1. < 회기 강동 호흡기내과 합동 컨퍼런스 >
Bleeding and Coagulopathies in critical care Beverley J. Hunt, M.D. N Engl J Med 2014;370:
Critical care에서 bleeding과 coagulopathy에 대한 리뷰저널 발표하도록 하겠습니다. nejm 개제된 저널이고 저는 발표를 맡은 4년차 황인경입니다.
호흡기내과 R4 황인경

2. Contents Introduction Differential diagnosis
Management of coagulopathies
Hemostatic support for invasive procedures
Disseminated intravascular coagulation
Thrombocytopenia
Liver disease
Renal disease
Fibrinolytic bleeding
Von Willebrand’s disease
Bleeding associated with antithrombotic therapy
Conclusion
발표순서는 Coagulopathy에 대한 감별진단과 management 각 coagulopathy의 원인이 되는 질환에 대해 하나씩 보도록 하겠습니다.

3. Introduction Definition of coagulopathy
a condition in which the blood’s ability to clot is impaired
The states of coagulopathy is common in pts in ICU and require a clinicopathological approach to do correct diagnosis and appropriate treatment
This review will highlight selected areas in which there is high-quality evidence and at the same time point out areas for which there is poor evidence
Coagulopathy의 정의는 clot을 형성하는 능력에 이상이 생긴상태, 즉, 혈액응고장애를 뜻하는 말입니다.
Coagulopathy는 ICU 환자들에게서 흔하게 나타나며 이에 대한 정확한 진단 및 치료가 요구됩니다. 이 리뷰저널에서는 진단이나 치료에 있어서 High quality evidence가 있는 방법들은 무엇인지 동시에 poor evidence를 갖고 시행하는 부분을 무엇인지 짚어보도록 하겠습니다.

4. Differential diagnosis
A medical history taking and physical examination are vital, since many different conditions can produce similar laboratory abnormalities
A peripheral-blood smear is a vital investigation tool in most cases to confirm a low platelet count and other diagnostic features, such as red-cell fragmentation, platelet morphologic abnormalities, or evidence of dysplasia or hematinic deficiency
Coagulopathy의 감별진단을 위해서는 medical history taking 과 physical examination 이 매우 중요합니다. 왜냐하면 같은 lab 결과라도 환자 기저력이나 상태에 따라 다른 management를 필요로 하기 때문입니다.
또한 pph blood smear를 시행해야하는데 이는 PLT count 감소를 컨펌하고 red cell fragmentation, platelet morphologic abnormalities, dysplasia 등을 진단하는 데 중요한 tool 입니다.

5. Differential diagnosis
relationships between lab findings and various coagulopathies
다음 table은 ICU에서 다양한 coagulopathy 의 상태에 따른 Lab finding을 보여주는 표입니다.
Vitamin K deficiency있거나 warfarin같은 vitamin K antagonist 를 사용할 경우 PT 만 증가하고
Aspirin이나 clopidogrel 등의 약물을 사용하거나 renal disease 환자에서 uremia 상태에서는 bleeding time만 연장됩니다.
Liver failure가 있을 대는 초기에는 PT만 prolongation되고 말기에서는 PT, aPTT 연장되고 platelet count 저하되는 등 모두 abnormality을 보입니다. 뒤에 liver disease 파트에서 그 기전에 대해서는 언급하도록 하겠습니다.
또한 DIC의 경우 PT, aPTT, d-dimer 증가하고 fibrinogen 감소, plt count 감소하고 blood smear에서 fragmented red cell을 보입니다.
TTP는 platelet 감소와 smear에서 fragmented RBC 만 보이고 hyperfibrinolysis의 경우는 반대로 platelet 과는 상관없이 PT, aPTT가 연장되고 d-dimer가 특징적으로 매우 높으며 fibrin level이 감소되어 있습니다.

6. Differential diagnosis
ICU 환자가 Bleeding 소견을 보이면 먼저 history taking을 하여 선천적 혈액응고장애가 있는지 혹은 항혈전제 복용여부를 먼저 확인합니다.
이 두 가지가 배제되면 general bleeding인지 local bleeding인지 확인하고 platelet count와 coagulation screening test를 시행하여 원인을 감별합니다.
첫 번째로 platelet count가 낮고 coagulation screening 이 정상이면 골수기능부전에 의한 혈소판 생성 이상이거나 자가항체에 의한 혈소판이 빨리 파괴되어 혈소판의 수명 감소이거나 spleen sequestration 기능이 증가되었을 경우를 생각해볼 수 있습니다. 두번째로 platelet count가 낮고 PBS에서 schistocyte를 보이면 TTP, HUS 같은 microangiopathic hemolytic anemia를 의심할 수 있습니다. 세번쨰로 정상 혈소판 수치와 coagulation screening에 이상수치를 보이면 응고인자가 빨리 파괴되는 경우, 즉 후전적 hemophilia 의 경우나 hepatic failure가 있어 응고인자 자체를 생성하지 못하는 경우를 생각해볼 수가 있고 마지막으로 혈소판 수치도 낮으면서 coagulation screening에서 이상수치를 보이는 경우는 간질환 말기나 DIC를 생각해볼 수 있겠습니다. DIC는 sepsis 등 다른 원인에 의해서 platelet 및 응고인자의 이용이 증가하여 혈소판 감소 및 응고이상을 보여 bleeding을 유발함과 동시에 fibrin의 deposition을 증가시켜 microvascular thrombosis를 유발하여 organ failure를 일으킬 수 있습니다.

7. Management of Coagulopathies
The first principle of the management of coagulopathies in ICU is to avoid the correction of lab abnormalities with blood products unless there is a clinical bleeding problem or a surgical procedure is required
Major bleeding
Bleeding after surgery and GI or obstetric hemorrhage : early use of a transfusion ratio of FFP to RBC of 1:1 or 1:2 has become widespread
The lack of good-quality evidence is most marked in the use of blood components to manage major bleeding
Coagulopathy의 mangement에 대해서 보도록 하겠습니다. ICU 환자에게 있어서 coagulopathy의 가장 기본적인 원칙은 임상적으로 출혈이 있거나 수술이 필요한 경우가 아니라면 lab의 이상소견을 교정하기 위해 blood products를 수혈하지 말아야 한다는 것입니다.
먼저 major bleeding의 management에 대해 보겠습니다.
Major bleeding 조절을 위해 FFP 등의 blood components를 이용합니다. 실제로 수술후 출혈이나 GI bleeding 혹은 산과적 출혈이 있는 경우에는 FFP와 pRBC를 1:1 혹은 1:2 비율로 수혈하는 것이 널리 이용되는 방법입니다. 그러나 현재 이에 대한 evidence가 부족한 상태입니다.

8. Management of Coagulopathies
2010년 개제된 한 original article을 보면 nonmassive transfusion이 필요한 trauma 환자에서 pRBC 와 함께 12시간내 plasma transfusion을 같이 한 그룹이 plasma를 주지 않은 그룹에 비해 survival 을 향상시키지 못했으며 오히려 plasma를 사용한 환자에서 overall complication rate이 odds ratio 1.7로 유의하게 높은 비율로 나타나는 것을 알 수 있었습니다.
이 저널에서는 nonmassive transfusion을 시행한 trauma 환자에서 plasma transfusion이 어떤 유의성도 없다는 것을 보여주고 있습니다.
J Am Coll Surg 2010;210:957–965.

9. Management of Coagulopathies
Major bleeding
The critical transfusion ratio of fresh-frozen plasma to red cells in the management of major bleeding is not known
Pragmatic, Randomized Optimal Platelets and Plasma Ratios study (PROPPR) : This multicenter, randomized trial is comparing the effect of various ratios of blood products administered to trauma patients who are predicted to require massive transfusion on death rates at 24 hours and 30 days  ‘on-going’
Major bleeding시에 massive transfusion이 필요한 경우 FFP, RBC를 어떤 비율로 수혈해야하는지에 대해서는 지금까지 알려진바가 없습니다.
이에 대한 답을 얻기위해 PROPPR study라고 해서 massive transfusion이 필요한 trauma 환자에서 수혈하는 혈액의 비율에 따른 사망률에 변화를 보는 multicenter, prospective, randomized trial 이 진행중에 있습니다.

10. Management of Coagulopathies
Major bleeding
Fibrinogen is a critical molecule in coagulation in pts with major bleeing  even in the absence of evidence from RCT, guidelines for the management of traumatic bleeding now indicate that the trigger level for supplementing fibrinogen should be 1.5 to 2.0 g per liter
Tranexamic acid should be administered to all pts with major bleeding after trauma  strong evidence that tranexamic acid reduced the need for blood transfusion in surgery has been available for years, although the adverse effect on thromboembolic events and mortality in such pts remains uncertain
Fibrinogen은 major bleeding 환자에서 coagulation에 작용하는 중요한 단백질이다. (fibrin의 전구물질로 platelet을 aggravation 시키는 리간드의 역할을 하는 단백질이다. )
Randomized controll trial 의 증거는 없지만 가이드라인에 따르면 traumatic bleeding에서 fibrinogen은 g/L로 supplement 하도록 권고하고하고 있습니다.
tranexamic acid는 strong evidence를 가진 치료약물로써 trauma후 major bleeding이 있는 모든 환자에서 투여해야한다.

12. CRASH-2 study 결과를 보면 trauma 환자에서 tranexamic acid를 사용한 그룹이 placebo 그룹보다 all-cause mortality도 유의하게 감소하였고 (RR 0.91), bleeding으로 인한 사망의 리스크도 유의하게 감소시켰다. (RR 0.85)
Lancet 2010; 376:

13. BMJ에 2012에 게제된 다른 original article을 보면 surgical bleeding 환자에서 tranxamic acid 사용이 수혈을 1/3로 줄였으며 약물에 대한 부작용은 명확하지 않았다. Tranxamic acid가 MI, stroke, DVT, pulmonary embolism이 증가시킨다는 통계적인 증거가 없었다.
BMJ 2012; 344:e3054.

14. Hemostatic Support for Invasive Procedures
There is no supportive evidence for the prophylactic use of FFP to correct abnormal results on coagulation screening before an invasive procedure
Prothrombin ratio of 1.5 or less is satisfactory for the insertion of a central venous or arterial catheter in pts direct compression can assist with hemostasis without prophylactic FFP
Despite the lack of high-quality evidence and the inability of vitamin K to correct a coagulopathy caused by liver disease, I recommend supplementation of vitamin K1 for critical care pts at risk
vitamin K1: at least 1 mg orally daily or 10 mg IV weekly
Invasive procedure 전에 hemostatic support 에 대해 보겠습니다.
Coagulation screening test에서 prolongation을 보이는 환자에게 invasive한 시술전에 FFP의 예방적인 사용은 현재 evidence가 없는 상태입니다. 시술전 FFP 사용에 대해서 Consensus는 없지만 저자는 Prothrombin ratio가 1.5이하면 central line, A-line insertion 등 시술을 할 때 예방적 FFP 없이 direct compression만 할 것을 권고하고 있습니다.
Vitamin K 사용이 Evidence도 부족하고 liver disease에서 효과도 없지만 저자는 ICU에 입원한 bleeding risk가 있는 환자에서 시술전 vitamin K1 supplement를 권고하고 있습니다.

15. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)
The definition of DIC (ISTH): an acquired syndrome characterized by the intravascular activation of coagulation with loss of localization arising from different causes
DIC usually presents as hemorrhage, with only 5 to 10% of cases presenting with microthrombi alone
Sepsis is the most common cause of DIC in critical care
Disseminated Intravascular Coagulation 의 정의는 다른 외부원인들에 의해 혈관내 coagulation 이 활성화되고 지혈작용의 localization이 되지않는 일련의 syndrome 을 말합니다.
DIC는 대부분 hemorrhage로 나타나고 5-10%만 microthrombi 만 있는 형태로 나타납니다. Sepsis 는 critical care에서 DIC의 m/c 원인입니다.

16. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)
Pathogenesis of DIC in sepsis
그림을 통해 sepsis에서 DIC가 생기는 pathogenesis를 보도록 하겠습니다.
sepsis 상황에서 감염된 bacteria에 의해서 염증반응들이 활성화되면서 proinflammatory cytokine들이 생성되고 and monocytes가 activation이 되어, tissue factor들의 expression을 증가시켜 fibrin deposition이 많아지면서 coagulation이 활성화되어 microvascular thrombus가 여기저기 생기는 것입니다. 또한Proinflammatory cytokines은 혈관의 endothelial cells을 활성화시키고 anticoagulant mechanism에 이상이 생기고 plasminogen activator inhibitor를 증가시켜 fibrinolysis를 억제하여 thrombus 생성이 더욱 활성화됩니다. 이를 통해 multiple organ dysfunction을 일으킬수 있습니다.
up-regulation of tissue factor

17. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)
DIC의 심한 정도를 판단하는 diagnostic scoring system은 다음과 같습니다.
DIC와 연관된 underlying disease 가 있는지 확인후 있으면 이 알고리즘을 따라 scoring 을 합니다.
Coagulation test 를 시행하여 다음 4가지, PLT count, fibrin degradation product, prolonged PT, fibrinogen level 정도에 따라 점수를 매겨 총점 5점이상이면 overt DIC로 daily scoring 을 하여 상태를 확인하고 5점 미만이면 nonovert DIC로 1-2일마다 scoring을 재실시합니다.

18. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)
The consumption of the coagulation proteins and platelets produces a bleeding tendency, with thrombocytopenia, a prolonged PT, aPTT, hypofibrinogenemia, and elevated levels of fibrin degradation products, such as d-dimers ; usually results in oozing at vascular access sites and wounds but occasionally causes profuse hemorrhage.
DIC는 Coagulation protein들과 혈소판의 소모되면서 bleeding tendency가 나타나고 동시에 thrombocytopenia, PT, aPTT가 prolongation, hypofibrinogenemia, FDP level이 상승이 일어나는 질환입니다. 그 결과 주로 혈관 카테터 삽입부 및 wound에 oozing이 일어나고 가끔은 다량의 출혈이 나타나는 경우도 있다.

19. Management of DIC
Managing DIC remains the management of the underlying cause
Further management may not be necessary in patients with mild abnormalities in coagulation and no evidence of bleeding
Guidelines for management suggests replacement of coagulation proteins and platelets in pts who are bleeding
Platelet transfusion is indicated to maintain a platelet level of more than 50,000/mm3, along with fresh-frozen plasma to maintain a PT and aPTT of less than 1.5 times the normal and fibrinogen to maintain a fibrinogen level of more than 1.5 g/L
DIC management의 기본은 sepsis 등 underlying cause의 치료입니다. 그리고 coagulation lab에서 mild abnoramal 소견을 보이며 bleeding의 증거가 없는 환자는 더 이상의 management는 필요없습니다.
DIC의 management guideline은 study가 없고 주로 expert의 의견에 기초하는데 bleeding이 있는 환자는 replacement 치료를 하라고 권고하고 있습니다. Platelet 수치가 5만이상으로 유지하는 것을 목표로 platelet 수혈을 하고 동시에 PT, aPTT가 정상의1.5배이하로 유지하는 것을 목표로 FFP를 수혈하고 또한 fibrinogen 수치 1.5이상을 유지하기 위해 fibrinogen을 포함한 혈액제제를 supplement 하는 것을 권고하고 있습니다.

20. Thrombocytopenia Pathophysiological mechanisms
Thrombocytopenia may arise because of decreased production or increased destruction of platelets, as well as from sequestration in the spleen
Among patients in ICU, the condition occurs in about 20% of medical patients and a third of surgical patients
Differential Diagnosis of Thrombocytopenia in the ICU
Thrombocytopenia 에 대해 보겠습니다.
혈소판감소증의 pathophysiological mechanism 3가지는 다음과 같습니다. 혈소판 생성자체가 감소하거나 혈소판 파괴가 증가하거나 비장안의 sequestration이 증가하여 나타납니다. ICU 환자중 내과환자의 20%에서 외과환자의 1/3에서 혈소판 감소증이 나타난다고 보고되어있습니다.
ICU에서 thrombocytopenia 가 나타나는 환자에게 있어서 감별진단에 대해 보도록 하겠습니다. 가장먼저 혈소판이 clumping이 되어서 생기는 pseudothrombocytopenia를 감별해야 합니다. Heparin이나 sodium citrate tube로 재검사를 하거나 PBS 밀어보아 확인합니다.
Pseudothrombocytopenia가 배제되면 혈소판을 떨어뜨리는 약물을 복용중인지 확인합니다. Heparin, clopidogrel와같은 ADP-receptor antagonist 라던가 tirofiban등의 glycoprotein IIb/IIIa inhibitors 복용력을 확인합니다.
그 후 folate deficiency 등의 hematinic deficiency로 인한 thrombocytopenia인지를 감별하고 마지막으로 원인이 될만한 질환이 있는지 을 찾아보아야합니다. Sepsis로 인한 DIC가 가장 많고, major bleeding, 투석등으로 인한 mechanical fragmentation, autoimmune disease인 ITP, APS 인지 microangiopathic hemolytic anemia 인지 hypersplenism으로 인한것인지 감별해야합니다.

21. Thrombocytopenia Pathophysiological mechanisms
A platelet threshold of 10,000/mm3 for platelet transfusion in patients who are in stable condition
Patients with sustained failure of platelet production may remain free of serious hemorrhage, with counts below 5000 to 10,000/mm3
If the patient is actively bleeding, then a platelet count of 50,000/mm3 should be maintained
Among patients who have or are at risk for bleeding in the CNS or who are undergoing neurosurgery, a platelet count of more than 100,000 /mm3 is often recommended
Stable condition의 Thrombocytopenia 환자에서 혈소판 수혈의 threshold는 PLT 10000개 입니다.
환자가 BM의 이상으로 platelet production 자체이 이상이 있는 경우는 PLT count 이하여도 심각한 출혈의 위험성은 거의 없다. 그러나 active bleeding이 있을 때는 platelet count를 이상으로 유지해야하며 central nerve system의 출혈이 있거나 출혈위험이 있거나 neurosurgery를 한다면 platelet count 100,000 이상으로 유지할 것을 권고하고 있습니다.

22. Thrombocytopenia Immunologic causes Post-Transfusion Purpura
an abrupt reduction in platelet counts with a history of recent surgery suggests an immunologic cause or adverse transfusion reaction
Heparin-induced thrombocytopenic thrombosis is an uncommon, transient, drug-induced, autoimmune prothrombotic disorder
Post-Transfusion Purpura
Post-transfusion purpura is a rare bleeding disorder caused by a platelet-specific alloantibody (HPA-1a) in the recipient
Treatments include intravenous immune (gamma) globulin, glucocorticoids, and plasmapheresis
최근에 수술받은 환자가 갑자기 platelet count가 떨어졌을 때 immunologic 원인이나 post-transfusion purpura등의 수혈후 부작용 등을 생각해볼 수 있다.
Heparin-induced thrombocytopenic thrombosis는 흔치 않고 일시적으로 약물에 의해 나타나는 autoimmune disorder로써 수술 갑자기 thrombocytopenia가 생겼을 때 고려해볼 수 있다.
Post-transfusion purpura는 드문 출혈성 질환으로 수혈후 donor의 platelet 의 alloantibody가 recipient의 platelet을 파괴하게 되는 질환입니다. 치료로는 IV immune globuloin, glucocorticoid, plamapheresis 가 있습니다.

23. Thrombocytopenia Thrombotic Microangiopathies
Profound thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia characterize, which includes three major disorders: thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), the hemolytic–uremic syndrome (HUS), and the HELLP syndrome
TTP
the rate of death in untreated cases is nearly 95%, but with early plasmapheresis, the survival rate is 80 to 90%  ‘medical emergency’
Rituximab has been shown to reduce the rate of recurrence of autoimmune form of TTP from 57% to 10%
Thrombotic microangiopathy는 thrombocytopenia가 매우 심하고 microangiopathic hemolytic anemia가 있어 red-cell fragmentation이 관찰되는 것을 특징으로 하며 TTP, HUS, HELLP syndrome이 세개의 주요 질환들이다.
TTP는 치료하지 않을 경우에 사망률리 거의 95%에 달라고 early plasmapheresis 를 시행하였을 때는 생존률이 80-90% 이기 때문에 medical emergency 질환이다. Rituximab은 TTP의 autoimmune form에서 재발률을 57%에서 10%로 감소시킨다는 연구결과를 보여주었다.

24. Liver Disease
Thrombopoietin and most hemostatic proteins are synthesized in the liver
reduced hepatic synthetic function results in prolongation of PT and reduced platelet counts, although levels of factor VIII and von Willebrand factor are increased
Acute alcohol intake inhibits platelet aggregation
In chronic liver disease, increased fibrinolysis due to the failure to metabolize tissue plasminogen activator
In cholestatic liver disease, there is reduced absorption of lipid-soluble vitamins, so reduced vitamin K-dependent coagulation factors II, VII, IX, and X are produced
간질환도 coagulopathy의 원인이 되는데, Thrombopoietin and most hemostatic protein들은 주로 간에서 합성된다. 그리서 간의 기능이 떨어지면 PT 가 늘어나고 혈소판 수치가 감소한다.
간질환에따라 coagulopathy의 mechanism은 다릅니다. Acute alcohol intake후에는 혈소판 응집이 억제되고
In chronic liver disease에서는 plasminogen activator가 대사되지 않아 fibrinolysis가 증가한다.
In cholestatic liver disease에서는 지용성 비타민의 흡수가 감소하여 vitamin K dependent coagulation factor인 2,7,9,10의 합성이 줄어든다.

25. Hepatic failure Hepatic failure에서 coagulopathy가 생기는 mechanism을 보시겠습니다.
Liver failure가 있으면 응고인자의 합성이 약 30% 정도로 감소되고 physiologic anticoagulants 의합성도 약 30% 정도로 감소합니다. Hemostatic balance가 유지되고 있다가 bleeding이 있으면 coagulation 이 잘 되지 않고 lab 시행시 PT, aPTT가 prolongation 되어있는 것을 관찰할 수 있습니다. 또한 fibrinogen으로 부터 sialic acid가 liver enzyme에 의해 대사되지 않고 남아있어 정상적인 fibrin이 형성되지 않고 정상적인 기능을 하지 못하는 fibrinogen이 증가하는 dysfibrinogenenmia 가 나타납니다. 그리고 대사에 이상이 생기면서 tissue plasminogen activator가 대사되지 않고 증가하여 fibrinolysis가 활성화된다. 그래서 FDP 증가하고 factor5와 fibrinogen 수치는 감소한다.
또한 Liver failure에 의해 splenomegaly가 동반되어 splenic sequestration이 증가하여 platelet dysfunction과 thrombocytopenia가 나타납니다.

26. Liver Disease Management of coagulopathy in liver disease
In the absence of bleeding, no need to treat
If bleeding, recommend blood component management
In recent RCT, a restrictive red-cell transfusion strategy (Hb<7g/dL) had longer survival and lower rate of rebleeding than the liberal strategy (Hb<9g/dL) in pts with UGI bleeding
Although having no studies, it seems sensible to adopt a restrictive approach to the use of FFP, platelet in bleeding pts
The role of tranexamic acid in pts with GI bleeding is under ongoing randomized, controlled trial
Chronic liver diease 가 있는 환자에서 active bleeding 이 없으면 coagulation에 대한 치료는 필요없다. 그러나 bleeding이 있는 환자에서는 적절한 blood component transfusion이 권고된다.
최근에 시행한 randomized control trial에 따르면 UGI bleeding 환자에서 Hb 7미만이 되면 수혈하는 restrictive strategy가 HB 9 미만에서 수혈하는 liberal strategy에 비해 survival도 길고 rebleeding의 위험성도 낮았다. FFP, platelet에 대한 비슷한 연구는 없지만 restrictive approach로 수혈하는 것이 적절하다고 생각된다.
그리고 현재 liver disease 환자에서 acute GI bleeding이 있을 때 tranexamic acid 사용에 대한 randomized, controlled trial 이 진행중에 있다.

27. Renal Disease
Uremic bleeding typically presents with ecchymoses, purpura, epistaxis, and puncture sites oozing due to platelet dysfunction
Uremic bleeding은 전형적으로 ecchymoses, purpura, epistaxis, and puncture sites oozing 으로 나타나고 이것은 platelet의 dysfunction 이 주된 기전입니다.
그림 보시면 renal disease 가 있는 환자들은 erythropoietin의 합성이 감소하여 anemia가 일어나고 그 결과 axial red cell flow가 손실되어 bleeding time이 연장됩니다. 그리고 uremic toxins들이 축적되면서 platelet plug 형성에 필요한 von willebrand factor 포함한 물질들이 제기능을 하지 못하거나 합성이 되지 않아 platelet aggragation 이 정상적으로 일어나지 않게 됩니다.

28. Renal Disease Management of coagulopathy in renal disease
treatment of anemia partially corrects coagulopathy
dialysis, especially peritoneal dialysis, improves platelet function
Erythropoietin, cryoprecipitate, conjugated estrogens, desmopressin, and tranexamic acid have all independently been shown to reduce bleeding time
anemia에 대한 치료가 응고이상을 일부 correction 한다. 또한 투석은 특히 복막투석은 혈소판의 기능을 향상시킨다. 그리고 Erythropoietin, cryoprecipitate, conjugated estrogens, desmopressin, and tranexamic acid 모두 독립적으로 bleeding time을 감소시킨다는 연구결과가 있다.

29. Fibrinolytic Bleeding
Excessive fibrinolysis that threatens clot integrity is known as hyperfibrinolysis
Clinical suspicion; bleeding continues despite hemostatic replacement therapy, platelet levels are relatively conserved but fibrinogen levels are very low, and d-dimer levels are very high
Fibrinolytic bleeding should be considered particularly in patients with liver disease and disseminated cancers
The use of tranexamic acid, either by infusion or orally, is beneficial in controlling bleeding
과도한 fibrinolysis는 clot의 integrity를 약화시키므로 bleeding을 유발한다. 이를 hyperfibrinolysis 라고 한다.
Hemostatic replacement therapy 시행에도 불구하고 bleeding이 지속되고 혈소판 수치는 비교적 보존되는데 그에비해 fibrinogen 이 매우 낮고 d-dime가 부적절하게 높으면 임상적으로 의심을 해볼 수 있다.
Fibrinolytic bleeding은 특히 liver disease가 있거나 disseminate cancer가 있는 환자에서 고려해보아야 한다.
트란자믹 액시드의 사용은 bleeding control에 도움이 된다.

30. Von Willebrand’s Disease
Acquired von Willebrand’s disease, which can be caused by autoantibodies, myeloproliferative and lymphoproliferative disorders, or the breakdown of vWF multimers due to high intravascular shear stresses (in the ICU)
Acquired von Willebrand’s disease is treated with the use of either desmopressin, which stimulates the release of residual stores of von Willebrand factor by endothelial cells, or von Willebrand factor concentrates, with the latter considered to be the more effective therapy
The use of antifibrinolytic agents may be considered to alleviate mucocutaneous bleeding
후천적 von Willebrand’s disease는 자가항체 나 골수 형성의 이상, 그리고 혈관내막 스트레스에의한 vWF mulitmer의 파괴가 원인이 되어 발생한다.
치료로는 demopressin, von Willebrand factor concentrates supplenemt, antifibrinolytic agents 고려해볼 수 있습니다.

31. Bleeding Associated with Antithrombotic Therapy
Current antithrombotic drugs, mechanism, and reversibility
Bleeding과 연관된 current antithrombotic drug들과 메커니즘, reversibility가 정리된 표를 보시겠습니다.
다음과 같은 약물을 복용중에 active bleeding 이 있으면 약물을 중지하고 간이나 신장기능의 이상이 있는지 확인하고 CBC, coagulation screeining test 를 실시합니다.
그리고 aspirin, clopidogrel 복용에 의한 것이 의심되면 reversal을 위해 Plt 수혈을 하고 unfractionated heparin, low molecular weight heparin이 의심되면 protamin 을 줍니다. 그리고 warfarin 등의 viramin K antagonist 복용과 연관된 출혈에서는 IV vitamin K와 prothrombin complex concentrate 를 줍니다.
그외 dabigatran, danaparoid 등의 항응고제는 antidote가 없어 차콜로 위세척을 한다거나 투석, plasmapheresis 등을 고려해볼 수 있겠습니다.

32. Conclusion
The management of bleeding in critically ill patients remains a major clinical challenge
The cause of a bleeding problem may be only partially understood, with limited diagnostic tools and management strategies currently available
결론 보시겠습니다. Bleeding problem의 원인은 복잡하고 아직 부분적으로 밖에 이해하지 못하고 있으며 현재까지 진단 tool과 management 가 매우 제한적이기 때문에 critical care 환자에서 bleeding의 management는 아직도 연구가 많이 필요한 도전으로 남아있다.