Myrbetric (Mirabegrona) O primeiro e único beta3 agonista para o tratamento da Bexiga Hiperativa: Uma nova classe terapêutica. Myrbetric® (mirabegrona)

Myrbetric (Mirabegrona) O primeiro e único beta3 agonista para o tratamento da Bexiga Hiperativa: Uma nova classe terapêutica. Myrbetric® (mirabegrona) é um novo tratamento para a bexiga hiperativa (BH). Ele está indicado para o tratamento sintomático da urgência, do aumento da frequência de micções e/ou da incontinência de urgência que podem ocorrer em pacientes adultos com síndrome da bexiga hiperativa. As informações para prescrição são apresentadas no final da apresentação. Estes slides foram elaborados como uma apresentação geral do programa de desenvolvimento clínico de fase 3 do Myrbetric® na Europa, EUA, Canadá e Austrália. Dr. Cristiano M. Gomes Professor Livre Docente de Urologia FMUSP Setor de Disfunções Miccionais HCFMUSP

Como tratamos a BH em 2016?

Antimuscarínicos foram bem estudados em pacientes com BH
Todos os antimuscarínicos são mais efetivos que placebo Chapple CR, et al. Eur Urol 2008; 54: 543–562

Painel de Drogas Antimuscarínicas
Antimuscarínicos Nível Grau Solifenacina 1 A Tolterodina Oxibutinina Darifenacina

Persistência no tratamento com antimuscarínicos no seguimento de 12 meses
Abstract - Patients aged 60 years and above were more likely to persist with prescribed oral antimuscarinic drugs than younger patients (40-59 years). - Solifenacin was consistently associated with the highest rate of persistence compared with the other antimuscarinics included in the study Objectives: To describe the level of persistence for patients receiving antimuscarinics for overactive bladder (OAB) over a 12-month period based on real prescription data from the UK. To investigate patterns of persistence with oral antimuscarinic drugs prescribed for OAB, across different age groups. Patients and methods: UK prescription data from a longitudinal patient database were analysed retrospectively to assess persistence with darifenacin, flavoxate, oxybutynin (extended release [ER] and immediate release [IR]), propiverine, solifenacin, tolterodine (ER/IR) and trospium. Data were extracted from the medical records of >1,200,000 registered patients via general practice software, and anonymized prescription data were collated for all eligible patients with documented OAB (n = 4833). Data were collected on patients who started treatment between January 2007 and December 2007 and were collected up to December 2008, to allow each patient a full 12-month potential treatment period. Failure of persistence was declared after a gap of at least 1.5 times the length of the period of the most recent prescription. The analysis included only patients who were new to a course of treatment (i.e. who had not been prescribed that particular treatment or dosage for at least 6 months before the study period). Results: The number of patients prescribed each antimuscarinic drug varied from 23 for darifenacin to for tolterodine ER. The longest mean persistence was reported for solifenacin (187 days versus days for the other treatments). At 3 months, the proportions of patients still on their original treatment were: solifenacin 58%, darifenacin 52%, tolterodine ER 47%, propiverine 47%, tolterodine IR 46%, oxybutynin ER 44%, trospium 42%, oxybutynin IR 40%, flavoxate 28%. At 12 months, the proportions of patients still on their original treatment were: solifenacin 35%, tolterodine ER 28%, propiverine 27%, oxybutynin ER 26%, trospium 26%, tolterodine IR 24%, oxybutynin IR 22%, darifenacin 17%, flavoxate 14%. In a sub-analysis stratified by age, patients aged ≥ 60 years were more likely to persist with prescribed therapy over the 12-month period than those aged <60 years. Conclusions: Twelve months after the initial prescription, persistence rates with pharmacotherapy in the context of OAB are generally low. Solifenacin was associated with higher levels of persistence compared with other prescribed antimuscarinic agents. Older people are more likely than younger patients to persist with prescribed therapy. Further studies are required to understand this finding and why patients are more likely to persist with one drug rather than another. Dados extraídos de prontuários de >1,200,000 sendo que 4833 tinham diagnóstico de bexiga hiperativa Após 12 meses <35% persistiam no tratamento Wagg A et al. BJU Int. 2012;110(11):

A principal causa de descontinuação dos antimuscarínicos é porque eles não funcionam como esperado
Esta pesquisa foi conduzida nos EUA para identificar os pacientes em uso de agentes antimuscarínicos para o tratamento da BH e avaliar os padrões de uso dos antimuscarínicos, crenças relacionadas à BH, expectativas quanto ao tratamento, incômodo dos sintomas de BH e motivos para a descontinuação do tratamento. A maioria dos participantes que responderam à pesquisa (89% de respostas) reportou descontinuação da medicação para a BH, muitos dos quais mudaram para outro antimuscarínico. As expectativas quanto à eficácia do tratamento e os efeitos colaterais foram as considerações mais importantes para a descontinuação do tratamento para a BH, na maioria dos casos. Referência Benner JS, et al. BJU Int 2010;105(9):1276–82. Adaptado de Benner JS, et al. BJU Int 2010;105(9):

Efeitos sistêmicos de agentes antimuscarínicos
Cardiovascular: taquicardia1,3 Visão embaçada2,3 Constipação1–3 Tontura2 Sonolência2 Problemas de memória2 Piora cognitiva2 Boca seca1,2 Problemas miccionais2,3 Pbo Antimusc Boca seca leve-moderada 8.5 29.3 Boca seca severa 2.7 13.1 Constipação 3.9 7.7 Visão embaçada 2.6 3.8 Sonolência 1.9 3.1 Fadiga 0.6 1.6 Retenção urinária 0.2 1.1 There are 5 different muscarinic receptor subtypes (M1 through M5), which are differentially expressed throughout the parasympathetic nervous system and the CNS; thus the relative distribution of muscarinic receptors helps to explain the side effects associated with antimuscarinic drugs. For example: inhibition of M1 receptors and to a lesser extent, M2 and M4 receptors, can lead to CNS effects such as impaired memory and cognition M2 and M3 receptors are enriched not only in the bladder, but also expressed in neurons innervating the salivary glands, heart and intestines. 1. Chapple CR et al. Eur Urol. 2008;54: 2. Chapple CR et al. Eur Urol. 2008;54: 3. Andersson KE et al. Pharmacological treatment of urinary incontinence. 3rd International Consultation on Incontinence. Monaco, June 26-29, 2004. 1. Chapple CR, et a. l2002 Urology 60(Suppl 5A):82– Chapple CR, et al Eur Urol 54:543– Andersson KE, et al. Pharmacological treatment of urinary incontinence. 3rd International Consultation on Incontinence. Monaco, June 26–29, 2004.

É possível atingir o equilíbrio ideal?
Eficácia Alívio dos sintomas de BH Tolerabilidade Mínimos efeitos colaterais Equilíbrio Ideal Adesão/ Persistência Maximizar a duração do tratamento O tratamento ideal da BH proporcionaria um equilíbrio ideal entre eficácia e tolerabilidade, refletindo-se na adesão ao tratamento medicamentoso prescrito. A combinação de efetivo alívio dos sintomas e mínimos efeitos colaterais deve ajudar a melhorar a adesão e a persistência no tratamento, maximizando assim a duração do tratamento sustentada pelos pacientes.

Bexiga hiperativa: O que falta?

Caso 1 Mulher de 59 anos, incomodada por sintomas do trato urinário
Urgência, vários episódios/dia Aumento da frequência miccional Nocturia 2x Raros episódios de incontinência urinária aos esforços Bom jato, sensação de esvaziamento completo Não usa absorventes/forros; nega infecções do trato urinário Nega tratamentos prévios Antecedentes clínicos Hipotireoidismo (levotiroxina) Obstétricos: 2 gestações, 2 cesáreas

Dificuldade para dirigir na hora do trânsito Adaptações na vida social
Caso 1 Dificuldade para dirigir na hora do trânsito Adaptações na vida social “Mapeamento dos banheiros” Evita tomar líquidos quando sai de casa Diário miccional: Frequência 11x/24 hs; nocturia 1-2 (sem poliuria) Volume máximo = 210 mL; usual= 130 mL; 24 horas= mL

Exame físico: Caso 1 IMC= 25
Pélvico: leve vaginite atrófica; mobilidade uretral normal, sem perdas urinárias aos esforços; sem prolapso Sensibilidade perineal normal Boa contração do assoalho pélvico

Mais exames? Questionarios?

Caso 1 Total: 28

Ultra-som: Rins e bexiga normais Resíduo pós-miccional= 10 mL
Caso 1 Urina l: normal Ultra-som: Rins e bexiga normais Resíduo pós-miccional= 10 mL

Qual é o seu próximo passo?
Restrição de líquidos/ tratamento comportamental Antimuscarínicos Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) Fisioterapia Urodinâmica

Questão para a audiência
Você prescreveria Anticolinérgico? S/N ?

Tratamento comportamental + solifenacina (5 mg/dia)
Caso 1 Tratamento comportamental + solifenacina (5 mg/dia) Após 6 semanas: OAB-8= 24 “Quase nenhuma melhora” “Ainda corro toda hora para o banheiro” Um pouco de boca seca Disse que “não quer” fazer fisioterapia

Aumentar solifenacina para 10 mg/dia Mudar o agente antimuscarínico Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) Combinar antimuscarínico + mirabegrona 50 mg/dia Urodinâmica

Questão para a audiência
Você indicaria urodinâmica? S/N ?

Mirabegrona 50 mg/dia Após 30 dias: Caso 1 OAB-8= 10 Nocturia 1x
Episódios ocasionais de urgência “Muito satisfeita”

Como funciona o Myrbetric®

Receptores muscarínicos
Os β3-ARs regulam o armazenamento de urina ao causarem o relaxamento do detrusor Armazenamento Esvaziamento A noradrenalina liga-se aos β3–ARs no músculo detrusor, promovendo o seu relaxamento1 A estimulação parassimpática é mediada pela ligação da acetilcolina aos receptores muscarínicos, levando à contração do detrusor1 Noradrenalina Acetilcolina β3-AR Noradrenalina Os β-ARs são receptores acoplados à proteína G de noradrenalina e adrenalina, os principais neurotransmissores do sistema nervoso autônomo simpático. Na bexiga urinária, é o sistema nervoso simpático que regula primariamente a fase de armazenamento da urina no ciclo miccional.1 Por outro lado, o esvaziamento da bexiga é estimulado pela liberação de acetilcolina em terminais nervosos parassimpáticos.1 Referências Ouslander JG. N Engl J Med 2004; 350: 786–99 Andersson K-E, Wein AJ. In: Wein AJ (Ed). Campbell-Walsh Urology (10th ed). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2012 Receptores muscarínicos A estimulação simpática via α1-ARs leva à contração do esfíncter interno2 α1-AR

Modo de ação do Myrbetric®
Vias nervosas do controle vesical normal Modo de ação dos tratamentos para a BH PARASSIMPÁTICO (controle colinérgico) SIMPÁTICO (controle adrenérgico) PARASSIMPÁTICO (controle colinérgico) SIMPÁTICO (controle adrenérgico) ativa o receptor muscarínico M3 ativa o receptor adrenérgico β3 bloqueiam o receptor ativa o receptor Agonista do β3-AR (Mirabegrona) noradrenalina anti-muscarínicos acetilcolina músculo detrusor músculo detrusor Myrbetric® atua em uma via de receptores distinta da ação dos agentes antimuscarínicos. Considera-se que os antimuscarínicos interferem na ação da acetilcolina sobre a musculatura lisa da bexiga (via parassimpática) e inibem as contrações involuntárias (ou seja, retardam o esvaziamento). Por outro lado, o Myrbetric® é um potente e seletivo agonista do receptor β3- adrenérgico, que aumenta o relaxamento da musculatura lisa vesical via receptores adrenérgicos (via simpática), aumentando o volume de armazenamento e o intervalo entre as micções. Referência Chu FM, Dmochowski R. Am J Med 2006;119(3 Suppl 1):3–8. inibe contrações involuntárias aumenta o relaxamento contração relaxamento Bexiga Bexiga ↑ capacidade de armazenamento + ↑ intervalo entre as micções Retarda a micção Esvaziamento Armazenamento Adaptado de Chu FM, Dmochowski R. Am J Med 2006;119(3 Suppl 1):3–8.

Myrbetric® é o primeiro agonista potente e seletivo do β3-AR
Em modelos de BH com animais, Myrbetric® (mirabegrona) aumentou o armazenamento urinário ao estimular os β3-ARs na bexiga1,2 Aumento do volume eliminado por micção e redução da frequência de contrações sem micção, sem afetar a pressão miccional ou o volume residual1 Redução da frequência de micções2 Myrbetric® (mirabegrona) é um novo tratamento para a BH, primeiro agente de sua classe farmacológica. Myrbetric® (mirabegrona) estimula os receptores ß3-adrenérgicos da urina a:1,2 Aumentar o volume de urina eliminado por micção; Reduzir a frequência de contrações sem micção. Reduzir a frequência de micções. Referências Takasu T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2007;321(2):642–7. Someya A, et al. Eur Urol Suppl 2010;9:111. (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil}acetanilida Takasu T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2007;321(2):642–7. Someya A, et al. Eur Urol Suppl 2010;9:111.

Farmacologia do Myrbetric®: atividade agonista
A mirabegrona é um agonista total dos β3-ARs em animais, com baixa atividade intrínseca nos receptores β1 e β2 Humanos β1 β2 β3 EC50 (nmol/l) AI EC50 (nmol/L) Mirabegrona – 0,1 0,2 1,5 [0,89 a 3,2] 0,8 Isoproterenol 34 [23 a 50] 1,0 21 [10 a 42] 49 [39 a 61] EC50 (concentração que induz 50% da resposta máxima pelo isoproterenol) expressa na forma de média (intervalo de confiança de 50%). Valor de AI (atividade intrínseca) em relação à máxima resposta do agonista total isoproterenol. Myrbetric® demonstra valores nanomolares de EC50 contra o receptor β₃-adrenérgico humano em ensaios bioquímicos, com potente seletividade em relação aos receptores adrenérgicos β₁ e β₂. Comparativamente, o agonista total isoproterenol apresentou EC50 cerca de 30 vezes mais alta que o Myrbetric® contra o receptor β₃-adrenérgico humano (49 nmol/l x 1,5 nmol/l, respectivamente). A atividade intrínseca de Myrbetric® em relação ao isoproterenol demonstra que as respostas funcionais são muito mais fortes contra o receptor adrenérgico β3, comparado aos receptores β₁ ou β₂. Referência Advisory Committee Briefing Document Mirabegron (YM178). April Available at: ctiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. Last accessed November 2012. AR = adrenorreceptor, NA/DA = noradrenalina/dopamina Advisory Committee Briefing Document Mirabegron (YM178). Abril de Disponível em: CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. Acessado em novembro de 2012.

Expressão tecidual dos receptores Beta em humanos
Cérebro: β1 • β2 • β3 Vasos sanguíneos: β2 Pulmões: β2 Rins: β1 • β2 Pâncreas: β2 TGI: β2 • β3 Útero: β2 • β3 Músculo esquelético: β2 Adiposo: β1 • β3 Coração: β1 • β2 Fígado: β2 Vesícula biliar: β3 97% do total de receptores β na bexiga são β3-AR The idea that there were two classes of adrenergic receptors (ARs), α and β, in the sympathetic autonomic nervous system was first established in 19481,2 In the late 1960s, β-ARs were further divided into two subtypes based on differences in the physiological effects of β-adrenergic stimulation with different ligands in the heart, adipose, and lung tissues3 As early as the 1970s, a third type of β-AR (non-β1 or -β2), had been proposed as the primary β-AR in the human bladder4 It had been known since the end of the 19th century that the bladder was innervated by both parasympathetic and sympathetic branches of the autonomic nervous system5 In the late 1980s, the β3-AR was identified and first confirmed in adipose tissue, where, in animal models, it was shown to play a role in lipolysis and thermoregulation6 The functional role of β3-AR in the human bladder was confirmed 20 years later7,8 References Tanaka Y et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 2005; 32(7): 503–14 Ahlquist RP. Am J Physiol 1948; 153: 586–600; Lands AM et al. Nature 1967; 214: 597–8 Nergårdh A et al. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1977; 40: 14–21 De Groat WC, Saum WR. J Physiol 1972; 220: 297–314 Emorine LJ et al. Science 1989; 245: 1118–21 Fujimura T et al. J Urol 1999; 161: 680–5 Yamaguchi O. Urology 2002; 59(5 Suppl 1): 25–9 Westfall TC, Westfall DP. In: Brunton LL et al (Eds). Goodman’s and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed). New York, NY: Hill-McGraw, 2006 Berkowitz DE et al. Eur J Pharmacol 1995; 289: 223–8 Hertz L et al. Neurochem Int 2010; 57: 411–20 Rodriguez M et al. Brain Res Mol Brain Res 1995; 29: 369–75 Roberts SJ et al. Br J Pharmacol 1997; 120: 1527–35 Stiles GL et al. J Biol Chem 1983; 258: 8443–9 Wuest M et al. J Pharmacol Exp Ther 2009; 328: 213–22 Anthony A et al. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 519–25 Igawa Y et al. Br J Pharmacol 1999; 126: 819–25 Gauthier C et al. J Clin Invest 1996; 98: 556–62 Krief S et al. J Clin Invest 1993; 91: 344–9 Dennedy MC et al. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 641–7 1. Yamaguchi O Urology 59(5 Suppl 1): 25–9 2. Krief et al J Clin Invest 91: Daly and McGrath 2011 Trends Pharmacol Sci 32(4):

Receptores muscarínicos
Myrbetric® promove o armazenamento da urina por meio de um potente e seletivo agonismo do β3-AR Armazenamento Esvaziamento A ativação do β3-AR pela mirabegrona relaxa o detrusor evando a aumento da capacidade vesical e do intervalo entre as micções1,4 A mirabegrona não afeta o esvaziamento (mediado pela acetilcolina): pode reduzir o risco de retenção urinária aguda, comparada aos antimuscarínicos1,2,5 Acetilcolina Noradrenalina A mirabegrona é um potente agonista total do β3-AR1-3 Referências MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: < Takasu T et al. J Pharmacol Exp Ther 2007; 321: 642–7 Food and Drug Administration. Advisory Committee Briefing Document: Mirabegron (YM178) for the Treatment of Overactive Bladder, April 2012 Barkin J, Folia C. Can J Urol 2012; 19(Suppl 1): 49–53 Tyagi P et al. Expert Opin Drug Saf 2011; 10: 287–94 Myrbetric® β3-AR Receptores muscarínicos

Myrbetric®: indicação e administração
Dose recomendada: 50 mg uma vez ao dia, com ou sem alimentos. A dose de 25 mg é reservada a populações especiais. Ajustes de dose para 25 mg são necessários para pacientes com insuficiência renal grave ou com insuficiência hepática moderada. Indicação Tratamento sintomático da urgência miccional, do aumento da frequência de micções e/ou da incontinência de urgência que podem ocorrer em pacientes adultos com síndrome da BH Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus excipientes. Ajustes de dose para 25 mg são necessários para pacientes com insuficiência renal grave ou com insuficiência hepática moderada. Myrbetric® não é recomendado a pacientes com: Doença renal terminal com necessidade de hemodiálise, insuficiência hepática grave ou hipertensão grave não controlada (PAS ≥ 180 mm Hg e/ou PAD ≥ 110 mm Hg). Não é necessário ajustar a dose quando Myrbetric® é combinado a inibidores de CYP3A e/ou glicoproteína P, exceto em pacientes com insuficiência renal leve a moderada ou insuficiência hepática leve que estejam recebendo concomitantemente inibidores fortes de CYP3A. Não é necessário ajustar a dose de Myrbetric® quando administrado com doses terapêuticas de rifampicina ou outros indutores de CYP3A ou glicoproteína P. Recomenda-se cautela se Myrbetric® for coadministrado com fármacos com índice terapêutico estreito que sejam metabolizados pela isoenzima CYP2D6 (como a tioridazina, os antiarrítmicos tipo 1C e os antidepressivos tricíclicos). Recomenda-se cautela também na coadministração com substratos de CYP2D6 que tenham a sua dose titulada individualmente. Na combinação de Myrbetric® e digoxina, deve-se prescrever a dose mais baixa de digoxina, e os níveis séricos devem ser monitorados para titulação da dose. A possível inibição da glicoproteína P deve ser considerada quando Myrbetric® é combinado a substratos sensíveis (como a dabigatrana). Não se observaram interações clinicamente relevantes quando Myrbetric® foi coadministrado com doses terapêuticas de solifenacina, tansulosina, varfarina, metformina ou com um contraceptivo oral combinado (etinilestradiol e levonorgestrel). Referência 1. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: < Sumário das Características do Produto Myrbetric™. 1. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: <

Myrbetric® (mirabegrona) Programa de estudos clínicos de fase 3
Esta seção focaliza o programa de desenvolvimento clínico de fase 3 do Myrbetric®. Ela inclui uma visão geral dos estudos de eficácia de 12 semanas, que apresentam desenhos similares, e o estudo de segurança de longo prazo conduzido em 52 semanas.

Programa de estudos clínicos de Myrbetric®
Europa, EUA, Canadá e Austrália Japão Estudos de fase 2 Prova de conceito (008; BLOSSOM) Definição de dose (044; DRAGON) Urodinâmica (060) Todos os estudos Definição de dose (045) Eficácia e segurança em 12 sem. (048) Estudo de longo prazo 52 sem. (051) Estudos de fase 3 Eficácia e segurança em 12 sem. (046) Eficácia e segurança em 12 sem. (047) Eficácia e segurança em 12 sem. (074) Segurança em longo prazo 52 sem. (049) Myrbetric® está disponível para o tratamento da BH no Japão desde setembro de 2011 e foi aprovado pelas autoridades regulatórias dos EUA em julho de 2012. O programa japonês de estudos clínicos sobre o Myrbetric® inclui um estudo de definição de dose, um estudo de eficácia e segurança de 12 semanas e um estudo de segurança em longo prazo de 52 semanas. O plano de estudos clínicos na Europa, EUA, Canadá e Austrália inclui três estudos de fase 2 e quatro estudos de fase 3. Entre os estudos de fase 3, houve três estudos de segurança e eficácia de 12 semanas e um estudo de segurança em longo prazo de 52 semanas.

Exposição ao Myrbetric®: Sumário da experiência clínica
41 estudos clínicos com participantes 29 estudos de fase 1: voluntários, dos quais receberam mirabegrona 12 estudos de fase 2/3: 8.752 pacientes (BH, LUTS), dos quais receberam mirabegrona Pacientes com BH em fase 2/3: 8.433 pacientes*, dos quais 5.648 receberam mirabegrona Myrbetric® foi avaliado em 41 estudos clínicos, envolvendo mais de indivíduos. A maioria deles participou dos estudos clínicos de fase 2 e 3. Até o momento, pacientes com BH receberam mirabegrona como parte do programa de desenvolvimento clínico de fase 2 e 3. *622 pacientes com BH receberam mirabegrona por ≥1 ano

Desenho na Fase 3 Estudos 046, 047 e 074
Etapa de preparação com placebo Tratamento duplo-cego Seguimento Estudo 046 (Europa e Austrália)1 Mirabegrona 50 mg (n = 493) Mirabegrona 100 mg (n = 496)* Triagem Randomização Final do estudo Tolterodina ER 4 mg (n = 495) Final do tratamento Placebo (n = 494) Estudo 047 (EUA e Canadá)2 Mirabegrona 50 mg (n = 442) Mirabegrona 100 mg (n = 433)* Placebo (n = 453) Estudo 074 (Europa/EUA e Canadá)3 Este slide sumariza os desenhos dos três estudos sobre a eficácia de Myrbetric®.1– 3 Os desenhos básicos dos estudos foram similares e todos incluíram um período de preparação de duas semanas com placebo, mais uma fase de tratamento duplo-cego de 12 semanas. Os períodos de seguimento variaram de 2 semanas no estudo 074 a 4 semanas nos estudos 046 e 047. As diferenças mais notáveis foram que o estudo 046 incluiu um braço de comparador ativo (tolterodina ER 4 mg) e o estudo 074 incluiu uma dose mais baixa de Myrbetric®, de 25 mg. Referências Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. Nitti V, et al. J Urol pii: S (12) van Kerrebroeck P, et al. 42nd Annual Meeting of the ICS, October Poster 359. Mirabegrona 25 mg (n = 433) Mirabegrona 50 mg (n = 440) Placebo (n = 433) 2 SEMANAS 12 SEMANAS 2–4 SEMANAS* *Mirabegrona 100 mg não é uma dose aprovada *A duração do seguimento foi de 2 semanas no estudo 074 e 30 dias nos estudos 046 e 047 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283– Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4): Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):

Desfecho primário e principais desfechos secundários: Fase 3 (Europa, Austrália, EUA e Canadá)
Desfechos coprimários de eficácia Alteração, entre o início do estudo e a visita final (final do tratamento), do número médio de Episódios de incontinência/24h* Micções/24h* Principais desfechos secundários de eficácia Alteração entre a avaliação inicial e da visita final (final do tratamento), do volume médio eliminado por micção Alteração entre o valor inicial e após 4 semanas no nº médio de Episódios de incontinência/24h* Micções/24h* Os desfechos coprimários de eficácia foram os mesmos nos três estudos de fase 3 e basearam-se em um diário de três dias. Foram eles as alterações entre os valores iniciais e do final do tratamento no número de: Episódios de incontinência por 24 horas. Micções por 24 horas. As alterações nos desfechos coprimários após 4 semanas, em relação aos valores iniciais, também foram avaliadas como variáveis secundárias de eficácia. As alterações, entre os valores iniciais e do final do tratamento, no volume médio eliminado por micção foram avaliadas como outra importante variável secundária de eficácia. Referências Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. Nitti V, et al. J Urol pii: S (12) van Kerrebroeck P, et al. 42nd Annual Meeting of the ICS, October Poster 359. *Baseado em diários de 3 dias. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283– Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4): Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2);

Outros Desfechos Secundários Desfechos Relacionados à Saúde
Outros desfechos secundários – estudos de fase 31-3 (Europa, Austrália, EUA e Canadá) Outros Desfechos Secundários de Eficácia Alteração média em relação ao valor inicial: Número de episódios de incontinência de urgência/24h Número de episódios de urgência (PPIUS graus 3 e/ou 4)/24h Nível de urgência Número de episódios de noctúria/24h Desfechos Relacionados à Saúde Alteração em relação ao valor inicial: Número médio de fraldas usadas/24h Escores de incômodo de sintomas e qualidade de vida relacionada à saúde, avaliados pelo questionário OAB-q Escores nas escalas EQ-5D, WPAI, PPBC e TS-VAS Diversas outras variáveis foram avaliadas como parte do programa de estudos clínicos de fase 3 do Myrbetric®.1–3 Foram variáveis secundárias adicionais de eficácia avaliadas durante os estudos a alteração, em relação aos valores iniciais, no número médio de episódios de urgência (PPIUS graus 3 e/ou 4), incontinência de urgência e noctúria por 24 horas, e o nível de urgência. Além disso, variáveis relacionadas a desfechos de saúde também foram avaliadas, inclusive o uso de fraldas, o incômodo dos sintomas, os escores nas escalas EQ-50, WPAI, PPBC e a satisfação com o tratamento (em uma escala analógica visual). Referências Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. Nitti V, et al. J Urol pii: S (12) van Kerrebroeck P, et al. 42nd Annual Meeting of the ICS, October Poster 359. OAB-q = questionário de bexiga hiperativa; EQ-5D = questionário EuroQol-5D; WPAI = Índice de Produtividade no Trabalho e Atividade; PPIUS = Escala de Intensidade da Urgência na Percepção do Paciente; PPBC = Condição da Bexiga na Percepção do Paciente; TS-VAS = Escala Analógica Visual de Satisfação com o Tratamento. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283– Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4): Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):

Resultados de eficácia e segurança
36 Resultados de eficácia e segurança

Dados demográficos e características iniciais Pacientes dos estudos de fase 3 046, 047 e 074 (SAF)
Sexo [n (%)] Masculino 549 (28,0%) 341 (25,7%) 408 (31,2%) Feminino 1429 (72,0%) 987 (74,3%) 897 (68,7%) Idade (anos) Média (DP) 59,1 (12,57) 60,1 (13,57) 59,0 (12,97) Grupo etário 1 (anos) [n (%)] ≥ 65 734 (37,1%) 528 (39,8%) 482 (36,9%) Grupo etário 2 (anos) [n (%)] ≥ 75 173 (8,7%) 201 (15,1%) 124 (9,9%) Raça [n (%)] Brancos 1960 (99,1%) 1167 (87,9%) 1183 (90,7%) Negros ou afro-americanos 7 (0,4%) 116 (8,7%) 100 (7,7%) Asiáticos 6 (0,3%) 26 (2,0%) 17 (1,3%) Outros 5 (0,3%) 19 (1,4%) 5 (0,4%) IMC (kg/m2) 27,8 (4,93) 30,2 (7,01) 29,5 (6,45) Os dados demográficos e as características iniciais dos pacientes foram similares nos três estudos de fase 3, em todos os grupos de tratamento e placebo.1–3 A proporção de pacientes do sexo masculino incluídos nos estudos sobre o Myrbetric® foi maior que a de estudos prévios sobre fármacos antimuscarínicos. Referências Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. Nitti V, et al. J Urol pii: S (12) van Kerrebroeck P, et al. 42nd Annual Meeting of the ICS, October Poster 359. População da análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283– Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4): Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2); Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file (MIR/13/0003/EU).

Histórico de BH e características iniciais: Estudos de fase 3 046, 047 e 074 (FAS)
Estudo (n = 1.906) Estudo (n = 1.270) Estudo 0743,4 (n = 1.251) Tipo de BH [n (%)] Incontinência de urgência 756 (39,7%) 377 (29,7%) 437 (34,9%) Mista 431 (22,6%) 487 (38,3%) 409 (32,7%) Frequência (micções frequentes) 719 (37,7%) 406 (32,0%) 405 (32,6%) Cirurgia prévia para BH [n (%)] 100 (5,2%) 148 (11,7%) 108 (8,6%) Tratamento farmacológico prévio para BH [n (%)] 946 (49,6) 714 (56,2%) 642 (51,3%) Motivo para descontinuação de tratamento prévio para BH [n (%)] Efeito insuficiente 633 (66,9%) 464 (65,0%) 433 (67,4%) Baixa tolerabilidade 253 (26,7%) 158 (22,1%) 164 (25,6%) Número de episódios de incontinência/24h FAS-I n = 1.165 n = 933 n = 773 Média 2,75 2,8 2,53 Número de micções/24h Média (DP) 11,60 (2,902) 11,7 (3,4) 11,61 (3,075) Volume eliminado por micção Média (ml) 158,6 157,0 162,8 O histórico de BH e as características da doença foram similares nos três estudos, embora houvesse discretas diferenças nas proporções de pacientes com BH mista e de incontinência de urgência.1–3 Aproximadamente a metade dos pacientes de todos os estudos já havia recebido previamente tratamento para a BH.1–3 Os principais motivos para a descontinuação do tratamento prévio foram o efeito insuficiente e a baixa tolerabilidade. Referências Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. Nitti V, et al. J Urol pii: S (12) van Kerrebroeck P, et al. 42nd Annual Meeting of the ICS, October Poster 359. População total para análise (FAS): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo, dos quais havia uma medida miccional registrada no diário inicial e ≥ 1 visita pós-inicial com medida miccional. FAS-I = FAS com incontinência. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283– Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4): Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2): Epub 4. Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file (MIR/12/0008/EU).

Desfechos coprimários: 046 Melhora significativa na frequência de micções
Número de micções em 24 horas (FAS) Mirabegrona Tolterodina Placebo 50 mg ER 4 mg Valor inicial (n = 480) (n = 473) (n = 475) 11,71 11,65 11,55 NS * Myrbetric® resultou em reduções estatisticamente significativas no número médio de episódios de incontinência por 24 horas em relação ao valor inicial, em relação ao placebo, no estudo 046. A tolterodina ER 4 mg também produziu reduções do número de episódios de incontinência, mas essas reduções não foram significativas em comparação com o placebo. Na visita final, a proporção de pacientes com redução ≥ 50% em relação ao valor inicial no número médio de episódios de incontinência por 24 horas, no grupo de Myrbetric® 50 mg, foi de 72,0%. Uma análise do número de episódios de incontinência = 0 na visita final do estudo mostrou uma taxa de resposta de 45,1% no grupo de Myrbetric® 50 mg. O tratamento com Myrbetric® também resultou em reduções estatisticamente significativas, em relação aos valores iniciais, no número de micções por 24 horas em comparação com o placebo no estudo 046. Mais uma vez, a tolterodina ER 4 mg produziu melhoras na frequência miccional, mas as reduções não foram estatisticamente significativas em relação ao placebo. Referência Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

Número de episódios de incontinência
Desfechos coprimários: Melhora significativa nos episódios de incontinência Mirabegrona Tolterodina Placebo 50 mg ER 4 mg Valor inicial (n = 291) (n = 293) (n = 300) 2,67 2,83 2,63 Número de episódios de incontinência em 24 horas (FAS-I) Placebo Mirabegrona 50 mg NENHUM episódio na visita final 40,5% 45,1% Redução ≥ 50% (x valor inicial) 60,1% 72,0%* NS Myrbetric® resultou em reduções estatisticamente significativas no número médio de episódios de incontinência por 24 horas em relação ao valor inicial, em relação ao placebo, no estudo 046. A tolterodina ER 4 mg também produziu reduções do número de episódios de incontinência, mas essas reduções não foram significativas em comparação com o placebo. Na visita final, a proporção de pacientes com redução ≥ 50% em relação ao valor inicial no número médio de episódios de incontinência por 24 horas, no grupo de Myrbetric® 50 mg, foi de 72,0%. Uma análise do número de episódios de incontinência = 0 na visita final do estudo mostrou uma taxa de resposta de 45,1% no grupo de Myrbetric® 50 mg. O tratamento com Myrbetric® também resultou em reduções estatisticamente significativas, em relação aos valores iniciais, no número de micções por 24 horas em comparação com o placebo no estudo 046. Mais uma vez, a tolterodina ER 4 mg produziu melhoras na frequência miccional, mas as reduções não foram estatisticamente significativas em relação ao placebo. Referência Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. * FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

Desfechos coprimários: Melhora significativa nos episódios de incontinência e micções Mirabegrona Placebo 50 mg Valor inicial (n = 325) (n = 312) 3,03 2,77 Número de episódios de incontinência em 24 horas (FAS-I) Mirabegrona Placebo 50 mg Valor inicial (n = 433) (n = 425) 11,51 11,80 * Número de micções em 24 horas (FAS) Myrbetric® resultou em reduções estatisticamente significativas, em relação aos valores iniciais, no número médio de episódios de incontinência nas 24 horas e no número médio de micções nas 24 horas, em comparação com o placebo, no estudo 047. Referência Nitti V, et al. J Urol pii: S (12) * FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. 1. Adaptado de Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4): Sumário das Características do Produto Myrbetric™. Disponível em: Acessado em fevereiro de 2013.

Desfechos coprimários: Melhora significativa nos episódios de incontinência e micções Mirabegrona Mirabegrona Placebo 25 mg 50 mg Valor inicial (n = 262) (n = 254) (n = 257) 2,43 2,65 2,51 Número de episódios de incontinência em 24 horas (FAS-I) Mirabegrona Mirabegrona Placebo 25 mg 50 mg Valor inicial (n = 415) (n = 410) (n = 426) 11,48 11,68 11,66 * * Número de micções em 24 horas (FAS) No estudo 074, Myrbetric® produziu melhoras estatisticamente significativas em relação aos valores iniciais no número médio de episódios de incontinência por 24 horas, em relação ao placebo, mesmo na dose mais baixa. As duas doses de Myrbetric® também reduziram a frequência de micções em relação aos valores iniciais, comparadas ao placebo. Referência van Kerrebroeck P, et al. 42nd Annual Meeting of the ICS, October Poster 359. * * FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):

Desfechos coprimários: 046 Alteração média nos episódios de incontinência por visita
Alteração media no número médio de episódios de incontinência/24 h, em relação aos valores iniciais * NS * * NS * Depois de 4 semanas, o uso de Myrbetric® resultou em reduções estatisticamente significativas em relação aos valores iniciais no número médio de episódios de incontinência por 24 horas, em comparação com o placebo, que se mantiveram até o final do tratamento. A tolterodina ER 4 mg também produziu reduções no número de episódios de incontinência, mas essas reduções não foram estatisticamente significativas em comparação com o placebo. Referência Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. FAS = População total para análise. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

Desfechos coprimários: 046 Alteração média na frequência de micções por visita
Alteração media no número médio de micções/24 h, em relação aos valores iniciais * * NS NS * * Depois de 4 semanas, Myrbetric® resultou em reduções estatisticamente significativas em relação ao valor inicial no número médio de micções em 24 horas, em comparação com o placebo, que se mantiveram até o final do tratamento. A tolterodina ER 4 mg também produziu reduções do número de episódios de incontinência, mas essas reduções não foram estatisticamente significativas em relação ao placebo além da quarta semana. Referências Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. FAS = População total para análise. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

Principais desfechos secundários de eficácia: 046 Melhoras significativas do volume eliminado por micção Alteração média no volume eliminado por micção (ml) entre o início do estudo e a visita final * * Inicial 156,7 161,1 158,6 Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg (n = 480) (n = 472) (n = 475) O volume eliminado por micção foi uma das principais variáveis secundárias de eficácia avaliadas nos três estudos de fase 3. Myrbetric® aumentou significativamente o volume médio eliminado, em comparação com o placebo, no estudo 046.1 A tolterodina ER 4 mg também produziu melhoras significativas em relação ao placebo. Referência Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: < FAS = População total para análise. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. †Significativamente superior em comparação sem placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. 1. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283– Sumário das Características do Produto Myrbetric®.

Principais desfechos secundários de eficácia: 046 Melhoras significativas nos episódios de incontinência de urgência Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg (n = 283) (n = 286) (n = 289) Valor inicial 2,43 2,52 2,37 *p = 0,003 p = NS Alteração média no número médio de episódios de incontinência em 24 h, em relação aos valores iniciais O uso de Myrbetric® resultou em redução estatisticamente significativa em relação aos valores iniciais no número médio de episódios de incontinência de urgência por 24 horas, em comparação com o placebo. As reduções observadas com a tolterodina ER 4 mg não foram estatisticamente significativas em comparação com o placebo. Referência Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. FAS-I = População de pacientes com incontinência. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Sumário das Características do Produto Myrbetric™. Disponível em: Acessado em fevereiro de 2013.

Melhoras da Qualidade de Vida (QV)

A mirabegrona melhorou significativamente o incômodo dos sintomas (OAB-q) em cada visita: 046
Alteração media no incômodo dos sintomas, entre a avaliação inicial e a visita final Melhora * * * * * * * * O incômodo dos sintomas foi avaliado no início do estudo e nas semanas 4, 8 e 12. No estudo 046, o tratamento com Myrbetric® produziu melhoras estatisticamente significativas no incômodo dos sintomas, em relação ao placebo, em todos os momentos avaliados.1 A tolterodina ER 4 mg também produziu melhoras significativas no incômodo dos sintomas, em relação ao placebo. Referência Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. FAS = População total para análise. OAB-q = Questionário de Bexiga Hiperativa. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. 1. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

A mirabegrona melhorou significativamente os escores totais de QVRS na visita final: 046
Alteração media no escore de QVRS, entre a avaliação inicial e a visita final * Melhora * Questionários de qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) foram incluídos nos estudos de fase 3. Myrbetric® 50 mg proporcionou melhoras estatisticamente significativas em todos os questionários de QVRS, em comparação com o placebo, ao final do tratamento do estudo 046.1 As diferenças entre a tolterodina ER 4 mg e o placebo não foram estatisticamente significativas. Referência Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: < Os dados indicam as médias dos mínimos quadrados ajustados em relação ao valor inicial, ao gênero e à região geográfica;; QVRS = qualidade de vida relacionada à saúde; OAB-q = Questionário de Bexiga Hiperativa; FAS = população total para análise. *Melhora estatisticamente significativa x placebo, nível α = 0,05. †Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05. Astellas Pharma

Eventos adversos surgidos no tratamento comuns (≥ 2% em pelo menos um dos grupos): 046
Eventos adversos, n (%) Placebo (n = 494) Tolterodina ER 4 mg (n = 495) Mirabegrona 50 mg (n = 493) Hipertensão 38 (7,7) 40 (8,1) 29 (5,9) Cefaleia 14 (2,8) 18 (3,6) 18 (3,7) Boca seca 13 (2,6) 50 (10,1) Nasofaringite 8 (1,6) Gripe 7 (1,4) 11 (2,2) Infecção do trato urinário 10 (2,0) Constipação Os dados referem-se à população de segurança. Os eventos adversos, definidos de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA, versão 9.1), foram reportados depois da primeira dose e não mais de 30 dias após a última dose de tratamento duplo-cego do estudo. Pacientes com um ou mais eventos adversos dentro de um termo do MedDRA foram contados apenas uma vez naquele termo. Em geral, o tipo e a frequência de eventos adversos surgidos durante o tratamento foram similares nos três estudos de fase 3 sobre o Myrbetric®. No estudo 046, níveis similares de eventos adversos foram reportados nos grupos de Myrbetric® e de placebo.1 Particularmente, a incidência de boca seca, um evento adverso frequentemente reportado no tratamento antimuscarínico, foi baixa no tratamento com Myrbetric®.1 Por outro lado, a incidência de boca seca foi três vezes mais frequente com tolterodina ER 4 mg, em comparação com o placebo e com o Myrbetric®. Referência 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. Dados de mirabegrona 100 mg não apresentados. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

Análise Agrupada Pré-Especificada (Estudos de Fase 3)

Análise pré-especificada por tratamento prévio para BH Dados agrupados do ISE (046/047/074): episódios de incontinência Com medicação prévia para BH Sem medicação prévia para BH Valor inicial 2,93 2,98 2,44 2,33 entre o início do estudo e a visita final Alteração media nos episódios de incontinência em 24 h, n = 518 n = 506 n = 360 n = 356 -0,57 (IC? -0,81 a -0,33) -0,15 (IC: -0,44 a 0,14) Uma análise agrupada pré-especificada dos três estudos randomizados de fase 3 sobre o Myrbetric® foi conduzida em pacientes com e sem exposição prévia a um tratamento antimuscarínico. O tratamento com Myrbetric® demonstrou melhoras nos episódios de incontinência, em comparação com o placebo. Referência Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 34. FAS = População total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência. ISE = Sumário Integrado de Efetividade. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 34.

Análise pré-especificada por tratamento prévio para BH Dados agrupados do ISE (046/047/074): frequência miccional Com medicação prévia para BH Sem medicação prévia para BH Valor inicial 11,53 11,78 11,62 11,61 entre o início do estudo e a visita final Alteração media no número de micções em 24 h, n = 704 n = 688 n = 624 n = 636 -0,74 (IC: -1,01 a -0,47) -0,33 (IC: -0,62 a 0,05) Uma análise agrupada pré-especificada dos três estudos randomizados de fase 3 sobre o Myrbetric® foi conduzida em pacientes com e sem exposição prévia a um tratamento antimuscarínico. O tratamento com Myrbetric® demonstrou melhoras na frequência de micções, em comparação com o placebo. Referência Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 34. FAS = População total para análise. ISE = Sumário Integrado de Efetividade. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 34.

Análise Post Hoc (Estudo 046)

Análise post-hoc de subgrupo (046): tratamento prévio para BH descontinuado por falta de eficácia: incontinência Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg Valor inicial 3,15 3,50 2,63 (n = 112) (n = 105) (n = 102) entre o início do estudo e a visita final Alteração media nos episódios de incontinência em 24 h, -0,06 (IC: -0,63 a 0,50) -0,76 (IC: -1,32 a -0.19) Uma análise post-hoc do estudo 046 foi conduzida para avaliar a eficácia de Myrbetric® em pacientes que descontinuaram um tratamento prévio para a BH em decorrência de eficácia insuficiente. O tratamento com Myrbetric® demonstrou melhoras nos episódios de incontinência em comparação com o placebo. As melhoras observadas com o uso de tolterodina ER 4 mg foram similares às do placebo. Referência Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: < FAS = População total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência. 1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351. 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric™.

entre o início do estudo e a visita final Alteração media no número
Análise post-hoc de subgrupo (046): tratamento prévio para BH descontinuado por falta de eficácia: micções Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg Valor inicial 11,89 11,49 11,99 (n = 159) (n = 160) (n = 155) entre o início do estudo e a visita final Alteração media no número de micções em 24 h, -0,08 (IC: -0,64 a 0,47) -0,59 (IC: -1,15 a -0.04) Uma análise post-hoc do estudo 046 foi conduzida para avaliar a eficácia de Myrbetric® em pacientes que descontinuaram um tratamento prévio para a BH em decorrência de eficácia insuficiente. O tratamento com Myrbetric® demonstrou melhoras na frequência de micções em comparação com o placebo. As melhoras observadas com o uso de tolterodina ER 4 mg foram similares às do placebo. Referência Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351. FAS = População total para análise. 1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351. 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric™.

Conclusões dos estudos de fase 3 de 12 semanas
A mirabegrona demonstrou em 12 semanas eficácia superior à do placebo nos principais sintomas de BH A mirabegrona é um tratamento efetivo para a BH (em pacientes virgens de tratamento antimuscarínico e naqueles que descontinuaram um tratamento prévio) A mirabegrona é efetiva em pacientes que descontinuaram um tratamento antimuscarínico prévio por falta de eficácia A tolterodina ER 4 mg demonstrou resposta similar à do placebo A mirabegrona é bem tolerada em pacientes com BH As taxas de boca seca foram similares às do placebo e acentuadamente mais baixas que as da tolterodina ER 4 mg Os resultados dos estudos clínicos de fase 3 com duração de 12 semanas mostram que Myrbetric®: Melhora importantes sintomas da BH em comparação com o placebo e é bem tolerado. A taxa de ocorrência de boca seca é mais baixa que a da tolterodina ER 4 mg. Funciona em pacientes com BH virgens de tratamento e naqueles que descontinuaram um tratamento prévio. É efetivo em pacientes que descontinuaram o seu tratamento prévio para a BH por eficácia insuficiente, em comparação com o placebo e a tolterodina ER 4 mg.

Segurança em longo prazo (estudo 049)

Estudo de segurança em longo prazo (Europa e AN): Objetivos
Objetivo primário Avaliar a segurança e a tolerabilidade do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 mg e 100 mg 1x/d em pacientes com sintomas de BH Objetivos secundários Avaliar a eficácia do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 e 100 mg Comparar a segurança e a eficácia da mirabegrona em longo prazo à tolterodina ER 4 mg* O objetivo primário do estudo 074 foi avaliar a segurança e a tolerabilidade do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 e 100 mg uma vez ao dia em pacientes com BH. Foram objetivos secundários a avaliação da eficácia do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 e 100 mg e a comparação da segurança e eficácia da mirabegrona em longo prazo à tolterodina ER 4 mg. Referência Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): AN = América do Norte (Estados Unidos e Canadá); 1x/d = uma vez ao dia. *Não foram realizadas análises estatísticas formais para comparar a eficácia da tolterodina ER à da mirabegrona. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):

Estudo de segurança em longo prazo (Europa, Estados Unidos, Canadá)
Preparação com placebo Tratamento duplo-cego Mirabegrona 50 mg (n = 812) Mirabegrona 100 mg (n = 820)* Triagem Randomização Final do tratamento Tolterodina ER 4mg (n = 812) O estudo de segurança em longo prazo incluiu pacientes que participaram dos estudos de eficácia em 12 semanas e optaram por continuar o tratamento com Myrbetric® (50 ou 100 mg) ou tolterodina ER 4 mg por 52 semanas. Embora a segurança fosse o foco primário do estudo, avaliaram-se também desfechos de eficácia. Referência Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): 2 SEMANAS 52 SEMANAS *Os resultados referentes à mirabegrona 100 mg não serão apresentados, pois essa não é uma dose aprovada. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):

Dados demográficos e características da BH similares
Variável Tolterodina ER 4 mg (n = 812) Mirabegrona 50 mg (n = 812) Masculino 212 (26,1%) 210 (25,9%) Feminino 600 (73,9%) 602 (74,1%) Brancos 780 (96,1%) 778 (95,8%) Idade (média) 59,6 59,2 < 65 anos 509 (62,7%) 523 (64,4%) < 75 anos 729 (89,8%) 737 (90,8%) Tipo de incontinência Incontinência de urgência 317 (39,0%) 296 (36,5%) Incontinência mista (estresse/urgência) 210 (25,9%) 232 (28,6%) Aumento da frequência miccional 285 (35,1%) 284 (35,0%) Usaram tratamento prévio para BH, n (%) 447 (55,0%) 446 (54,9%) Duração média da BH (meses) 83,8 87,4 Os dados demográficos e as características da BH foram similares entre os grupos do estudo de segurança em longo prazo (049). Como se observou nos estudos de fase 3, a proporção de pacientes do sexo masculino foi maior do que a de estudos com outros fármacos para a BH. Aproximadamente a metade de todos os pacientes já havia recebido previamente algum tratamento medicamentoso para a BH. Referência Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):

Visão geral dos EAs surgidos no tratamento
Tolterodina ER 4 mg (n = 812) n (%) Mirabegrona 50 mg (n = 812) n (%) Eventos adversos (EAs) 508 (62,6%) 485 (59,7%) EAs relacionados ao tratamento 224 (27,6%) 213 (26,2%) EAs por gravidade† Leves 251 (30,9%) 222 (27,3%) Moderados 218 (26,8%) 212 (26,1%) Graves 39 (4,8%) 51 (6,3%) Óbitos‡ 2 (0,2%) EAs sérios 44 (5,4%) 42 (5,2%) EAs sérios relacionados ao tratamento 5 (0,6%) 10 (1,2%) EAs que levaram à descontinuação do tratamento do estudo 46 (5,7%) 48 (5,9%) EAs relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação 31 (3,8%) 35 (4,3%) A frequência e a gravidade dos eventos adversos surgidos no tratamento foram similares entre os grupos de Myrbetric® e tolterodina ER 4 mg. A taxa de descontinuações motivadas pelo fármaco do estudo também foram similares entre os dois tratamentos. Referência Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: < População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. † O número de pacientes representa a gravidade máxima (dados faltantes foram classificados como de gravidade máxima). Pacientes com 1 ou mais eventos adversos de um termo do MedDRA foram contados apenas uma vez naquele termo. ‡ Houve um óbito adicional (não ocorrido durante o tratamento) em 1 paciente do grupo de Myrbetric® 50 mg. 1. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):

EAs surgidos no tratamento comuns (≥ 2% em pelo menos um dos grupos)
Evento adverso Tolterodina ER 4 mg (n = 812) n (%) Mirabegrona 50 mg Hipertensão 78 (9,6%) 75 (9,2%) Infecção do trato urinário 52 (6,4%) 48 (5,9%) Cefaleia 20 (2,5%) 33 (4,1%) Nasofaringite 25 (3,1%) 32 (3,9%) Dor lombar 13 (1,6%) 23 (2,8%) Constipação 22 (2,7%) Boca seca 70 (8,6%) Sinusite 12 (1,5%) Tontura 21 (2,6%) Gripe 28 (3,4%) Cistite 19 (2,3%) 17 (2,1%) Artralgia 16 (2,0%) Diarreia 15 (1,8%) Taquicardia 8 (1,0%) O perfil de segurança do Myrbetric® no estudo 049 foi coerente com o que havia sido observado nos três estudos de eficácia de fase 3 com 12 semanas. As taxas de eventos adversos foram similares entre os grupos de Myrbetric® e tolterodina ER 4 mg. Os eventos adversos mais frequentemente reportados foram a hipertensão, a infecção do trato urinário, a cefaleia e a nasofaringite. A taxa de ocorrência de boca seca no grupo de tolterodina ER 4 mg foi três vezes mais alta que a do grupo de Myrbetric®. Referência Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. EAs = evento adversos. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):

Eventos adversos de interesse
Categoria Tolterodina ER 4 mg (n = 812) Mirabegrona 50 mg Prolongamento do intervalo QTc 3 (0,4%) Hipertensão 86 (10,6%) 89 (11,0%) Arritmia cardíaca 49 (6,0%) 32 (3,9%) Retenção urinária* 1 (0,1%) Retenção urinária aguda Hipersensibilidade 42 (5,2%) 45 (5,5%) Síncope/convulsão Hepatotoxicidade 15 (1,8%) 17 (2,1%) No estudo 049, os eventos adversos de interesse especial foram similares e pouco frequentes em todos os grupos de tratamento. Os casos de arritmia cardíaca foram mais frequentes no grupo de tolterodina ER 4 mg do que no grupo de Myrbetric®. Não houve prolongamento do intervalo QTc com Myrbetric®, em comparação com a tolterodina ER 4 mg. Referência Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): *O termo preferencial inclui o termo de nível inferior de retenção urinária aguda. População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):

em relação ao valor inicial em relação ao valor inicial
Alterações da frequência cardíaca (diário do paciente) entre o início do estudo e o final do tratamento Manhã Mirabegrona 50 mg (n = 812) Tolterodina ER 4 mg (n = 812) Tarde Mirabegrona 50 mg (n = 812) Tolterodina ER 4 mg (n = 812) No estudo 049, não houve alterações consistentes clinicamente significativas dos sinais vitais ou do ECG no tratamento com Myrbetric®. Não se observou prolongamento do intervalo QTc, em comparação com a tolterodina ER 4 mg. Em 12 meses, houve um pequeno aumento da frequência cardíaca matinal nos dois grupos de tratamento. Os aumentos foram similares com Myrbetric® 100 mg e tolterodina ER 4 mg, mas menores com Myrbetric® 50 mg. Referência Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): -4 Redução em relação ao valor inicial -3 -2 -1 Sem alteração 1 2 4 Aumento em relação ao valor inicial 3 BATIMENTOS POR MINUTO As barras horizontais representam os IC-95% da média ajustada. Modelo de ANCOVA (análise de covariância) com o grupo de tratamento, o gênero, o histórico prévio de estudos e a região geográfica expandida como fatores fixos e o valor inicial como covariável. Adaptado de Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):

Desfechos de eficácia (52 semanas) Melhoras dos episódios de incontinência e micções
Baseado em medidas repetidas (população FAS-I) dos episódios de incontinência em 24 horas Baseado em medidas repetidas (população FAS) das micções em 24 horas No estudo 049, Myrbetric® melhorou os números médios de episódios de incontinência e de micções em 24 horas (desfechos coprimários dos estudos 046, 047 e 074), em comparação com a tolterodina ER 4 mg. Os benefícios do tratamento foram obtidos a partir da quarta semana, com melhoras subsequentes que se mantiveram ao longo de um ano. Referência Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): FAS = população total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência. Adaptado de Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):

Conclusão do estudo de segurança em longo prazo
O estudo 049 reforça a segurança e a tolerabilidade em longo prazo da mirabegrona no tratamento da BH. A mirabegrona foi bem tolerada ao longo de um período de 12 meses. A incidência de boca seca, efeito colateral mais comum e incômodo no uso de antimuscarínicos, foi três vezes mais alta com tolterodina ER 4 mg do que com mirabegrona. A mirabegrona demonstrou melhora dos principais sintomas da BH (incontinência e frequência da micções), em relação aos valores iniciais, que se manteve ao longo de um período de 12 meses. Os resultados do estudo 049 são coerentes com os achados dos estudos de 12 semanas e reforçam a segurança em longo prazo do uso de Myrbetric® em pacientes com BH. A incidência de boca seca foi três vezes mais alta com tolterodina ER 4 mg do que com Myrbetric®. As melhoras nos principais sintomas de BH se mantiveram por um ano e foram similares àquelas obtidas com tolterodina ER 4 mg.

Programa de estudos clínicos do Myrbetric® Conclusões de eficácia e segurança
O programa global de estudos clínicos fornecem dados robustos que apontam a eficácia e a segurança de mirabegrona no tratamento da BH Eficácia estabelecida por meio de desfechos subjetivos e objetivos Efeito estabelecido em múltiplos estudos Eficácia evidente em pacientes virgens de tratamento com antimuscarínicos e em pacientes que descontinuaram um tratamento anterior com antimuscarínico para a BH Segurança e tolerabilidade estabelecidas em estudos de curto e longo prazo No conjunto, os dados do plano global de estudos clínicos de Myrbetric® reforçam a sua eficácia e segurança como tratamento para a BH. Tanto nos estudos de curto prazo (046, 047 e 074) como de longo prazo (049). Em pacientes virgens de tratamento com antimuscarínicos e naqueles que descontinuaram um tratamento prévio para a BH por falta de eficácia.

Myrbetric® pode responder a uma necessidade não atendida?
Myrbetric® tem o potencial para Proporcionar o equilíbrio ideal entre eficácia e tolerabilidade Melhorar a persistência no tratamento da BH, que atualmente é baixa Em resumo, Myrbetric® é uma nova opção de tratamento para a BH que possui um mecanismo de ação distinto de outras medicações orais para esse fim. Myrbetric® poderia responder a uma necessidade não atendida no tratamento da BH, ao restaurar o equilíbrio entre efeitos colaterais e controle dos sintomas, melhorando assim a persistência no tratamento da BH.

Informações para Prescrição de Myrbetric®
INDICAÇÕES: MYRBETRIC é um agonista dos receptores adrenérgicos do tipo beta-3 indicado para o tratamento sintomático da urgência miccional, aumento da frequência de micções e incontinência de urgência em adultos com síndrome da bexiga hiperativa (BH). CONTRAINDICAÇÕES: Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a quaisquer dos excipientes. Este medicamento é contraindicado para uso por crianças ou adolescentes. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Comprometimento renal: Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com insuficiência renal grave, recomenda-se redução da dose de 25 mg nessa população. Mirabegrona não é recomendada para uso em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15‑29 mL/min/1,73 m2) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP3A. Comprometimento hepático: Mirabegrona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. O uso de mirabegrona não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child- Pugh B) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP3A. Hipertensão e aumento da pressão arterial: Mirabegrona não foi avaliada em pacientes hipertensos graves não controlados (pressão arterial sistólica ≥ 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com hipertensão de estágio 2 (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg). O monitoramento da pressão arterial deve ocorrer periodicamente, especialmente em pacientes hipertensos. Nos estudos clínicos de Fase 3, a mirabegrona 50 mg levou a um aumento médio da pressão arterial de 0,4 a 0,6 mmHg sem relevância clínica ou hipertensão clinicamente significante comparado ao placebo. Pacientes com prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido: Mirabegrona em doses terapêuticas não demonstrou prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante em estudos clínicos. No entanto, uma vez que pacientes com história conhecida de prolongamento do intervalo QT ou que estão fazendo uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT não foram incluídos nesses estudos, os efeitos da mirabegrona nesses pacientes são desconhecidos. Deve haver cautela ao administrar mirabegrona a esses pacientes. Pacientes com obstrução infravesical e pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para BH: A retenção urinária em pacientes com obstrução infravesical (OIV) e em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes que usam mirabegrona. Um estudo clínico de segurança controlado em pacientes com OIV não demonstrou aumento da retenção urinária em pacientes tratados com mirabegrona; no entanto, mirabegrona deve ser administrada com cautela em pacientes com OIV clinicamente significativa. Mirabegrona também deve ser administrada com cautela a pacientes que usam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH. Pacientes em uso de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6: Mirabegrona é um inibidor moderado do CYP2D6. A monitorização apropriada é recomendada e o ajuste de dose pode ser necessário para substratos do CYP2D6 com índice terapêutico estreito.

Informações para Prescrição de Myrbetric®
Angioedema: Angioedema da face, lábios, língua e/ou laringe tem sido relatado com MYRBETRIC. Em alguns casos, angioedema ocorreu após a primeira dose. Casos de angioedema foram relatados horas após a primeira dose ou após doses múltiplas. Angioedema associado a edema das vias aéreas superiores pode ser fatal. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe, deve-se descontinuar imediatamente MYRBETRIC e iniciar tratamento e/ou medidas apropriadas necessárias para assegurar a desobstrução das vias aéreas. Gravidez: O uso de mirabegrona não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos. Aleitamento: Mirabegrona não deve ser administrada durante o aleitamento. Fertilidade: O efeito de mirabegrona sobre a fertilidade humana não foi estabelecido. Efeitos sobre a habilidade para dirigir e operar máquinas: Mirabegrona tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Polimorfismo de CYP2D6: Não é necessário ajuste de dose para mirabegrona quando administrada com inibidores de CYP2D6 ou a pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2D6. Não são esperadas interações clinicamente relevantes entre mirabegrona e medicamentos que inibem, induzem ou são um substrato de uma das isozimas CYP ou transportadores, exceto para o efeito inibitório da mirabegrona sobre o metabolismo dos substratos de CYP2D6. Outras interações: Nenhuma interação clinicamente relevante foi observada quando mirabegrona foi coadministrada com doses terapêuticas de solifenacina, tansulosina, varfarina, metformina ou um medicamento contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Não se recomenda o ajuste de dose. POSOLOGIA: USO ORAL. Adultos (incluindo idosos): A dose recomendada de MYRBETRIC é de 50 mg. Comprometimento hepático e renal: Recomenda-se um ajuste da dose para 25 mg em pacientes com insuficiência renal grave (TFG mL/min/1,73 m2) ou insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B); ou insuficiência renal leve (TFG mL/min/1,73 m2) ou Moderada (TFG mL/min/1,73 m2) ou insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) que estejam recebendo concomitantemente fortes inibidores de CYP3A Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise) ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. REAÇÕES ADVERSAS: Infecção do trato urinário, taquicardia, náusea, constipação, diarreia, tontura, dor de cabeça, infecção vaginal, cistite, palpitação, fibrilação atrial, aumento da pressão arterial, dispepsia, gastrite, urticária, erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular, prurido, inchaço das articulações, prurido vulvovaginal, elevação de GGT, elevação de AST, elevação de ALT, edema palpebral, edema de lábio, vasculite leucocitoclástica, púrpura, angioedema, glaucoma, distensão abdominal, sinusite, rinite, aumento da LDH, litíase renal, dor na bexiga. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO ADULTO. Registro MS Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. DoC - Documentação Científica: MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. A fim de monitorar a segurança dos produtos Astellas, encorajamos profissionais de saúde para relatar possíveis eventos adversos que ocorram com seus pacientes, através de nosso SAC, pelo telefone

Há dados de eficácia/segurança em idosos?

Subgroup analysis from pooled phase III studies

Características demográficas
12 weeks studies 1-year study Placebo (n=1328) Mirabegron 25 mg (n=410) Mirabegron 50 mg (n=1324) Tolterodine ER 4mg (n=475) Mirabegron 50 mg (n=789) Tolterodine ER 4mg (n=791) All patients (FAS) Female 966 (72.7%) 276 (67.3%) 942 (71.1) 346 (72.8) 585 (74.1) 585 (74.0) Mean age, y (SD) 59.2 (13.2) 58.8 (12.7) 59.7 (12.6) 59.1 (12.8) 59.2 (12.5) 59.7 (12.4) Race White 1227 (92.4) 373 (91.0) 1235 (93.3) 472 (99.4) 755 (95.7) 761 (96.2) Black/ African American 80 (6.0) 31 (7.6) 61 (4.6) 2 (0.4) 22 (2.8) 18 (2.3) Asian 13 (1.0) 5 (1.2) 17 (1.3) 1 (0.2) 8 (1.0) 5 (0.6) Other 8 (0.6) 11 (0.8) 4 (0.5) 7 (0.9) BMI (kg/m2) (SD) 29.1 (6.3) 29.6 (6.3) 29.0 (6.1) 27.9 (5.0) 28.9 (6.2) 28.5 (5.6) Number of patients in subgroups ≥ 65 years 504 (38.0) 147 (35.9) 499 (37.7) 184 (38.7) 282 (35.7) 296 (37.4) ≥ 75 years 154 (11.6) 32 (7.8) 149 (11.3) 33 (6.9) 74 (9.4) 79 (10.0) All randomized patients who took at least 1 dose of double-blind study drug and who had a micturition measurement in the baseline diary and at least 1 postbaseline visit diary with a micturition measurement (Full Analysis Set [FAS]). SD= standard deviation; BMI= body mass index Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

Eficácia em idosos – incontinência e frequência
Frequência miccional Adjusted change from baseline to final visit in Mean number of incontinence episodes/24h over 12 weeks (FAS-I – Full Analysis Set – Incontinence) in all patients compared with patients over 65 and patients over 75 for mirabegron 25mg (light yellow), 50mg (orange) and tolterodine (blue) versus placebo. In the subanalysis of the 12-week data, mirabegron 25 mg and 50 mg once-daily, reduced the mean number of incontinence episodes/24 h from baseline to final visit in both the ≥65 and ≥75-year subgroups, and improvements were numerically larger than for placebo. The adjusted mean differences versus placebo (treatment effect) for the mirabegron 25 mg and 50 mg doses were similar in all patients and in both age subgroups, and there was little difference with age for either dose of mirabegron. Over a 12-week period the treatment effect of tolterodine ER 4 mg on incontinence frequency in Study 046 was somewhat smaller than with either dose of mirabegron. Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

Segurança em idosos Os 3 EAs mais comuns em 12 semanas em pacientes ≥ 65 anos em uso de mirabegron 50 mg foram hipertensão (9,9%), nasofaringite (4,1%) e ITU (3,1%). A incidência foi similar à com o uso de placebo e tolterodina. No subgrupo ≥ 75 anos, a incidência de hipertensão com o uso de tolterodina LA 4 mg foi maior (21,6%) que com ambas as doses de mirabegrona (18,8% e 13,6% para 25 mg e 50 mg, respectivamente) ou placebo (9,6%), em 12 semanas Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

MIRABEGRONA EM PACIENTES IDOSOS COM BEXIGA HIPERATIVA
Mirabegrona (25 mg e50 mg) reduziu a frequência de episódios de incontinência e micções em pacientes idosos, no período de 12 semanas Mirabegrona foi bem tolerada, independentemente da idade, nos estudos de 12 semanas e 1 ano A incidência de Eas relacionados ao tratamento foi similar com o uso de mirabegrona e placebo na análise agrupada de 12 semanas. A incidência de boca seca foi 6 vezes maior com o uso de tolterodina comparada à mirabegrona em pacientes ≥ 65 anos Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

Mirabegrona é seguro/eficaz em pacientes hipertensos?

Um total de 20 artigos,publicados entre 1994 e 2014 foram identificados; 16 focaram em mirabegrona, 2 em solabegrona, 1 em TAK-677 e 1 em BRL35135 Documentos regulatórios online de mirabegron – FDA e NICE

Hipertensão e uso de mirabegrona
Alteração na PAS, PAD e FC foram similares entre pacientes com HAS estágio 1 e 2 e a população total dos estudos Alteração na PAS e PAD foram similares entre faixas etárias

MEDICAÇÃO CARDIO-VASCULAR CONCOMITANTE
Uso de β-bloqueador – eficácia e tolerabilidade similares às da população total Sem efeito da Mirabegrona na resposta CV ao metoprolol (β-bloqueador) Marco Rosa et al. Eur Urol 2016; 69:

A mirabegrona causa glaucoma/aumento da pressão intra-ocular?

Persistência com Myrbetric
pacientes

Caso 2 Urgência, vários episódios/dia
Mulher de 76 anos, incomodada por sintomas do trato urinário Urgência, vários episódios/dia Vários episódios de urge-incontinência Aumento da frequência miccional; nocturia 3-4x Raros episódios de incontinência urinária aos esforços Jato fraco, sensação de esvaziamento incompleto 3-4 absorventes/dia Episódios ocasionais de cistites; sexualmente inativa Nega tratamentos prévios

Antecedentes clínicos
Caso 2 Antecedentes clínicos Diabetes há 15 anos (metformina) Investigando queixa recente de “memória fraca” Obstétricos: 3 gestações, 3 partos normais Cirurgia para tratamento de incontinência urinária há 10 anos

Caso 2 Constrangida com seus problemas urinários
Não consegue ter vida social normal “Passa muito tempo no banheiro” “Medo de que as pessoas sintam o cheiro de urina” “Não consigo dormir à noite” Diário miccional: Frequência 14x/24 hs; nocturia 3-4 (sem poliuria) Volume máximo = 150 mL; usual= 80 mL; 24 horas= mL

Exame físico: Caso 2 IMC= 28
Pélvico: vaginite atrófica severa; mobilidade uretral normal, sem perdas urinárias aos esforços; sem prolapso Sensibilidade perineal normal Fraca contração do assoalho pélvico

Caso 2 Total: 36

Urina l: normal Cultura de urina: negativa
Caso 2 Urina l: normal Cultura de urina: negativa Glicose: 115 mg/dL Hemoglobina glicada: 6,7% Ultra-som: Rins normais; bexiga parcialmente cheia Resíduo pós-miccional= 20 mL

Restrição de líquidos/ tratamento comportamental Creme de estrógeno vaginal Antimuscarínicos Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) Fisioterapia Urodinâmica

“Melhorada mas ainda péssima” “Ainda corro toda hora para o banheiro”
Caso 2 Tratamento comportamental + estrógeno vaginal + fisioterapia (incluindo TENS nervo Tibial) Após 8 semanas: OAB-8= 24 “Melhorada mas ainda péssima” “Ainda corro toda hora para o banheiro” “Ainda acordo 2-3x à noite” 2 absorventes/dia

Introduz medicamento antimuscarínico Introduz Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) Combinação antimuscarínico + mirabegrona 50 mg/dia Injeção de Toxina botulínica no detrusor Neuromodulação sacral Urodinâmica

Mirabegrona 50 mg/dia Após 40 dias: Caso 2 OAB-8= 12 Nocturia 1-2x
Episódios ocasionais de urge-incontinência 1 absorvente/dia “80% satisfeita”

Pontos-chave Os antimuscarínicos têm sido a base da farmacoterapia da BH, mas persistência no tratamento é baixa por resposta insuficiente ou intolerância Myrbetriq (mirabegrona 50 mg) é o único agente agonista de receptores Beta-3 e representa uma nova maneira de tratar BH, sem os efeitos colaterais dos antimuscarínicos Estudos confirmam sua eficácia e segurança no tratamento da BH, tanto em pacientes virgens de tratamento como nos que falharam tratamento medicamentoso prévio A BH afeta aproximadamente 17% da população adulta na Europa.1 Os antimuscarínicos são a base do tratamento, proporcionam efetivo alívio dos sintomas (em curto e longo prazo) e melhoras na qualidade de vida relacionada à saúde.2 Contudo, a BH requer um tratamento de longo prazo, e a persistência no uso dos antimuscarínicos pode ser difícil.3 Os pacientes que interrompem o tratamento com um antimuscarínico geralmente o fazem por eficácia insuficiente ou porque acham difícil tolerar os efeitos colaterais.4,5 Referências Abrams P, et al. Neurourol Urodyn 2009;28(4):287. Milsom I, et al. BJU Int 2001;87(9):760–6. Wein AJ, et al. J Urol 2006;175(3 Pt 2):S5–10. Wagg et al. BJU Int 2012 Mar 12. doi: /j X x. Sears CL, et al. J Urol 2010;183(3):1077–81. Sexton CC, et al Int J Clin Res 2011;65:567–85.

Myrbetric (Mirabegrona) O primeiro e único beta3 agonista para o tratamento da Bexiga Hiperativa: Uma nova classe terapêutica. Myrbetric® (mirabegrona)

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