintere esofageo inferiore e l'esofagite peptica con possibile ulcerazione e stenosi. L'esofago di Barrett si manifesta in 1/3 dei pazienti con sclerodermia; questi pazienti hanno un aumentato rischio di complicanze (p. es., stenosi, adenocarcinoma). L'ipomotilità del piccolo intestino può essere associata a malassorbimento dovuto all'eccessivo sviluppo di batteri anaerobi intestinali. Si possono avere cisti intestinali (pneumatosi cistoide intestinale) in seguito a degenerazione della muscularis mucosae e alla penetrazione d'aria nella sottomucosa della parete intestinale. Dilatazioni caratteristiche a forma di sacculi possono svilupparsi nel colon e nell'ileo a causa dell'atrofia della muscolatura liscia di questi segmenti. La cirrosi biliare può essere associata con sindrome CREST.

74. Apparato cardiorespiratorio La fibrosi polmonare causa una precoce alterazione nello scambio dei gas che conduce a dispnea da sforzo. Possono verificarsi pleuriti e pericarditi. Il coinvolgimento polmonare generalmente progredisce in modo subdolo, molto variabile da individuo a individuo. Si può sviluppare un'ipertensione polmonare a causa della fibrosi interstiziale e peribronchiale o per l'iperplasia dell'intima delle piccole arterie polmonari; quest'ultimo reperto è associato alla sindrome CREST. Le aritmie cardiache, i disturbi di conduzione e altre anomalie dell'ECG sono frequenti. ECG ambulatoriali in pazienti con interessamento polmonare o cardiaco, rivelano battiti ectopici ventricolari nel 67% dei casi; tale reperto è stato fortemente correlato a morte improvvisa. L'insufficienza cardiaca può essere in rapporto all'ipertensione polmonare e al cuore polmonare secondario oppure alla sostituzione fibrosa del muscolo cardiaco. L'insufficienza cardiaca tende a cronicizzarsi e a rispondere male al trattamento.

75. Apparato renale Malattie renali gravi possono svilupparsi come conseguenza dell'iperplasia dell'intima delle arterie interlobulari e arcuate e si manifestano abitualmente con l'insorgenza improvvisa di un'ipertensione grave o maligna che, se non trattata, è rapidamente seguita da insufficienza renale progressiva e irreversibile, in alcuni mesi letale. Tuttavia, la moderna aggressiva terapia antiipertensiva ha ottenuto sopravvivenza superiore a 2 anni per la maggior parte dei pazienti, sebbene non tutti rispondano a questa terapia e alcuni vadano incontro a insufficienza renale nonostante il buon controllo della PA sistemica.

76. Esami di laboratorio La sclerosi sistemica conclamata è facilmente diagnosticata su base clinica. Gli anticorpi non specifici e la tipizzazione HLA sono di grande interesse per la ricerca. Il test per il FR è positivo nel 33% dei pazienti affetti da sclerosi sistemica e gli ANA nel 90%; gli ANA spesso mostrano un pattern antinucleolare. Un Ac che reagisce con la proteina centromerica (Ac anticentromero) è presente nel siero di un'alta percentuale di pazienti affetti da sindrome CREST. L'Ag anti-SCL-70 (topoisomerasi I) è una proteina legante il DNA sensibile alla nucleasi. I pazienti con sclerodermia diffusa hanno con maggiori probabilità anticorpi anti-SCL-70. Gli anticorpi anti-SCL-70 sono stati associati alla presenza di patologia vascolare periferica e di fibrosi interstiziale polmonare, ma non hanno valore predittivo rispetto al coinvolgimento cardiaco, renale o alla sopravvivenza.

77. Prognosi Il decorso è variabile e imprevedibile, ma abitualmente lento. La maggior parte dei pazienti mostra alla fine segni di interessamento viscerale. La prognosi è infausta se sono presenti precoci complicanze cardiache, polmonari o renali. In ogni caso la malattia può rimanere circoscritta e non progredire per lunghi periodi di tempo, nei pazienti affetti da sindrome CREST; si sviluppano alla fine sempre altre alterazioni viscerali (p. es., l'ipertensione polmonare, dovuta all'alterazione vascolare del polmone, una forma particolare di cirrosi biliare), ma il decorso di questa forma di Sclerosi sistemica è spesso benigno.

78. Terapia Non esistono farmaci capaci di influenzare in modo significativo la storia naturale della sclerosi sistemica, benché diversi preparati possano essere utilizzati nel trattamento di sintomi specifici o di patologie d'organo. I corticosteroidi possono essere utili nei pazienti affetti da una miosite invalidante, da sinovite o da MMTC Vari farmaci immunosoppressori, incluso il metotrexato, sono stati utili in saltuari casi di sclerosi sistemica La nifedipina alla dose di 20 mg tid può migliorare il fenomeno di Raynaud. Attualmente l'infusione continua a cicli di Iloprost è indicato nella terapia delle ulcere distali e nelle vasculopatie periferiche. Il Bosentan, oltre che nelle ulcere distali è indicato nelle forme con ipertensione polmonare. Il Macitentan, di recentissima introduzione, è indicato elettivamente ed esclusivamente per l' ipertensione polmonare. L'esofagite da riflusso migliora con pasti frequenti e piccoli, con gli antiacidi e gli inibitori della pompa protonica e facendo dormire il paziente con la testa del letto sollevata. Le stenosi esofagee possono richiedere una dilatazione periodica; si è avuto successo nella correzione del riflusso gastroesofageo con interventi di gastroplastica. La fisioterapia può essere utile per conservare il tono muscolare, ma è inefficace nella prevenzione delle contratture. Per la patologia renale, i farmaci di scelta sono gli ACE inibitori e i sartani.Questi farmaci sono efficaci nel controllare l'ipertensione e aiutano a salvaguardare la funzione renale. Quando il trattamento non è in grado di prevenire una malattia renale all'ultimo stadio, si può ricorrere a un trapianto e alla dialisi, anche se la mortalità rimane alta.

79. SCLEROSI SISTEMICA.

80. Fenomeno di Raynaud

81. CAPILLAROSCOPIA capillaroscopia

82. SCLERODERMIA

83. CAPILLAROSCOPIA

84. RASH ELIOTROPO

85. MANI AD ARTIGLIO

86. DERMATOMIOSITE /POLIMIOSITE La classificazione dei numerosi tipi di miosite comprende la polimiosite idiopatica primaria; la dermatomiosite o la polimiosite infantile; la dermatomiosite idiopatica primaria degli adulti; la miosite da corpi inclusi (MCI); la polimiosite o dermatomiosite associata a neoplasie maligne; la polimiosite o dermatomiosite associata a numerose malattie del tessuto connettivo, tra cui la malattia mista del tessuto connettivo e la sclerodermatomiosite (v. oltre). La polimiosite e la dermatomiosite hanno alcuni elementi clinici in comune con la sclerosi sistemica o, meno frequentemente, con il LES e la vasculite.

87. EZIOLOGIA E INCIDENZA L'eziologia è sconosciuta. La malattia può essere di natura autoimmune; depositi di IgM, IgG e 3 a frazione del complemento sono stati riscontrati nelle pareti dei vasi ematici del muscolo- scheletrico, particolarmente nella dermatomiosite infantile. Una reazione immune cellulo- mediata nei confronti del muscolo gioca un ruolo importante nella patogenesi della malattia. Anche i virus possono essere chiamati in causa, perché nelle cellule muscolari sono state trovate strutture picornavirus-simili e sono state identificate, con il microscopio elettronico, inclusioni tubolari, simili a quelle viste in alcune infezioni virali, nei miociti e nelle cellule endoteliali dei vasi della cute e del muscolo. L'associazione di un tumore maligno alla dermatomiosite (molto meno alla polimiosite) suggerisce l'ipotesi che la neoplasia possa favorire la miosite in seguito a una reazione autoimmune, diretta contro un Ag comune, presente nel muscolo e nel tumore. La malattia non è rara; è meno comune del LES o della sclerosi sistemica, ma è più frequente della poliarterite nodosa. Il rapporto femmine: maschi è 2:1. La malattia può manifestarsi in qualsiasi momento, ma più spesso colpisce gli adulti fra i 40-60 anni o i bambini fra i 5 e i 15 anni.

88. Anatomia patologica L'esame microscopico della cute nella dermatomiosite, può rivelare reperti non specifici come l'atrofia dell'epidermide, la liquefazione e la degenerazione delle cellule basali, la dilatazione vascolare e l'infiltrazione linfocitaria del derma. Le alterazioni strutturali nel muscolo affetto variano notevolmente. Le anomalie più frequenti sono la necrosi, la fagocitosi, l'attività rigenerativa (riflessa dalla basofilia, dai grandi nuclei vescicolari e dai nucleoli prominenti), atrofia e degenerazione delle fibre muscolari, in particolare con distribuzione perifascicolare nei pazienti con dermatomiosite, migrazione interna dei nuclei, vacuolizzazione, variazioni di grandezza delle fibre, infiltrazione linfocitaria, spesso prevalentemente perivascolare. Vi è proliferazione del tessuto connettivo dell'endomisio prima e del perimisio dopo. Una sottoclasse delle miopatie infiammatorie, la miosite da corpo incluso, mostra una minore necrosi delle fibre e flogosi perivascolare, ma una più frequente presenza di fibre ipertrofiche contenenti vacuoli bordati di granuli eosinofili. I corpi inclusi sono definitivamente identificati con la microscopia elettronica. I bambini (nei quali la dermatomiosite è più comune della polimiosite) possono avere una vasta ulcerazione e un infarto del tratto GI, dovuti all'arterite necrotizzante.

89. Sintomi e segni L'esordio può essere acuto o insidioso. Infezioni acute possono precedere o associarsi ai sintomi iniziali. I sintomi sono gli stessi nel bambino e nell'adulto, sebbene nell'infanzia l'esordio tenda a essere acuto, mentre nell'adulto è più spesso insidioso. Il sintomo iniziale generalmente è la debolezza dei muscoli prossimali o il rash (i pazienti con miosite da corpi inclusi si possono presentare con debolezza dei muscoli distali uguale o maggiore di quella dei muscoli prossimali). La sensibilità muscolare e il dolore sono abitualmente molto meno evidenti della debolezza. Possono anche verificarsi rash, poliartralgie, fenomeno di Raynaud, disfagia, coinvolgimento polmonare e sintomi costituzionali, soprattutto febbre, astenia e perdita di peso. L'astenia muscolare può manifestarsi improvvisamente e progredire per settimane o mesi. Comunque, è necessaria la distruzione del 50% delle fibre muscolari per avere debolezza sintomatica (cioè, la debolezza muscolare indica una miosite avanzata). Il paziente può avere difficoltà a sollevare le braccia al di sopra delle spalle, a salire le scale, ad assumere la stazione eretta da seduto. I pazienti possono essere costretti a letto o su una sedia a rotelle a causa della debolezza dei muscoli della pelvi e del cingolo scapolare. I flessori del collo possono essere colpiti gravemente, causando l'incapacità di sollevare la testa dal cuscino. L'indebolimento della muscolatura laringea può causare disfonia. La distruzione graduale e la debolezza dei muscoli toracici e del muscolo diaframmatico, possono provocare crisi improvvise di insufficienza respiratoria acuta. L'interessamento della muscolatura striata della faringe e del tratto superiore dell'esofago determina disfagia e rigurgito. La riduzione dell'attività peristaltica e la dilatazione dell'esofago nel tratto inferiore e del piccolo intestino, possono a volte non essere distinti da quanto riscontrato nella sclerosi sistemica. I muscoli delle mani, dei piedi e della faccia non vengono interessati. Le contratture degli arti possono svilupparsi tardivamente nella fase cronica.

90. CLINICA L'eruzione cutanea, che si verifica nella dermatomiosite, tende a essere brunastra ed eritematosa. L'edema periorbitale con l'eruzione eliotropa (di aspetto purpureo) è patognomonico. Il rash può essere leggermente rilevato e liscio o squamoso; esso può apparire sulla fronte, sulla "V" del collo, sulle spalle, sul torace, sulla schiena, sugli avambracci, sulle gambe distalmente, sui gomiti, sulle ginocchia, sui malleoli mediali e sul dorso delle articolazioni interfalangee prossimali e metacarpofalangee. La base e i lati delle unghie possono essere iperemici. Una caratteristica dermatite desquamante con fissurazioni della cute può verificarsi sulla superficie radiale delle dita. Le lesioni cutanee spesso scompaiono completamente, ma possono anche essere seguite da pigmentazione scura, atrofia, cicatrici o vitiligo. Può riscontrarsi calcificazione sottocutanea, particolarmente nella dermatomiosite infantile; questa ha distribuzione simile a quella della sclerosi sistemica, ma tende a essere più estesa (calcinosi universale), in particolare nella malattia non trattata o insufficientemente trattata.

91. CLINICA La poliartralgia, accompagnata talvolta da tumefazione articolare, da versamenti articolari e da altri segni di artrite non deformante, si verifica in circa il 30% dei pazienti, ma tende a essere lieve e a comparire più spesso in un sottogruppo con anticorpi anti-Jo-1 (v. oltre). Il fenomeno di Raynaud è molto frequente in quei pazienti in cui coesistono polimiosite e altre malattie del tessuto connettivo. L'interessamento viscerale (a eccezione della faringe e dell'esofago) è relativamente poco comune nella polimiosite, rispetto all'alta frequenza di alterazioni interne di solito presenti in altre malattie del tessuto connettivo (p. es., LES, sclerosi sistemica); tuttavia, occasionalmente può precedere la debolezza come sintomo di esordio. Una polmonite interstiziale, che si manifesta con dispnea e tosse, può verificarsi e dominare il quadro clinico. L'interessamento cardiaco, rilevato soprattutto per mezzo dell'ECG (aritmie, disturbi di conduzione, abnormi intervalli sistolici), è stato osservato sempre più frequentemente. Può verificarsi un'insufficienza renale acuta, come conseguenza di una grave rabdomiolisi con mioglobinuria. La sindrome di Sjögren si verifica in alcuni pazienti. I sintomi addominali, più comuni nei bambini, possono essere accompagnati da ematemesi e/o melena, dovute a ulcerazioni GI che possono perforarsi e richiedere l'intervento chirurgico. Una neoplasia maligna si verifica in circa il 15% degli uomini (e in percentuale minore nelle donne) > 50 anni, più frequentemente nella dermatomiosite. Non esiste un tipo o una sede caratteristica dei tumori.

92. Esami di laboratorio Gli esami di laboratorio sono utili, ma non specifici. La VES è spesso elevata. Gli Ac antinucleari o le cellule LE sono presenti in alcuni casi, soprattutto in quelli con segni di altre malattie del tessuto connettivo. Circa il 60% dei pazienti ha Ac contro un Ag nucleare timico (PM-1) o Ag di timo intero o estratti nucleari di timo (Jo-1). La relazione tra questi Ac e la patogenesi della malattia non è tuttora chiara, sebbene l'anticorpo anti-Jo-1 sia un significativo marker per l'associazione con alveolite fibrosante e fibrosi polmonare. Gli enzimi muscolari, specialmente le transaminasi, CK e l'aldolasi, mostrano livelli sierici abitualmente notevolmente elevati. Controlli periodici del CK sono utili per seguire il trattamento: infatti i tassi ematici elevati si riducono con una terapia efficace. In ogni caso, questi enzimi possono rimanere occasionalmente nella norma, a prescindere dalla malattia in fase attiva, nei pazienti affetti da miosite cronica e da atrofia muscolare globale.

93. Diagnosi I seguenti criteri sono utili per la diagnosi: (1) debolezza dei muscoli prossimali; (2) eruzione cutanea caratteristica; (3) elevati tassi sierici degli enzimi muscolari; (4) istologia muscolare alterata (l'indagine dirimente); e (5) una caratteristica triade di anormalità elettromiografiche: fibrillazioni spontanee e potenziali a riposo positivi con aumento della eccitabilità inserzionale; potenziali brevi polifasici durante la contrazione volontaria; scariche ad alta frequenza, bizzarre e ripetitive durante la stimolazione meccanica. L'elettromiografia è abitualmente eseguita unilateralmente, cosicché i muscoli che mostrano anomalie elettriche, generalmente il deltoide e il quadricipite femorale, possano essere biopticati, ma all'arto opposto per evitare di toccare siti in precedenza irritati dagli aghi dell'elettromiografia. Anche nella tipica polimiosite o dermatomiosite è richiesta, per la diagnosi finale, una biopsia muscolare, per consentire comunque di escludere la miosite da corpi inclusi, anche se rara, o la rabdomiolisi postvirale. Con l'assoluta certezza di una diagnosi tissutale, il medico può convincere i pazienti riluttanti ad assumere corticosteroidi, a effettuare invece una terapia immunosoppressiva. Una nuova biopsia è talora necessaria per distinguere una recidiva di polimiosite dalla miopatia da steroidi. La RMN talora aiuta a identificare zone di edema muscolare e di infiammazione che con maggiore probabilità risultano positive all'esame, particolarmente nei bambini. La possibilità di una patologia neoplastica maligna deve essere presa in considerazione in tutti gli adulti con dermatomiosite; le prove raccolte nel corso di esami di routine dovrebbero essere oggetto di follow-up senza effettuare studi alla cieca di tipo invasivo.

94. Prognosi Le remissioni sono relativamente soddisfacenti e lunghe (anche con guarigione apparente), specialmente nei bambini. Il decesso negli adulti è dovuto alla grave e progressiva astenia muscolare, alla disfagia, alla malnutrizione, alla polmonite ab ingestis o all'insufficienza respiratoria con infezioni polmonari intercorrenti. La polimiosite è più grave e resistente al trattamento nei pazienti con evidenti segni di interessamento cardiaco o polmonare. Il decesso nei bambini è generalmente dovuto a una vasculite intestinale. La prognosi dei pazienti che presentano associata una neoplasia maligna è correlata alla prognosi della neoplasia stessa.

95. Terapia L'attività fisica deve essere ridotta fino a quando l'infiammazione non sia stata eliminata. I corticosteroidi sono i farmaci di prima scelta, nel trattamento iniziale. Nella fase acuta viene somministrato il prednisone per via orale alla dose di 40-60 mg/die. Ripetute determinazioni sieriche del CK sono la migliore guida all'efficacia della terapia nelle fasi iniziali. Il ritorno alla norma di questi enzimi è evidente nella maggior parte dei pazienti, in 6-12 sett. ed è seguito da aumento della forza muscolare. Quando i tassi enzimatici sono tornati nella norma, la dose del prednisone viene gradualmente ridotta; se i livelli ematici degli enzimi muscolari si alzano, la dose viene aumentata. Nell'adulto, la terapia di mantenimento con prednisone (10-15 mg/ die) è talora necessaria indefinitamente. Si cerca sempre di interrompere la somministrazione del farmaco ma raramente vi si riesce. Comunque, alcuni pazienti sembrano guarire dopo completa risposta terapeutica durata alcuni anni; la terapia può allora essere gradualmente sospesa con stretto monitoraggio. I bambini richiedono elevate dosi iniziali di prednisone (30-60 mg/m 2 /die). Nei bambini, può essere possibile interrompere il prednisone dopo un anno, con apparente remissione. In alcuni pazienti sottoposti a terapia cronica con alte dosi di corticosteroidi, può verificarsi, sebbene occasionalmente, un aumento dell'astenia muscolare dovuta alla sovrapposizione di una miopatia da corticosteroidi; quando ciò accade, è necessario sospendere o diminuire il corticosteroide e sostituirlo con un altro farmaco (p. es., un farmaco immunosoppressivo). La miosite associata a tumori non resecabili chirurgicamente, a presenza di metastasi o a miosite da corpi inclusi, risponde meno, di norma, alla terapia steroidea.

96. TERAPIA I farmaci immunosoppressori (il metotrexato, la ciclofosfamide, il clorambucil, l'azatioprina e la ciclosporina) sono stati utilizzati con beneficio nei casi che non rispondono ai soli corticosteroidi a dosi convenzionali. Alcuni pazienti sono stati trattati solo con metotrexato (generalmente a dosi maggiori che nell'AR) per 5 anni e oltre, per controllare questa malattia. È in corso di valutazione l'efficacia delle immunoglobuline EV; i primi dati sono positivi in pazienti che non rispondono ai comuni trattamenti farmacologici, ma il costo proibitivo di questa terapia ha impedito l'effettuazione di trial comparativi. Nei casi di miosite associata a neoplasia, si può spesso ottenere una remissione asportando il tumore.

97. DERMATOMIOSITE Papule di Gottron e Rash eliotropo

98. POLIMIOSITE.

99. SINDROME DI SJOGREN La SS può colpire soltanto gli occhi o la bocca (SS primaria, sicca complex, sicca syndrome), oppure può essere associata a una collagenopatia vascolare generalizzata (SS secondaria). L'artrite si verifica in circa il 33% dei pazienti e ha una distribuzione simile a quella dell'AR; in ogni caso, i sintomi articolari della SS primaria tendono a essere più lievi e raramente portano alla distruzione articolare. Alcuni pazienti, affetti da SS non diagnosticata e con sintomi reumatici, possono non lamentare la sicca syndrome; la SS viene in questi casi diagnosticata in base ai dati di laboratorio.

100. … Le ghiandole salivari e lacrimali vengono infiltrate da linfociti T CD4+ e da linfociti B. I linfociti T producono citochine flogogene (p. es., interleuchina-2, gamma-interferon). Anche le cellule dei dotti delle ghiandole salivari producono citochine, che alla fine danneggiano i dotti secretori. L'atrofia dell'epitelio secretorio delle ghiandole lacrimali causa l'essiccamento della cornea e della congiuntiva (cheratocongiuntivite secca) Questo molto spesso produce una sensazione di secchezza o di irritazione. Nei casi più avanzati, la cornea viene gravemente danneggiata, realizzando un quadro di cheratite filamentosa caratterizzata dalla presenza di frange epiteliali che pendono dalla superficie della cornea e la vista può essere alterata.

101. … Un terzo dei pazienti affetti da SS presenta un ingrandimento delle ghiandole parotidi che sono generalmente dure, lisce, di grandezza variabile e leggermente dolenti. L'ingrossamento cronico delle ghiandole salivari raramente dà dolore. L'infiltrazione linfocitica e la proliferazione cellulare intraduttale nella ghiandola parotide, causano la stenosi dei lumi e alla fine la formazione di strutture cellulari compatte, chiamate isole epimioepiteliali. Quando le ghiandole salivari si atrofizzano, la saliva diminuisce e la conseguente estrema secchezza della bocca e delle labbra (xerostomia) rende difficoltosa la masticazione e la deglutizione e promuove la caduta dei denti e la calcolosi dei dotti salivari. Si può avere una diminuzione del senso del gusto e dell'olfatto.

102. CLINICA Può comparire secchezza della pelle, delle mucose del naso, della gola, della laringe, dei bronchi, della vulva e della vagina. La secchezza del tratto respiratorio può causare infezioni polmonari e talvolta, polmoniti. Vi può essere alopecia. I danni a carico dell'apparato GI (p. es., disfagia) sono legati all'atrofia delle mucose e delle sottomucose e all'infiltrazione plasmacellulare e linfocitaria diffusa. Si possono verificare malattie epatobiliari croniche e pancreatite (il tessuto esocrino pancreatico è simile a quello delle ghiandole salivari). La pericardite fibrinosa è una complicanza occasionale. La neuropatia sensitiva è comune. Vasculite del SNC può anche verificarsi nella SS. Può essere anche presente nefropatia tubulo-interstiziale, raramente glomerulopatia. Nei pazienti che presentano ingrossamento delle parotidi, splenomegalia e linfoadenopatia si può sviluppare uno pseudolinfoma o un linfoma maligno. Il rischio che si manifesti un linfoma nei pazienti affetti da SS è 44 volte maggiore che per il resto della popolazione; questi pazienti sono inoltre più esposti al rischio di insorgenza di una macroglobulinemia di Waldenström.

103. DIAGNOSI L' occhio viene esaminato per la secchezza. Il test di Schirmer misura la quantità di lacrime secrete in 5 min in risposta all'irritazione provocata da una striscia di carta da filtro posta sotto ogni palpebra inferiore. Una persona giovane normale imbibisce circa 15 mm di ogni striscia. Poiché l'ipolacrimazione peggiora con l'età, il 33% delle persone anziane sane può bagnare la striscia di soli 10 mm in 5 min. La maggior parte delle persone affette da SS bagna < 5 mm in 5 min, anche se il 15% dei risultati è falso-positivo e un altro 15% falso- negativo. Le ghiandole salivari possono essere ulteriormente esaminate con scialografia e scintigrafia salivare. La biopsia delle ghiandole salivari labiali minori, facilmente accessibili, conferma la diagnosi quando vengano evidenziate grandi infiltrazioni focali multiple di linfociti con atrofia del tessuto acinoso.

104. REATTIVITA’ IMMUNOLOGICA È caratteristica della SS la reattività immunologica rilevata nel siero; la maggior parte dei pazienti ha alti livelli di Ac anti- gammaglobuline (FR), anti-proteine nucleari e contro numerosi costituenti tissutali. Anticorpi precipitanti Ag nucleari (identificati con l'immunodiffusione), denominati anticorpi anti SS-B, sono frequentemente presenti ma non specifici della SS primitiva. Il FR è presente in più del 70% dei casi, la VES è elevata nel 70%, il 33% ha anemia e il 25% ha leucopenia ed eosinofilia. L'analisi delle urine può rilevare una proteinuria, svelando una nefrite interstiziale.

105. PROGNOSI & TRATTAMENTO La prognosi della SS è spesso legata a malattie associate del tessuto connettivo, anche se la malattia è cronica e la morte può occasionalmente sopravvenire per un'infezione polmonare e, più raramente, per un'insufficienza renale o un linfoma. Non vi è terapia specifica per il processo di base. Le manifestazioni locali possono essere trattate in modo sintomatico. I sintomi oculari ( Cheratocongiuntivite Secca) vengono trattati con la instillazione di lacrime artificiali più volte al giorno. La secchezza delle fauci che promuove la calcolosi del dotto e la carie dentaria si tratta facendo sorseggiare liquidi nel corso della giornata, masticare gomma senza zucchero e usando un sostituto della saliva contenente carbossimetilcellulosa per gli sciacqui. La pilocarpina può essere usata per stimolare la produzione salivare se le ghiandole non sono gravemente atrofizzate.

106. SINDROME DI SJOGREN Segni e sintomi

107. SINDROME DI BEHÇET E' una malattia infiammatoria cronica multisistemica ricorrente che può comprendere l'interessamento mucocutaneo, genitale, oculare, articolare, vascolare, del SNC e dell'apparato GI. La causa è sconosciuta. Sono state suggerite eziologie su base immunologica (compresa l'autoimmunità) e virale e una predisposizione immunogenetica legata all'HLA (HLA-B51 è associato ad alcuni casi in Giappone e nell'area mediterranea). Alterazioni istopatologiche vasculitiche sono comuni in tutti gli organi interessati. La sindrome esordisce generalmente nel 3 o decennio e con rapporto di 2:1 per gli uomini rispetto alle donne. Raramente interessa i bambini. È più comune lungo le antiche vie della seta nei paesi mediterranei e in alcuni paesi asiatici, specialmente il Giappone, più rara negli USA.

108. SINTOMI E SEGNI … Quasi tutti i pazienti hanno ulcere orali ricorrenti dolorose simili a quelle della stomatite aftosa; nella maggior parte dei pazienti, queste ulcere sono la prima manifestazione della malattia. Lesioni simili compaiono sul pene e sullo scroto dove sono molto dolorose o sulla vulva e la vagina, dove possono invece essere asintomatiche. Altri sintomi possono seguire a distanza di giorni o anni. Lesioni oculari si verificano nella maggior parte dei casi; per lo più si tratta di un'iridociclite recidivante, talvolta con ipopion, che si presenta frequentemente con dolore, fotofobia e visione confusa. Può anche essere interessato il segmento posteriore dell'occhio, con una coroidite, una vasculite retinica o una papillite. L'uveite posteriore non trattata può portare a cecità. Differenti lesioni cutanee si verificano nell'80% dei casi; queste comprendono papule, pustole, vescicole e follicoliti. Particolarmente suggestive sono le lesioni simili ad eritema nodoso. Nel 50% dei pazienti si ha un'artrite relativamente lieve, autolimitante e non distruttiva che interessa il ginocchio e altre grandi articolazioni. Nel 25% dei casi si sviluppa una tromboflebite migrante, superficiale o profonda, che può portare all'ostruzione della vena cava.

109. … L'interessamento del SNC (18% dei casi) può presentarsi sotto forma di meningoencefalite cronica, di ipertensione endocranica benigna, di lesioni del midollo spinale e del midollo allungato che possono causare il decesso. Le manifestazioni a carico dell'apparato GI variano da un disturbo addominale non specifico a una sindrome simile all'enterite regionale (morbo di Crohn). La vasculite generalizzata può essere causa di aneurismi e trombosi e può anche coinvolgere il rene, in forma di una glomerulonefrite generalmente asintomatica. Raramente, i polmoni sono interessati, con vasculite e aneurismi delle arterie polmonari.

110. DIAGNOSI La diagnosi è clinica e può richiedere mesi. La diagnosi differenziale comprende la sindrome di Reiter, la sindrome di Stevens-Johnson, il LES, la colite ulcerosa, l'enterite regionale (morbo di Crohn), la spondilite anchilosante e l'infezione da herpes simplex, in particolare con meningite asettica ricorrente. La sindrome di Behçet non ha elementi specifici tali da far escludere tutte le alternative possibili, ma è spesso distinguibile per le recidive e per l'interessamento di numerosi organi. I dati di laboratorio non sono specifici, ma caratteristici di una malattia infiammatoria (VES e α 2- e γ-globuline elevate con una lieve leucocitosi).

111. PROGNOSI E TERAPIA La sindrome è generalmente cronica e ben gestibile. Periodi di remissione e ricadute possono durare settimane o anni e anche protrarsi per diversi decenni. Comunque, possono complicare il decorso della malattia la cecità, l'ostruzione della vena cava e la paralisi; i decessi sono generalmente causati dall'interessamento neurologico, vascolare e gastrointestinale. La terapia sintomatica generalmente dà buoni risultati. La colchicina, 0,5 mg bid o tid, può ridurre la frequenza e la gravità delle ulcere orali e genitali. Le punture d'ago provocano lesioni cutanee infiammatorie e dovrebbero essere evitate se possibile. I corticosteroidi per uso topico possono dare un sollievo temporaneo dei sintomi oculari e del cavo orale. Comunque, i cortisonici per uso topico o somministrati per via generale, non modificano la frequenza delle recidive. Talvolta i pazienti affetti da uveite grave o con interessamento del SNC rispondono bene ad alte dosi di corticosteroidi per via sistemica (prednisone, 60-80 mg/die). Pazienti con uveite posteriore non rispondente al prednisone dovrebbero essere trattati inizialmente con ciclosporina 5 mg/kg/die con un incremento massimo, se necessario, di 10 mg/kg/die fino a che non vengano ottenuti gli effetti terapeutici monitorando i livelli ematici di ciclosporina.

112. Malattia di Behcet Aftosi orale

113. Malattia di Behcet Aftosi genitale e Ulcere intestinali

114. Malattia di Behcet Uveite e pseudofollicolite

115. CONNETTIVITE MISTA Sindrome reumatica caratterizzata dalla sovrapposizione di aspetti clinici del LES, della sclerodermia, della polimiosite o dermatomiosite e dell'AR e da altissimi titoli di Ac circolanti antiribonucleoproteina nucleare. L'eziologia e la prevalenza sono sconosciute. In alcuni pazienti, la malattia evolve nel tempo nella classica sclerodermia o nel LES. Diverse caratteristiche supportano l'idea che la malattia mista del tessuto connettivo (MMTC) sia una entità clinica distinta: la sovrapposizione di caratteristiche cliniche tipiche di varie malattie del tessuto connettivo; il titolo estremamente alto di Ac anti-RNP, abitualmente in assenza di altri Ac antinucleari (ANA) a titolo significativo; la clearance normale di immunocomplessi da parte del sistema reticoloendoteliale, presente nella maggior parte dei pazienti con MMTC, contrariamente a quanto si verifica nel LES; anomalie della funzione di immunoregolazione delle cellule T nella MMTC che differiscono da quelle di altre malattie reumatiche; è frequente ipertensione polmonare associata a vasculopatia di tipo proliferativo con fibrosi minima.

116. SINTOMI E SEGNI... La sindrome clinica tipica è caratterizzata dal fenomeno di Raynaud, dalla poliartralgia, dall'artrite, dalla tumefazione delle mani, dalla miopatia infiammatoria prossimale, dall'ipomotilità esofagea e da malattie polmonari. Il fenomeno di Raynaud può precedere di numerosi anni le altre manifestazioni patologiche. Spesso il quadro clinico iniziale suggerisce il LES nelle prime fasi, la sclerodermia, la polimiosite o dermatomiosite o l'AR. A prescindere dall'esordio, le forme localizzate della malattia tendono a progredire e a espandersi; si verificano, quindi, col passare del tempo, variazioni del quadro clinico..

117. ... La manifestazione più frequente è la tumefazione delle mani che comporta la forma "a salsiccia" delle dita. Diffuse alterazioni cutanee simil-sclerodermiche, necrosi ischemiche e ulcerazioni della punta delle dita, comuni nella sclerodermia, sono notevolmente meno frequenti nella MMTC. Altri segni cutanei sono: eruzioni simili a quelle del lupus, chiazze eritematose sulle falangi delle mani, una colorazione violacea delle palpebre, l'alopecia diffusa non cicatrizzante e le teleangectasie sulle mani e sul volto. Quasi tutti i pazienti lamentano poliartralgie e 3/4 di essi hanno un'artrite franca. Spesso l'artrite non è deformante, ma possono essere presenti alterazioni erosive e deformazioni identiche a quelle dell'AR. Un'astenia dei muscoli prossimali, con o senza dolore, è comune. L'elettromiografia mostra una miopatia infiammatoria; la biopsia muscolare mostra la degenerazione delle fibre muscolari e la presenza di infiltrati interstiziali e perivascolari di linfociti e plasmacellule.

118. ... Le alterazioni esofagee, caratterizzate da una diminuzione della pressione dello sfintere inferiore, da una riduzione della peristalsi nei due terzi inferiori e da una diminuzione della pressione nello sfintere superiore, sono presenti nell'80% dei casi, comprendendo anche il 70% dei casi asintomatici. L'interessamento polmonare si verifica nell'80% dei casi circa e alterazioni significative della capacità di diffusione possono svilupparsi prima che la MMTC sia clinicamente evidente. Gli esami radiografici del torace possono evidenziare pleuriti o infiltrati interstiziali diffusi. In alcuni pazienti l'interessamento polmonare diventa il problema clinico predominante, portando a una dispnea o all'ipertensione polmonare. L'ipertensione polmonare e le lesioni vascolari proliferanti, che si sviluppano di solito insidiosamente, sono gravi complicanze in alcuni casi.

119. .... Le patologie renali si verificano soltanto in circa il 10% dei casi e spesso in forma lieve. In ogni caso, l'interessamento renale può diventare talvolta un problema clinico grave, con exitus per insufficienza renale progressiva. Le biopsie renali dimostrano generalmente un'ipercellularità del mesangio, una glomerulonefrite focale e una glomerulonefrite membranosa, mentre le lesioni vascolari proliferanti e le glomerulonefriti membranoproliferative sono notevolmente meno frequenti. Una neuropatia sensitiva del trigemino è stata osservata molto più frequentemente nella MMTC che non in altre malattie reumatiche.

120. LABORATORIO Quasi tutti i pazienti hanno alti titoli (spesso > 1:1000) di Ac antinucleari (ANA) con un pattern di fluorescenza punteggiata. Gli Ac anti-Ag nucleare estraibile (ENA) sono generalmente rilevati ad altissimi titoli (> 1:100000) con tecniche di emoagglutinazione. Con l'immunodiffusione si può confermare la presenza di Ac anti-RNP, mentre gli Ac anti-componente Sm ribonucleasi-resistente dell'ENA sono assenti. Alti titoli di anticorpi anti-RNP durano di solito per anni, ma possono abbassarsi significativamente o addirittura divenire indosabili in pazienti con remissioni di lunga durata.. Le agglutinine reumatoidi sono spesso positive e i titoli spesso alti. La VES è spesso elevata; il 75% dei pazienti presenta un'ipergammaglobulinemia. I livelli del complemento sierico sono lievemente o moderatamente ridotti soltanto in circa il 25% dei pazienti. I livelli sierici della CK e dell'aldolasi sono generalmente elevati, quando è presente una miosite in fase attiva. Anemia moderata e leucopenia si riscontrano nel 30-40% dei pazienti. Un'anemia emolitica Coombs-positiva, clinicamente significativa e una trombocitopenia non sono frequenti. Ematuria, cilindruria e proteinuria sono presenti all'esame delle urine in caso di glomerulonefrite.

121. DIAGNOSI E TERAPIA Si deve sospettare la MMTC quando numerose manifestazioni sono presenti in pazienti apparentemente affetti da LES, sclerodermia, polimiosite, AR, AR giovanile, sindrome di Sjögren, vasculite, porpora trombocitopenica idiopatica, linfoma e "pericardite virale". Le cause di decesso comprendono lesioni vascolari di tipo proliferativo con ipertensione polmonare, insufficienza renale, IMA, perforazione del colon, setticemie ed emorragia cerebrale. Sono state osservate in alcuni casi remissioni della durata di numerosi anni, sia con che senza una terapia di mantenimento minima con corticosteroidi. Il trattamento medico generale e la terapia farmacologica della MMTC sono simili all'approccio terapeutico usato nel LES. La maggior parte dei pazienti risponde bene ai corticosteroidi, soprattutto se trattata nelle prime fasi della malattia. Le forme lievi spesso si giovano dell'uso dei salicilati, di altri FANS, degli antimalarici o, a dosi molto basse, dei corticosteroidi. Una forma grave, con interessamento degli organi principali, richiede generalmente alte dosi di corticosteroidi; p. es., una dose iniziale di 1 mg/kg di prednisone.

122. POLIMIALGIA REUMATICA E' caratterizzata da gravi rigidità e dolore a carico dei muscoli prossimali, non accompagnata da astenia e atrofia ma associata a un notevole aumento della VES e a sintomatologia sistemica aspecifica. La prevalenza, l'eziologia e la patogenesi della polimialgia reumatica (PMR) sono sconosciute. Il alcuni pazienti, la malattia rappresenta la manifestazione di una sottostante arterite temporale; la maggior parte dei pazienti non ha un rischio significativo di sviluppare le complicanze dell'arterite temporale, ma andrebbe messa in guardia riguardo a questa possibilità e dovrebbe riferire immediatamente il sopraggiungere di qualsiasi sintomo come cefalea, disturbi visivi e dolore muscolare nel corso della masticazione (v. oltre, Arterite temporale) La PMR abitualmente compare in pazienti di età > 60 anni e il rapporto femmine/maschi è 2:1.

123. SINTOMI E DIAGNOSI L'insorgenza può essere acuta o subacuta. La PMR è caratterizzata da grave dolore e rigidità del collo e del cingolo scapolare e pelvico; rigidità mattutina; rigidità dopo inattività (fenomeno del "gelling"); disturbi sistemici, come malessere, febbre, depressione e perdita di peso (PMR cachettica, che può mimare un tumore). Non vi è una debolezza muscolare selettiva all'elettromiografia (EMG) o evidenza di patologia muscolare alla biopsia. Può essere presente anemia normocromica-normocitica. Nella maggior parte dei pazienti la VES è notevolmente elevata, spesso > 100 mm/h, abitualmente > 50 mm/h (Westergren). I livelli di proteina C-reattiva sono di solito elevati (> 0,7 mg/dl) ed essa può essere un marker di attività di malattia più sensibile della VES in certi pazienti. La PMR si distingue dall'AR per l'abituale assenza di sinovite delle piccole articolazioni (sebbene possa essere presente un rigonfiamento delle articolazioni), di patologia erosiva o distruttiva, di fattore reumatoide o di noduli reumatoidi. Si differenzia dalla polimiosite per la presenza di solito di normali livelli sierici degli enzimi muscolari e per EMG ed esame istologico nella norma e per la predominanza del dolore sulla debolezza. L'ipotiroidismo si può presentare sotto forma di mialgia, con test di funzionalità tiroidea alterati e CPK elevate. La PMR si distingue dal mieloma per l'assenza di gammopatia monoclonale e dalla fibromialgia per le caratteristiche sistemiche e la VES elevata.

124. TERAPIA La PMR di solito risponde sensibilmente a una dose iniziale di prednisone 15 mg/die. Qualora si sospetti un'arterite temporale, la terapia andrà iniziata immediatamente a una dose di 60 mg/die per prevenire la cecità (v. oltre, Arterite temporale). Quando la sintomatologia scompare, i corticosteroidi vengono scalati fino alla minima dose efficace, indipendentemente dalla VES. Alcuni pazienti sono capaci di interrompere la terapia steroidea in 2 anni, mentre altri hanno bisogno di piccole dosi per diversi anni. Raramente i pazienti rispondono adeguatamente ai salicilati e ad altri FANS.

127. OSTEOARTROSI

129. GONARTROSI

131. GOTTA SEGNI CLINICI

132. GOTTA SEGNI CLINICI

133. GOTTA Segni clinici